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Verfahren zur Herstellung von 17-Alkyl-19-nortestosteronen mit blutdrucksenkender
und progestationaler Wirkung Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Gruppe blutdrucksenkender
und aufbauender Stoffe mit geringer androgener Wirkung, insbesondere auf 19-Nortestosteronderivate,
die in 17-Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiert sind und die durch die, allgemeine Strukturformel
dargestellt werden, in der R einen niedermolekularen Alkvlrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen stellen wertvolle aufbauende,
d. h. die Stickstoffretention fördernde Stoffe dar. Sie erzeugen diese Wirkung bei
Verabreichung einer Dosis, die nur eine sehr geringe androgene Wirkung verursacht.
Es ist bekannt, daß Testosteronpropionat aufbauende Wirkung besitzt; seine klinische
Brauchbarkeit für diesen Zweck ist jedoch sehr begrenzt, da bei vielen Patienten
die androgene Wirkung nicht erwünscht ist. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
rufen eine ausreichende anabolische Wirkung bereits in so kleiner Dosis hervor,
daß eine längere Verabreichung ohne Auftreten unerwünschter Nehenerscheinungen möglich
wird. Sie sind als aufbauende Stoffe sowohl in der tierärztlichen als auch in der
klinischen Praxis nützlich. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen
außerdem ausgezeichnete progestationale Wirkung.
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Die folgenden Versuche zeigen die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen im Vergleich zu 19-Nortestosteron.
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Durch längere Verabreichung von Desoxy corticosteronacetat und normaler
Kochsalzläsung als Trinkflüssigkeit wurde der Blutdruck von Ratten künstlich erhöht
(Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 84, 1953,
S. 101 und 102). Es wurde nachgewiesen, daß die auf dies° Weise bei Ratten verursachte
Blutdruckerhöhung dem hohen Blutdruck beim Menschen im wesentlichen entspricht (D.
M. Green, Annals of Internal Medicine, Bd. 39, 1953, S. 333 M.
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Die auf diese Weise vorbehandelten Ratten wurden in Gruppen zu mindestens
vier Ratten unterteilt und diesen die nachfolgend aufgezählten Verbindungen in einer
Dosis von 20 mg/kg subkutan verabreicht. Dann wurde die durch die Verabreichung
dieser Verbindungen verursachte maximale Blutdrucksenkung in mm Hg festgestellt.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
| Maximale |
| Verbindung Blutdrucksenkung |
| in mm Hg |
| 17-Äthyl-19-nortestosteron ... 44,5 ± 3,0 |
| 17-Propyl-19-nortestosteron . 36,8 ± 5,2 |
| 19 Nortestosteron ....... . .... keine wesentliche |
| Blutdrucksenkung |
Die 17-Alkyl-19-nortestosterone stellt man durch Oxydation von 17a-Alkyl-4-östren-3,17-diolen
her. Die Oxydation kann nach verschiedenen Verfahren, z. B. mit Aluminiumalkoholaten,
wie Aluminiumisopropylat, nach dem Verfahren von O p p e n ä. u e r , oder mit Mangandioxyd
oder Chromtrioxyd, durchgeführt werden.
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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten, in 17-Stellung durch eine
Alkylgruppe substituierten 4-Östren-3,17-diole stellt man vorteilhaft aus 19-Nortestosteron
her, indem -man die 17ständige Hydroxylgruppe als Tetrahydropyranyläther schützt,
die 3ständige Ketogruppe mit Lithium-Aluminium-Hydrid unter Bildung des 17-Tetrahydropyranyläthers
des 4-Ostren-3,17-diols reduziert, die 3ständige Hydroxylgruppe
acetyliert,
die 17ständige -Tetrahydropyranyläthergruppe mit Säure hydrolysiert und die so gebildete
Verbindung mit Chromtrioxyd und Pyridin zum 3-Acetoxy-4-östren-17-on oxydiert, daß
man anschließend mit einem Reaktionsmittel, z. B. einer metallorganischen Verbindung,
wie einem Lithiumalkyl oder einem Grignard-Reagenz, oder einer Alkinylverbindung
oder deren Alkalimetallderivat umsetzt, das imstande ist, Carbonylgruppen zu alkylieren.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung
Schutz nicht begehrt.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Die angegebenen Mengen beziehen sich auf das Gewicht. Beispiel 1 Zu einer Suspension
von 4,3 Teilen 19-Nortestosteron in 10 Teilen Benzol und 5,6 Teilen Tetrahydropyran
werden unter Rühren 0,0065 Teile p-Toluolsulfonsäure-'@Ionohydrat gegeben. Das Gemisch
wird so lange gerührt, bis die Reaktionsteilnehmer gelöst sind; danach wird es 5'/E
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend mit Äther verdünnt, dann
nacheinander mit Natriumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum entfernt. Der aus dem Tetrahydropyranyläther des 19-Nortestosterons bestehende
Rückstand wird in 110 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und unter Rückfluß 15 Minuten
mit 0.8 Teilen Lithium-Aluminium-Hydrid erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann
auf Raumtemperatur gekühlt und das überschüssige Lithium-Aluminium-Hydrid durch
Zugabe von Äthylacetat und einer kleinen Menge Äthanol zersetzt; danach wird so
lange tropfenweise Wasser zugegeben, bis sich ein Salzbrei bildet. Die Ätherschicht
wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther
im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 10 Teilen Pyridin und 11 Teilen Essigsäureanhydrid
gelöst und 1 Stunde auf 70° C gehalten. Danach wird Eis zugegeben, das Reaktionsgemisch
30 Minuten gerührt und anschließend filtriert; der Filterrückstand wird mit Wasser
gewaschen und in 40 Teilen Methanol aufgenommen, dem 5 Teile 1-molare wäßrige Salzsäure
zugefügt werden. Nach 30minütigem Stehen bei Raumtemperatur werden 250 Teile Wasser
zugegeben und der auf diese Weise ausgefällte Niederschlag von 3-Acetoxy-4-östren-17-ol
abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
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Zu 35 Teilen kaltem Pyridin gibt man langsam unter Rühren 1,45
Teile Chromtrioxyd und läßt das erhaltene Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen.
Dann fügt man 1,16 Teile 3-Acetoxy-4-östren-17-ol in 35 Teilen Pyridin zu und rührt
12 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 600Teilen eines
1:1-Äther-Benzol-Gemisches extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser,
lmolarer Schwefelsäure, Wasser und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Anschließend wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther im Vakuum entfernt und
der Rückstand aus Wasser-Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Acetoxv-4-östren-17-on.
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1 Teil 3-Acetoxy-4-östren-17-on wird in 20 Teilen Methanol, das 1,4
Teile Kaliumhydroxyd enthält, gelöst und das Gemisch 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 150 Teilen Wasser verdünnt
und die so gebildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man
erhält 3-Oxy-4-östren-17-on, das Infrarotmaxima bei 2,8, 5,8 und 6,03 [ aufweist.
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Eine Lösung von 10 Teilen 3-Oxy-4-östren-17-on in 700 Teilen wasserfreiem
Äther und 45 Teilen trolkkenem Toluol wird unter Rühren auf 0V C gekühlt und mit
trockenem Acetylen gesättigt. Während man einen langsamen Acetylenstrom durch das
Reaktionsgemisch leitet, gibt man im Laufe von 15 Minuten unter Rühren eine Lösung
von 20 Teilen Kalium-tert.-amylat in 135 Teilen wasserfreiem tert.-Amylalkohol zu.
Dann leitet man unter Rühren weitere 4'/E Stünden Acetylen durch das Reaktionsgemisch.
Nach 16stündigem Stehen bei 0° C wird das Gemisch so lange mit wäßriger Ammoniumchloridlösung
gewaschen, bis die wäßrige Phase neutral ist. Dann wäscht man mit Wasser und schließlich
mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum auf etwa 250Teile
konzentriert. Dann setzt man 500 Teile Petroläther zu und filtriert, nachdem das
Gemisch 1 Stunde bei 0° C gestanden hat. Die gesammelte Fällung wird aus wäßrigem
Methanol und anschließend aus Äthylacetat--Petroläther umkristallisiert. Man erhält
17 a-Äthinyl-4-östren-3,17-diol vom Schmelzpunkt 149 bis 152° C. Die Substanz zeigt
zwischen 220 und 360 m#t im ultravioletten Bereich keine spezifische Absorption.
Sie weist Infrarotmaxima bei 2,9, 3,1, 6,0, 6,9, 7,1, 7,2, 7,7, 8,7, 8,8 und 9,1
R, auf.
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Ein Gemisch von 10 Teilen 17 a-Äthinyl-4-östren-3,17-diol, 2,5 Teilen
eines aus 5% Palladium auf Kohle bestehenden Katalysators und 50 Teilen Dioxan wird
so lange mit Wasserstoff geschüttelt, bis 21;iol Äquivalente Wasserstoff verbraucht
sind. Der Katalysator wird abfiltriert und der nach dem Konzentrieren des Filtrats
verbleibende Rückstand durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt.
Man erhält 17a-Äthyl-4-östren-3,17-diol, das im ultravioletten Bereich zwischen
220 und 360 mg keine spezifische Absorption zeigt. Auf einem Schmelzblock schmilzt
das Produkt bei etwa 80° C, verfestigt sich teilweise wieder und schmilzt erneut
bei etwa 125° C.
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Eine Lösung von 1 Teil 17 a-Äthyl-4-östren-3,17-diol und 100 Teilen
Chloroform wird mit 10 Teilen frisch hergestelltem Mangandioxyd (z. B. nach dem
Verfahren von Mancera, Rosenkranz und S an d h e i m er, J. Chem. Soc., Bd. 75,
1953, S.2189, hergestellt) 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch
wird filtriert und der Rückstand mit weiteren 50 Teilen Chloroform gewaschen. Das
Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 17 a-Äthyl-17-oxy-4-östren-3-on
vom Schmelzpunkt 134 bis 135° C. Molekulare Extinktion 17000 bei 241 mtc; Infrarotmaxima
bei 2,8, 6,06, 6,23, 6,9, 7,26, 7,39, 7,50, 7,61. 7,81, 7,95, 8,26, 8,42 und 9,0a.
Beispiel 2 Zu einer Lösung von 1 Teil 17 a-Äthyl-4-östren-3,17-diol und 30 Teilen
wasserfreiem Toluol werden 20 Teile Cyclohexanon, 2,5 Teile Aluminiumisopropylat
und 10 Teile Toluol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß
erhitzt und anschließend in 100 Teile einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natrium-kalium-tartrat
gegossen. Die organischen Lösungsmittel werden durch Dampfdestillation entfernt
und der nach dem Kühlen ausgefallene
Niederschlag abfiltriert und
durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol gereinigt.
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Beispiel 3 1,45 Teile Chromtrioxyd werden langsam unter Rühren zu
2 Teilen kaltem Pyridin gegeben. Dann läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur
erwärmen. Anschließend gibt man 1,16Teile 17a-Äthyl-4-östren-3,17-diol in 35 Teilen
Pyridin zu und rührt das Gemisch 12 Stunden. Nun verdünnt man mit Wasser und extrahiert
mit 600 Teilen eines 1:1-Äther-Benzol-Gemisches. Der Extrakt wird nacheinander mit
Wasser, lmolarer Schwefelsäure, Wasser und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Danach wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, der Äther im Vakuum
entfernt und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 17 a-Äthyl-17
ß-oxy-4-östren-3-on, das die gleichen physikalischen Eigenschaften aufweist wie
das Produkt des Beispiels 1.
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Beispiel 4 Zu einem Gemisch von 1,7 Teilen Magnesium und 18 Teilen
Äther wird eine Spur Jod gegeben. Der gesamte Äther wird abdestilliert und das Magnesium
mit 70 Teilen frischem Äther bedeckt. Unter Rühren gibt man dem Reaktionsgemisch
nun langsam eine Lösung von 9 Teilen Allylbromid in 70 Teilen Äther und anschließend
eine Lösung von 2 Teilen 3-Oxy-4-östren-17-on in 70 Teilen Äther zu. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt; anschließend wird ihm unter gutem Rühren vorsichtig
eine. Lösung von 10 Teilen Natrium-kalium-tartrat in 100 Teilen Wasser zugesetzt.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Der durch Konzentrieren des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus
einer Mischung von Äther und Methanol umkristallisiert, wobei man ein Produkt erhält,
das vorwiegend aus 17a-Allyl-4-östren-3,17-diol besteht.
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Ein Gemisch von 5 Teilen 17 a-Allyl-4-östren-3,17-diol, 100 Teilen
Dioxan und 1,5 Teilen eines aus 5% Palladium auf Kohle bestehenden Katalysators
wird so lange mit Wasserstoff geschüttelt, bis etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff
verbraucht ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird wiederholt aus einer Aceton-Petroläther-Mischung
umkristallisiert. Man erhält 17a-Propyl-4-östren-3,17-diol, das zwar Infrarotmaxima
bei 2,93 und 6,03 1, aufweist, jedoch im ultravioletten Bereich zwischen 220 und
360 mw keine spezifischen Absorptionsbanden besitzt.
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2,5 Teile Aluminiumisopropy lat in 10 Teilen. Toluol werden zu einer
Lösung von 1 Teil 17 a-Propyl-4-östren-3,17-diol in 30 Teilen wasserfreiem Toluol
und 20 Teilen wasserfreiem Cyclohexanon gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten
unter Rückfluß erhitzt und anschließend in 100 Teile einer gesättigten wäßrigen
Lösung von Natrium-kalium-tartrat gegossen. Nach Entfernung der organischen Lösungsmittel
durch Dampfdestillation wird die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt
zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält
17 a-Propyl-17-oxy-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 122 bis 123°C. [a] D = 21°C
(Chloroform), Ä.ax = 241 m#t, log E = 4,21 ; Infrarotmaxima bei 2,83, 6,03, 6,22,
7,22, 7,38, 7,92, 8,21, 9,06 und 9,91