DE1793677B2 - Verfahren zur herstellung von 8-hydroxygona-1,3,5(10)-trienen und 8-hydroxygona-1,3,5(10),9(11)-tetraenen und gewisse neue 8-hydroxygona-1,3,5(10)- triene und 8-hydroxygona-1,3,5(10),9 (11)-tetraene - Google Patents

Description

— X

RO

OH

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der allgemeinen Formel A

R¹

worin R eine Methyl- oder Cyclopentylgruppe, R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, X eine Carbonyl-, Hydroxymethylen-, Acetoxymethylen-, a-niedrig-Alkyl-^-hydroxymethylen- oder (x-Äthinyl-ß-hydroxymethylengruppe ist und die gestrichelte Linie eine Doppellbindung in der9(11 )-Stcllung anzeigt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8-HydiOxygona-t,3,5(10)-trienen und i-Hydroxygona-l,3,5(10),9(l 1)-tctraenen, die pharmakologische Wirksamkeit aufweisen und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Gona-l,3,5(10),7-tetra- ;nen geeignet sind, die ebenfalls phannakologische Wirksamkeit aufweisen, sowie gewisse neue 8-Hydroxyiona-l,3,5(10)-lrie^r)f> und 8-1 lydroxygona-

l.3,5(10),9(ll)-tetn>onc.

OH

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R¹ eine Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die bei elektrophiler aromatischer Substitution in ortho-

n para-Stellung dirigiert, X eine Carbonyl-, ketalisiertc Carbonyl- (einschließlich hemithioketalisierte oder thioketalisierte Carbonyl-), Äthyliden-, Hydroxymethylen- Acyloxymethylen-, Alkansulfoxyloxymethylen- oder eine Organohydroxymethylengruppe der Formel

.'(ι >CR²R^J bedeutet (worin R² eine nicht substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt, die im wesentlichen die Eigenschaft einer nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe hat, R' eine

_>-> Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist), die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung in der 9(11)-Stellung kennzeichnet und das gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffatom in 9-Stellung sich in Al-Konfiguration befindet, wozu man

^s" (a) einen Epoxyring eines 8,9-Epoxygona-1,3,5(10)-triens der allgemeinen Formel B

unter Bildung eines 8-Hydroxy-

gona-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraens öffnet oder
(b) ein Gona-1,3,5(10),8-tetraen der allgemeinen Formel C

—X

(C)

epoxidiert und die erhaltene 8,9-Epoxygruppe in einer Stufe unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,3,5( 10),9(11 )-tetraens öffnet oder
ein 8-Hydroxygona-1,3,5(10),9(11)-tetraen der allgemeinen Formel D

R¹

(D)

unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,3,5(10)-triens selektiv hydriert oder

(d) ein 8,9-Epoxygona-l,3,5(IO)-tricn der allgemeinen Formel B

(B)

mil einem Metallhydrid unter Bildung eines 8-Hydroxygona-l,3,5(10)-triens reduziert und, so- r, fern das Produkt von irgendeiner der oben angegebenen Reaktionen eine andere X- oder Y-Gruppc als die gewünsehtc aufweist, man die gewünschte X- oder Y-Gruppc durch ein nachfolgendes Verfahren ausbildet. _>n

Die Erfindung betrifft weiterhin bestimmte neue Verbindungen der allgemeinen Formel A. Diese Verbindungen sind 8-Hydroxygona-1.3,5(10)-triene oder 8-Hydroxygona-1,3,5(!0),9(l l)-tctracne der allgemeinen _>-, Formel

OH

RO

worin R eine Methyl- oder Cyclopentylgruppe, R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, X eine Carbonyl-, Hydroxymcthylcn-, Acetoxymcthylcn-, «-niedrig-Alkyl-ß-hydroxymethylen- oder iX-Äthinyl-^-hydroxymcthylengruppe ist und die punktierte Linie eine Doppelbindung in der 9(11)-Stcllung anzeigt.

Hs sei darauf hingewiesen, daß ein bei den vorstehend beschriebenen Verfahren erforderlicher Substitucnl, der bei einer der Verfahrensstufen stören würde, zum Schluß in einer geeigneten Folgcrcaktion eingeführt und dal! in jedem Stadium des Verfahrens, wo es zweckmäßig oder wünschenswert ist, eine der üblichen Methoden der organischen Chemie angewandt werden kann. So /. Γ5. die Oxidation einer Hydroxy- zur Oxogruppe, die Reduktion einer Oxo- zur Hydroxygruppe. beispielsweise mit einem Hydridübcrtragungsmittel, die Veresterung einer Hydroxygruppe, beispielsweise unter Verwendung einer Säure oder eines funklionellen Derivats derselben, wie einem Anhydrid oder Halogenid, oder Hydrolyse von Estergruppen zu Hydroxygruppen, Kclulisicrung oder Thioketalisierung von Oxogruppen und Dcketalisierung und Dethioketalisierung zu Oxogruppcn, Veriilherung und Enlätheriing und Umsetzung von Oxogrtippen mit mctallorganisclien Reagentien zur Einführung von organischen Substitiienlen. Aulk-r derartigen Reaktionen wurde auch ciie Kiitätheriing unter Verwendung eines Grignard-Reagcns, /.. Ii. von Alkylmagnesiiimjodid, vorzugsweise bei hoher Temperatur im Bereich von 100 bis 200"C und vor/iigsweisi· unter anschließendem Abkühlen des Reakiionsgeinisclies aiii eine niedrige Temperatur unter 0' C inner Verwendung eines Kühlbades mit einer unterhalb von — ¹JO C liegenden Temperatur bevorzugt als brauchbare Methode in vielen Stadien des vorliegenden Syntheseverfahrcns gefunden. Die einzigen strukturellen Erfordernisse sind, daß das Steroidgerüsl nur inerte funktionell Gruppen enthält, nämlich solche, die in die Ausgangsfunktion zurück überführt werden können, oder solche, die mit dem Grignard-Reagens reagieren, was ebenfalls erwünscht ist. So sind Hydroxylgruppen und deren Äquivalente (z. B. Estergruppen) zulässig, während Carbonyl- und ähnliche Gruppen, die durch Grignard-Rcagenticn alkyliert werden, dies nicht sind, es sei dann, daß eine Alkylierung ebenfalls gewünscht wird.

Wenn in der allgemeinen Formel A (und ebenso in den allgemeinen Formeln B, C und D) der Rest R eine Alkylgruppe ist, stellt er vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen dar; Beispiele für geeignete Gruppen sind Methyl- und Äthylgruppen.

Der Rest R¹ enthält vorzugsweise bis zu 20 Kohlcnsioffatome und insbesondere bevorzugt bis zu 5 Kohlensioffatome. Beispiele geeigneter Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, insbesondere n-Propyl, Isopropyl, Butyl, insbesondere η-Butyl, Isobutyl, Pcntyl. insbesondere n-Pcntyl und Cetyl.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise eine solche, die bei den nachfolgenden Reaktionen nicht angegriffen wird bzw. dieselben nicht ungünstig beeinflußt, die jedoch genügend aktivierend wirkt, um die Öffnung des 8,9-Epoxyringes zu begünstigen. Geeignete Gruppen sind Hydroxy- und Alkoxygruppcn (dieser Ausdruck schließt Cyeloalkyloxygruppen mit ein), beispielsweise Methoxy-. Äthoxy-. Propoxy-, Isopropoxy-, Cyclopcntyloxy- und Butoxygruppcn. Acyloxygruppcn können ebenfalls angewandt werden.

Wenn die Gruppe X eine veresterte Hydroxylgruppe enthält, kann der Estcranteil entweder von einer organischen oder anorganischen Säure herrühren. Die organische Säure ist vorzugsweise eine Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Dccylsäurc und Benzoesäure. Geeignete anorganische Säuren sind Schwefel- und Phosphorsäuren. Alkansulfonsäurcn, z. B. Mcthansulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Wenn die Gruppe X eine Organohydroxymcthylengruppe darstellt, ist sie vorzugsweise eine Organohydroxymethylcngruppc mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in der sich die Hydroxygruppe in /i-Slcllung zum Stcroidgerüst befindet. Geeignete Alkylgruppen .sind Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl. Geeignete Alkcnylgruppcn sind AIIyI- und Vinylgruppen, während geeignete Alkinylgruppcn Äihinyl- und Propinylgruppcn sind.

Unter dem Ausdruck »substituierte Alkyl-, Alkcnylocler Alkinylgruppc, die im wesentlichen die Eigenschaft einer nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe hat« ist eine Gruppe zu verstehen, die mit einem relativ inerten Atom oder Substituenten der Art substituiert ist, die in der medizinischen Chemie bekannt sind und verwendet weiden. Mit dem Ausdruck »relativ inert« ist gemeint, daß das Atom oder die Gruppe nicht sauer oder basisch und frei von aktiven Wasserstol'fatomen und Mchrfaehbindungen (Doppel-, Dreifach- oder koordinativen Bindungen) ist. Beispiele für geeignete Stibsliluenten sind I lalogenatome, beispielsweise Chlor, und Alkoxygi'uppeii, z. B. Melhoxygriippen. Die Chlor· älhinyigruppe ist eine besonders geeignete substituierte Alkinylgnippe.

Wenn der Resl X ein keialisieries Carbonvl ist,

handelt es sich vorzugsweise um eine Äthylendioxy-, Propylendioxy- oder 2'.2'-Dimelhylpropylcndioxygruppe.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel B können dadurch hergestellt werden, daß man ein Gona-1,3,5(10),8-iclraen der allgemeinen Kormel C

(C)

epoxidiert. Diese Reaktion wird mit einer Persäure, z. B. einer Alkyl- oder Arylpcrcarbonsäure. beispielsweise jii Peressigsäure, Pcrbenzocsäure, Pcrphthalsäurc oder m-Chlorperbcnzocsäure und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, wie etwa bei —20 bis 0"C, in einem Lösungsmittel von mäßiger Polarität (/. IJ. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid), das r> ein flüssiges Alkan enthalten kann, durchgeführt. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Benzol/Hexan, das gceigncierweise eine anorganische Base, wie z. B. ein Alkalimetallearbonat (wie Kaliumcarbonat oder -bicarbonat) enthält. Gecigncterwcisc wird so die Umsetzung in einem flüssigen Alkan und Benzol oder Toluol in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat bei einer Temperatur unterhalb von 10"C im Verlaufe von bis zu 2 Stunden durchgeführt. Nach einer bevorzugteren Ausführungsform wird die r> Oxidation mit m-Chlorpcrbenzoesäure in einem l.ösungsmittelgemisch aus Hexan/Benzol oder einem anderen Lösungsmittel mit mäßiger Polarität in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Nalrium- oder Kaliumcarbonat, bei etwa -10"C bis 0°C im ni Verlaufe von etwa !5 Minuten durchgeführt.

liin Oxidationsprodukt, in dem Y eine carboxylischc Acyloxygruppc bedeutet, kann anschließend unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppen bedeutet, hydrolysiert werden. Ein geeignetes Reagens 4-> für diese Hydrolyse ist Natriummethylat in Methanol. Kbenso kann ein Produkt, in dem X eine Carbonylgruppc darstellt, z. B. mit einem Hydridübertragungsmittcl unter Bildung eines Produktes reduziert werden, bei dem X eine Hydroxymethylengruppc ist. Ein Produkt, in v> dem Y eine Alkoxygruppe bedeutet, kann unter Bildung einer Hydroxygruppe Y, beispielsweise unier Verwendung eines Grignard-Reagens dcsalkyliert weiden, vorausgesetzt, daIJ andere funktionell Gruppen nicht vorhanden sind, die, wie oben beschrieben, irreversibel y, zu einer unerwünschten Gruppe verändert würden.

lün geeignetes Reagens zur Öffnung des Epoxyrings der Verbindungen der allgemeinen l'ormel I5 ist eine schwache Säure, z. IJ. eine organische Carbonsäure, wie /. IJ. Benzoesäure, l'uraiicarbonsäure oder 2-ChIOr-¹J-Mi- <,< > Irobenzoesäurc oder 2,4-Diniirobenzoesiiure, und geeigneterweise in einem Lösungsmittel von mäßiger Polarität, wie oben beschrieben.

Hei diesem Verfahren ist der aktivierende Effekt eines Substitucntcn in der 3-Stellung durch Hlcktronendona- ^, lorwirkung von Wert, und man nimmt an, dall er durch Resonanzstabilisierung eines Zwischensiadiums oder einer /.wischcnverbindimg aultritt, die den Charakter eines Benzylcarboniumions unter Einbeziehung der Stellung 9 des Stcroidgcrüsts aufweist. Wenn daher Y eine stark resonanzaktivierende Gruppe, wie eine Hydroxy- oder Alkoxygruppc, darstellt, ist Benzoesäure eine ausreichend starke Säure, um eine Ringöffnung mit guter Ausbeute zu bewirken. Wenn jedoch Y eine Acyloxygruppc bedeutet, ist die Benzoesäure nicht stark genug. Es wird daher bevorzugt, eine stärkere Säure, wie 2,4-Dinilrobenzocsäure, zu verwenden, wobei Säuren, die in ihrer Stärke zwischen Benzoesäure und 2,4-Diniirobcnzoesäure liegen, d. h. m-Chlorbcnzoesäure, Furancarbonsäure und 2-Chlor-5-nilrobenzoesäurc, Ringöffnung bis zu einem Grad bewirken, der ihrer Säurestärke entsprieht. Andererseits müssen sehr starke Säuren, wie Mineralsäuren, vermieden werden, da sie eine Dehydratisierung des Produkts oder Ausgangsmatcrials zu Equileninen und Gona-l,3,5(10),8,14-penlaenen zur Folge haben, unabhängig von der Natur des Subslilucnten Y. Die Epoxydring-Öffnungsrcaktiou wird vorzugsweise durch Rühren des Epoxyds in einer, die schwache Säure enthaltenden Chloroformlösung während eines Zeitraums von mehreren Stunden durchgeführt.

Ein Gona-l,3,5(10),8-tctraen der allgemeinen Formel C kann auch in ein und derselben Verfahrensstufe epoxydiert und der gebildete Epoxyring geöffnet werden.

Während der Oxydationsreaktion besteht eine Neigung des Epoxyds, sich umzulagern oder zum 8-Hydroxygona-1,3,5(10),9-(11)-tctraen zu öffnen, wie dies z. B. in Beispiel 41 gezeigt wird, und, wie in den Beispielen 43 bis 47 angegeben, findet bei über Raumtemperatur liegenden Temperaturen die Umlagerung praktisch nur unter Bildung des 8-Hydroxygonal,3,5(10),9(11)-tetraens statt, wobei die Reaktion möglicherweise durch die vorhandenen freien organischen Carbonsäuren katalysiert wird. Die Umlagerungs- oder Epoxydring-Öffnungsreaktion ohne Isolierung des Epoxyds wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man das Epoxydierungsreaktionsgcmisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen läßt, bei welcher Temperatur es etwa '/2 bis 2 Stunden gerührt wird.

Die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel D kann in geeigneter Weise nach in der organischen Chemie bekannten Verfahren und unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Katalysatoren durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines auf Kohlenstoff aufgebrachten Palladiumkatalysators. Vorzugsweise wird der Katalysator mit Wasserstoff vorbehandelt, bis die Gasaufnahme vollständig ist. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Hydrierung ist Äthanol.

Ein Hydrierungsprodukt, bei dem der Substilticnl X eine I lydroxymethylengruppe bedeutet, kann anschließend beispielsweise mit einem Säurcanhydrid in Pyridin unter Bildung einer Verbindung verestert werden, in der X eine carboxylische Acyloxymethylengruppe darstellt, während ein llydrieriingsprodukl, in dem der Subslituent Y eine Alkoxygruppe bedeutet, anschließend beispielsweise mit ätherischem Melhylniagnesiumbromid entätherl werden kann, z. B., wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxygruppe bedeutet, und ein I lydrierungsprodukt, bei dem der Substituent Y eine Hydroxygruppe und X eine I lydmxymcthyleiigruppe darstellt, kann anschließend verestert werden, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Pyridin unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Siibstiiuent Y eine carboxylische

Acyloxygruppc und der Substituent X eine earboxylisehe Acyloxymethylengruppe bedeulct.

Das zur Reduktion eines 8,9-Epoxygona-l,3,5(10)-triens der allgemeinen Formel B verwendete Metallhydrid ist vorzugsweise ein Aluminiumhydrid. Das Aluminiumhydrid kann Aluminiumhydrid oder ein komplexes Aluminiumhydrid sein, vorzugsweise l.iihiumaluminiumhydrid, und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer gemäßigten Temperatur durehgeführt, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in einem hochsiedenden Äther, wie Tetrahydrofuran.

Die 8-Hydroxygonn-l,3,5(10)-tricnc der Formel A können zu 13-Alkyl-gona-l,3,5(IO),7-tetracnen dehydratisicrt werden, wie dies eingehender in der deutschen Patentschrift P 16 18 070 beschrieben ist.

Ein Produkt, in dem

(1) der Substituent X eine carboxylische Acyloxymethylengruppe oder eine alkansulfonicrte Hydroxymethylengruppc darstellt, kann anschließend durch beispielsweise ein Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent X eine Hydroxymeihylcngruppc bedeutet, reduziert werden, in dem

(2) der Substituent X eine carboxylische Aeyloxymethylengruppe darstellt, kann anschließend, /.. B. durch eine Säure oder Base, beispielsweise Natriumhydroxiyd, in Methanol unter Bildung einer Verbindung, in welcher der substituent X eine Hydroxymcthylengruppe bedeutet, hydrolysiert werden, in dem

(3) der Substituent X eine Carbonylgruppe bedeutet, kann anschließend, z. B. durch ein Hyilridübenragungsmittel, beispielsweise Natriumborhydrid, unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Hydroxymethylengruppc bedeutet, reduziert werden, indem

(4) der Substiuient Y eine Alkoxygruppe darstellt, kann anschließend, beispielsweise durch ein Grignard-Reagens, z. 15. ätherisches Methylniagnesiumbiomid oder -jodid, /. Ii., wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent Y eine Hydroxygruppe bedeutet, enläthert werden, in dem

(5) der Substituent X eine I lydroxymethylengruppe darstellt, kann anschließend, z. B. durch Oppenauer-Reaklion oiler mit Chromsäure oder Dimethylsulloxyd-Essigsäureanhydnilreagens, unter Bildung einer Verbindung, in der X eine Carbonylgruppe darstellt, oxydiert werden, in dem

(b) der Suhstiiucnl X eine alkunsiilfoniertc Hydroxymethylengruppe bedeutet und der Siibstiiueni Y eine alkansulfoiiicric I lydroxygruppe, kann anschließend, z. Ii. mit einem Melallhyiliid. beispielsweise l.iihiumaltiminiumhyilrid. uniei Bildung einer Verbindung, in welcher der Subslittient X eine I lydruxytnethylengruppc und der Siibsiiiuent

Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, reduziert werden, in dein

(7) der Subsiiiueiii X eine carboxylische Aeyloxymethylengruppe und der Substituent Y eine carboxylische Acyloxygruppe bedeutet, kann anschließend, /.. B. mil einer Säure oiler Base, beispielsweise Natriumhydroxid, in Methanol unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent X eine I lydroxymethylengruppe und der Subslitueut

Y eine 1 lydroxygruppe darstellt, hydrolysiert

werden, indem

(8) der Substituent Y eine Hydroxygruppe bedeutet, kann anschließend unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituent Y eine Eslcr- oder Äthergruppe bedeutet, verestert oder veräthcrt werden, in dem

(9) der Substituent Y eine Äthergruppe und der Substituent X eine Formyloxyniethylengruppe darstellt, kann anschließend, unter gleichzeitiger Dcformylicrung, beispielsweise unter Verwendung eines Grignard-Reagens, wie oben beschrieben, unter Bildung einer Verbindung, in welcher der Substituenl X eine Hydroxymcthylengruppe und der Substituent Y eine Hydroxygruppe bedeutet, cntäthert werden, und in welcher

(10) der Substituent X eine Carbonylgruppe oder einen Rest bedeutet, der in eine solche Gruppe umgewandelt wird, kann anschließend mit einem metallorganischen Reagens zur Einführung einer Gruppe R- umgesetzt und eine derartige Gruppe, falls es sich um eine Alkenyl- oder eine Alkinylgruppe handelt, kann anschließend durch katalytisch^ Hydrierung reduziert werden.

Jede der obigen Umsetzungen kann gewünschtenfalls mit der dl-, der d- oder der I-Form des betreffenden Ausgangsmaterials durehgeführt werden.

Die Ausgangsmaierialien für die erfindungsgemäßen Verfahren, d. h. die 13-Alkylgona-l,3,5(10),8-tetraene, werden, wie in den britischen Patentschriften 9 91 594 und 10 24 911 beschrieben, durch selektive Hydrierung des entsprechenden Gonapentaens hergestellt.

Die oben beschriebenen Verfahren sind in F i g. I erläutert. Es ist einleuchtend, daß an Stelle der Ketogruppe in 17-Stellung, wie in Fig. I gezeigt wird, an dieser Stelle andere Cinippen sitzen können, die bei der gewünschten Umsetzung nicht reagieren. So kam» in dieser Stellung eine Hydroxygruppe, eine Alkyl- und eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Ketalgruppe oder eine andere Gruppe sitzen, die bei dem Verfahren nicht beeinflußt wird. Außerdem kann die 17-Cai'bonylgruppe in Alkylhydroxymethylen umgewandelt werden, z. B. das 17vMethyl-17/2-hydroxy- oder 17\-Äthyl-l7/i-hydroxydei"ivat durch Zugabe der entsprechenden metallorganischen Verbindung. Alkinylhydroxynielhylcn, beispielsweise das 17,-ν-Λthinyl-17/Miydroxyderivat, einschließlich das llalogenalkinylhydroxymethylens. z. B. das I7,\-Chloriithinyl-17/Miydroxydericvat, durch Zugabe des entsprechenden Alkalimeiallacetylids, zu Alkenylhydroxymethylen, z. B. das 17A-AIIyI-17/i-hydroxyderivat durch Reduktion der entsprechenden 17r\-Alkinyl-l7fJ-hydroxyvcrbindiing; das 1/-Carbonyl kann ketalisiert, thioketalisiert oder es kann zu einer 17-Hyilroxygruppe reduziert und die letztere kann verestert werden.

Die beschriebenen Verfahren schallen eine neue, eigenartige und gangbare Synihesemögliclikeil zum entsprechenden natürlichen Sexualhormon Equiliii. wenn, wie in Fig. Il ge/eigi wird, die Gruppe R¹ eine Methylgruppe bedeutet, was im folgenden ausführlicher beschrieben wird:

Das Ösiratelraonol (Vl) wird nach den oben beschriebenen Verfahren über die Zwischenverbindungen (VII), (VIII) und (IX) in das Mesylai (X) überführt. Dieser Ester wird durch Reduktion mit l.ilhiumaluminiumhydrid gespalten und der entstandene Alkohol (Xl) durch Erhitzen mit Meihylmagnesiuinhalogenid bei einer Temperatur von über KM)¹¹C' in das Östralelraen-

cliol (XII) überführt, das unter Oppenauer-Bedingungen oder mit Essigsäurcanhyd rid- Di met hy Isiilfox id -reagens /Li Equilin (X 111) oxidiert wird.

Wahlweise wird das Diol (IX) wie oben durch Erhitzen mit einem Meihylmagncsiunihalogcnid demethyliert, das entstehende Triol (XIV) durch Erhit/.cn mil Meihansulfonylchlorid in Pyridin in das Östratetraen (XV) überführt und das letztere durch l.ithiumhydridreduklion zu dem Diol (XIl) gespalten, das wie oben zu F.q'iilin oxidiert wird. In einer Variante dieses wahlwci sen .Synthesewegs wird das Triol (XIV) in ein j,l7-Diacylat (/. B. 3,17-Diformiat oder -diaeetat) umgewandelt, das in das entsprechende Östratetraen-3,17-diacylat überführt und durch Esterhydrolyse in Equilin (XIII) umgewandelt wird. Nach einer anderen Variante wird das Diol (IX) durch Umsetzung mit Meihansulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid unter Bildung des Formylesters des Alkohols(XI) dchydratisieri, der, beispielsweise mit einer Base, zu (XII) hydrolysiert wird.

Die beschriebenen Verfahren bieten auch einen neuen, eigenartigen und gangbaren Synthcsewcg zu Verbindungen, die aus natürlichen Steroiden nur schwierig oder überhaupt nicht erhalten werden können, wenn die Gruppe R¹ mehr als 1 Kohlenstoffatom aufweist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Λ sind weiße, kristalline Feststoffe, die in Wasser praktisch unlöslich und im allgemeinen in polaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylacclamid. löslich sind. Die Untersuchung der nachfolgend beschriebenen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mittels Infrarot-, Ultraviolett- und NMR-(kernmagnetische RcsonanzJ-Spcktralanalyse bestätigte die oben angegebene Molekülstruktiir. Die oben beschriebenen physikalischen Eigenschaften zusammen mit der Natur der Allsgangsverbindungen, der Elcmentaranaly.se und den daraus gewonnenen Produkten erhärtet weiterhin die oben angegebene Molekülstruklur.

In dem Produkt einer Totalsynthese, die keinen geeigneten Spaltungsschritt umfaßt, liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die 13/i-Konfiguration aufweisen, in Racematform vor, wie in den meisten der folgenden Beispiele. Die Racemate werden nach der I loreau-Reiehstein-Übcreinkunfi, die von Fieser und Fieser, Steroids (1959), S. 336, bestätigt wurde, als (±)-U/i-Verbindungen bezeichnet, wobei das Enantiomere der 13/i-Konfiguration als d-l-orm und dessen Antipode, das Enantiomere tier I 3.\-Konfiguration, als I-13/j-Form bezeichnet wird, so daß das Racemal die dl-1 iß- oder ( ±)-U/i-Verbindung darstellt. Es muß hervorgehoben werden, daß die enantiomorphe Konfiguration durch die erfindungsgemäßen Verfahren nicht beeinflußt wird, so daß, wenn this Ausgangsmaterial ein Racemal ist, auch das Verfahreiisproiluki ein Racemal darstellt, und, wenn das Ausgangsmaterial eine bestimmte enanliomorphe Konfiguration aufweist, auch das Verfahrenspnidiiki derselben enaniiomorphen Reihe angehört.

Im allgemeinen /eigen die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen qualilaliv variierende hormonale Wirkungen im Tierversuch, wie durch pharmakologischc Versuche nach Standardlcsi verfahren gezeigt wurde, und viel·.' von ihnen zeigen östrogene und lipoidsenkcnde Aktivitäten, und/oder die Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Steroide mit den genannten oder anderen I lormonaklivitäien brauchbar. Beispielsweise können die 8-HydiOxygona-l,3,5(10)-iricnc zu den Gonal,3,5(10),7-letraencn dehydratisicrt werden, die pharmakologischc Wirksamkeit aufweisen, wie dies eingehender in der deutschen Patentschrift 16 18 070 der Anmclderin beschrieben ist. Die 8-Hydroxygona-1,3,5(10),9( 1 l)-teiraene sind, wie bereits oben erwähnt. Zwischenprodukte für die 8-Hydroxygona-1,3,5(10)-tricnc.

Die hypocholesterinämischc Aktivität wurde wie folgt bestimmt: Man verabreichte die zu untersuchende Verbindung 9 Tage lang täglich subkutan in Öl an erwachsene männliche Ratten. Fünf Tiere erhielten jeweils die zu untersuchende Verbindung und fünf Konfolltiere bekamen Öl ohne die Verbindung injiziert. Am 10. Tag wurden Blutproben entnommen und auf den Cholesterin-Gehalt untersucht. Die Wirksamkeit der Testverbindung im Verhältnis zu Östron bezüglich der Erzeugung einer gleichen Abnahme in der Blutcholeslcrin-Konzentration wird aus einer Dosis-Reaktionskurve berechnet, die den Versuchsergebnissen angepaßt ist.

Die östrogene Aktivität wurde folgendermaßen bestimmt: Die zu untersuchende Verbindung wird an unentwickelte weibliche Mäuse auf Tagesbasis 3 Tage lang in einzelnen Dosierungen subkutan in Öl verabreicht. Acht Tiere werden für jede Dosierung verwendet, und acht Kontrolltiere erhalten nur Öl injiziert. Die Tiere werden am 4. Tag getötet, die Uteri entfernt und gewogen. Östrogene Wirkstoffe verursachen ein η Anstieg des Uterus-Gewichies. Die Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung im Verhältnis zu Östron bezüglich der Erzeugung eines gleichen Anstieges des Uterus-Gewichtes wird aus einer Dosis-Reaktionskurve, angepaßt an lic Vcrsuehscrgebnisse, berechnet. Wenn auch östrogene Mitte! im allgemeinen eine liypocholcstcrinäniische Aktivität aufweisen, führt jedoch ihre Östrogcrwirkung /u einem derartigen Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, daß sie für eine praktische Anwendung in der Therapie der Herabsetzung des Blutcholcsterin-Spiegels nicht in Frage kommen. Es war daher auf diesem Gebiet ein langangestrebtes Ziel, Stcroid-Verbindungen aufzufinden, die eine bestmögliche Trennung von hypocholestcrinämischer und östrogener Aktivitäi aufweisen. Es ist daher das Verhältnis der hypoeholestcrinämischen Wirkung zu ihrer östrogenen Wirkung ein echtes Kennzeichen für die Brauchbarkeit eines Steroids bei der Herabsetzung des Blutcholcslerin-Spie-

Die nut einer repräsentativen Anzahl der erl'indungs-

gemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle summarisch wiedergegeben. In dieser Tabelle werden die hypocholesierinämischen und öslrogenen Wirksamkeiten als Prozentsatz der Aktivität der bekannten Verbindung Östron angegeben.

Alle Verbindungen in tier nachstehenden Tabelle /eigen eine hohe absolute hypocholesterinämische Wirksamkeil und/oder eine gute Trennung von östrogenen und hypoeholesierinämisehen Aktivitäten.

Viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung /eigen ferner in Standard-Tests andere brauchbare pharmakologische Aktivitäten. Beispielsweise zeigt

dl-l7r\-Äthiiiyl-j-nielhox.y-l i-methylgoiia-U,^r)(l()),9(l l)-tetraei!-l7//-ol eine Aktivität hinsichtlich tier Senkung der Klebrigkeit tier Bliiiplällchen. Das experimentelle Verfahren zur Messung tier Throinbozyten-Schutzwirkung und die mit tier vorstehenden Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend angegeben.

13

R¹

k I A)H

dl oder d I"¹"¹ R'

Ja Ja

Ja

C₂H₅ CH,

CH, CH,

C₂H₅ CH,

=-co

CH,

OH

dl	Ja	CH,	CH,	= CHOH	\	\	OH
dl	Ja	CH,	CH,	=CHOAc	\ OH	= CO Γ' UI
dl	Ja	C2H5	CH,	-CHOH	= CHOAc	>2H5 = C
dl	Ja	CH,	-/)	= CHOH	C=CH	OH
				C=CH	= CHOH
dl	Ja	CH3	CH,	CH,
dl	Ja	CH,	CH,	OH
				CH,
dl	Ja	C2H5	CH3
dl	Nein	C2H5	CH3
dl	Nein	C2H5	CH,
dl	Nein	C2H5	CH3
dl	Ja	C2H5	CH,

öslrogenc
Aktivität

0,02
0,05

0,08

0,02

1,6

0,2

0,05

0,04

0,07

Hypocholcsterinämische Aktivität

(B)

60 600

600

400

600

100

680

70

60

85

700

Verhältnis

(B'A)

3 12

350	4 400
280
400	20 000

000

5

68

400

500

200

140

Ja

CH, CH,

=■■ c 1,8 2 000

111

OH

Die Verbindungen werden auf ihre Kapazität zur Inhibierung von Adenosindiphosphal (ADP)-induzierten Reduktion der zirkulierenden Thrcmbozylen in Kontrollgruppen und behandelten Gruppen von männlichen Sprague-Dawley-Ratlen untersucht. Es wird eine zur Kontrolle bestimmte Herzblut-Probe entnommen und die Verbindung an die Vcrsuchsgruppe mit einer Anfangsdosis von 100 mg/kg oder darunter, je nach der Natur der zu untersuchenden Verbindung, verabreicht. Nach 30 Minuten werden 15 mg/kg ADP in die Beinvene injiziert. Herzblut-Proben werden bei 20, 40 und 60 Sekunden entnommen. Der Konlrollgruppc wird lediglich ADP verabreicht. Es werden an allen Blutproben Blutplättchcn-Zählungen mit einem Coulter-Zähler durchgeführt, die Resultate aufgezeichnet und der Prozentsatz der Inhibicrung bestimmt. Aktive Verbindungen werden bei niedrigeren Konzentrationen untersucht und die Ergebnisse als die niedrigste Dosis angegeben, die eine signifikante Inhibierung der ADP-Wirkung uufwci.sl. Wenn in diesem System Steriode untersucht werden werden sie oral über einen Dosisbereich von 0,5 bis 10 mg/kg 18 bis 20 Stunden vor dem Zeitpunkt verabreicht, an dem die Ratten mit ADP angeregt werden.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

Prozentuale Reduktion der Thrombozyten

15 mg/kg 15 mg/kg ADI' + IO mg/kg

ADI' dl-l7ir-Äthinyl-3-mcthoxy-

13-niclliylgona-l,3,5(l()),9(ll)-

tetrucn-17/f-ol

30 Sek.	57%	35
60 Sek.	27 %	19
120 Sek.	23 %	17

Die pharmazeutischen Präparate, die Verbindungen der Erfindung enthalten, können in flüssigen oder festen Formen formuliert werden, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Supposilorien, Puder, dispergierbare Granulate, Cachets und dergleichen, indem man sie mit üblichen Trägerstoffen kombiniert. Zu solchen üblichen Trägerstoffen gehören Magncsiumcarbonat oder -stearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Mcthylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigsehmclzendes Wachs und Kakaobutter. Verdünnungsmittel, Geschmacksmitlel, Lösungsvermilller.GIcitmittcl, Suspendiermittel, Bindemittel oder tabeltlenlösende Mittel können ebenfalls verwendet werden. Puder und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99% an aktivem Bestandteil. Das aktive Steroid kann mit einem zum Einkapseln dienenden Material mit oder ohne andere Trägerstoffe formuliert werden.

Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenfalls verwendet werden. Zu solchen Präparaten gehören Dispersionen in einem pharmazeutisch geeigneten flüssigen Träger, wie F.rdnußöl oder sterilem Wasser, der vorzugsweise ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel enthalt, wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Sorbitan (/. B. Polyäthylenoxydfcltsäureester, wie Tween 80), wässerige Stärke in Natriumearboxymcihylcelluloselösung. wässeriges Propylcnglykol oder Polyälhylenglykol. So kann eine Wasser-Propylenglykollösung zur parenteralen Injektion verwendet werden, und wässerige Suspensionen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen,

^r, Methylccllulosc oder anderen wohlbekannten Suspcndiermiltcln hergestellt werden.

Die Verbindungen können in Einheitsdosisform vorliegen, wobei die Dosiseinheit an jeweiligem aktivem Steroid beispielsweise 0,1 bis 200 mg je nach der Art des

in gewünschten therapeutischen Effekts beträgt. Die Einheitsdosisform kann als verpackte Zusammensetzung, z. B. verpacktes Pulver, Fläschchen oder Ampullen oder beispielsweise in Form von Kapseln, Cachets oder Tabletten oder in jeder beliebigen Menge dieser

π verpackten Form, vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können auch praktisch nur aus dem aktiven Steroid bestehen, wenn dieses in einer Einheitsdosisform vorliegt.
Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Beispiele, in denen die Temperaluren in "C angegeben sind, die Infrarolabsorptionsdatcn (IR) sich auf die Lage der Maxima beziehen und in cm~' angegeben sind und die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) sich auf die Lage der Maxima beziehen und in ιημ angegeben sind, wobei

>·-> Zahlen in Klammern die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben, näher erläutert.

Beispiel I

in Kaliumcarbonat (28,0 g) wurde zu (±)-3-Methoxyöstra-l,3,5-(10),8-tetraen-17-on (28,0 g) in Benzol (550 ml) und Hexan (150 ml) zugegeben und das Gemisch bei 0⁰C gerührt. Feste m-Chlorperbenzoesäure (19,0 g) wurde dann im Verlaufe von 5 Minuten zugefügt und das

η Gemisch 10 Minuten lang bei 0⁰C gerührt. Dann wurde 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung (500 ml) zugesct::t und nach weitcrem 10 Minuten langem Rühren, unter Erwärmung bis auf Raumtemperatur, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt und mit 5%igcr

.in Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Na-Iriumchlorid-Lösung gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (Na2SO,t), filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene öl wurde mit Äther unter Rückfluß erhitzt und dann zur Kristallisation

4i stehengelassen. Man erhielt (±)-8,9-Epoxy-3-melhoxyöstra-l,3,5(10)-trien-l7-on (24,5 g); Schmelzpunkt 132 bis 136°; IR 1745.

Beispiel 2

-,ο (±)-8,9-Epoxy-3-methoxyöslra-l, 3,5(10)-tricn-17-on (3,00 g, Schmelzpunkt 127 bis 131°) und Benzoesäure (2,0 g) in Chloroform (75 ml) wurden über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Äther/Äthylace-

T, tat (1 : 2) wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO,i). Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das farblose Öl in Äther bei Raumtemperatur

ho stehen. Die erhaltenen winzigen, farblosen Prismen wurden abfiltriert, und man erhielt (±)-8-Hydroxy-3-methoxyöstra-l,3,5(IO),9(l l)-lclracn-17-on (2,00 g): Schmelzpunkt 148 bis 1 50"; IR: 3450 und 1740: UV: 259 (17 400).

Analyse für CmHj)Oi:

Berechnet: C 7b,48%, H 7,43%:
gefunden: C" 76.58"/... Il 7.3Wo.

Beispiel 3

Zu (± )-3-Mcthoxyösira-1 ,3,5( 10),8-tctraen-17-on (6,00 g) in Ben/.ol (175 ml) und Hexan 35 ml) wurde Kaliumcarbonat (6,0 g) zugesetzt, das Gemisch auf O¹ i abgekühlt, m-Chlorperbenzoesäiire (4,0 g) zugefügt und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe einer 5%igen Kaliumcarbonat-Lösung (200 ml) abgestoppt und das Gemisch ein paar Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach in Verdünnen der organischen Schicht mit Äther wurde mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der gelbe r> Rückstand mit Äther/Petroläther bedeckt, zum Sieden erhitzt und dann stehengelassen. Der weiße kristalline Niederschlag des Rohproduktes (4,7 g) mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 136" wurde in siedendem Benzol gelöst, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und _>ii unter Zuhilfenahme eines Filtricrhiifsmittels (Superccl) in heißem Zustand filtriert. Das Gemisch wurde auf ein kleineres Volumen gebracht und dann bei Raumtemperatur zur Kristallisation stehengelassen. Die Prismen wurden filtriert, und man erhielt (±)-8-Hydroxy-3- r> meihoxyöstra-l,3,5(10),9(ll)-lctriicn-17-on (3,63 g); Schmelzpunkt 152·bis 155"; IR: 3450 und 1740; UV: 259 (19 300).

Analyse für CmhtaOj:

Berechnet: C 76,48%, H 7,43%; "'

gefunden: C 76,50%, H 7,24%.

Beispiel 4

Eine Lösung von (±)-8-Hydroxy-3-methoxyöslra- π 1,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on (3,00 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde mit 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (1,5 g) in absolutem Äthanol (50 cc), welches bei einer Atmosphäre mit Wasserstoff vorbehandelt worden war, bis zur Beendigung der Gasaufnah- κι me hydriert. Die Lösung wurde zweimal unter Zuhilfenahme eines Filtricrhiifsmittels (Supcrcel) filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfe- γ, nähme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das sich ergebende farblose Öl mit Äther bedeckt. Die Filtration lieferte weiße Kristalle von (±)-8-Hydroxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on (2,56 g); Schmelzpunkt 136 -,n bis 138°; IR: 3450 und 1740.

Analyse für Cm

Berechnet: C 75,97%, H 8,05%;
gefunden: C 76,03%, H 8,13%.

V)

Beispiel 5

(+)-13-Äthyl-3-mei hoxygona-1,3,5( 10),8-tetracn-17-on (3,00 g) in Benzo! (25 ml) und m-Chlorperbenzoesäure (2,0 g) in Benzol (25 ml) wurden gleichzeitig unter wi Rühren zu Kaliumbicarbonat (2 g) in Hexan (70 ml) bei 0° im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren 15 Minuten lang bei 0^Q fortgesetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde rasch filtriert, das Filtrat in einem b^r> Scheidetrichter mit Äther gewaschen. Der Extrakt wurde dann mit 5%igein Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (NaJSO₁). Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde ein weißer kristalliner Feststoff erhallen, der in siedendem Hexan, das einige Tropfen Benzol einhielt, heiß filtriert wurde. !Das Filtriit wurde zum Sieden erhitzt, um alle Feststoffe in Lösung zu bringen Lind dann zur Kristallisation stehengelassen. Die erhaltenen farblosen Plättchen wurden filtriert, und man erhielt (±)-8,9-Epoxy-13-äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien-17-on (2,18 g); Schmelzpunkt 125,5 bis 127"; IR: 1730; UV: 237, 277 und 286 (13 000,1600 und 1600).

Analyse für Ci(

Berechnet: C 76,89%, H 7,74%;
gefunden: C 77,18%, H 7,61%.

Beispiel 6

(±)-1 S-Äthyl-S-methoxygona-1,3,5( 10),8-tetraen-17-on (24,0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (140 ml) wurden mit Kaliumcarbonat (24,0 g) behandelt, das Gemisch bei 0° gerührt und dann feste m-Chlorpcrbcnzoesäure( 16,0 g) im Laufe von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei 0" gerührt, 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung (500 ml) zugesetzt und das Rühren weitere 10 Minuten lang fortgesetzt, wobei man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die organische Schicht wurde mit Äthylaceta'. verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene Öl mit Äther bis zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Man erhielt nach Filtration weiße Kristalle von (±)-8,9-Epoxy-13-äthyl-3-methoxygona-1.3,5( 10)-trien-17-on (15,0 g); Schmelzpunkt 120 bis 125".

Beispiel 7

cn-17-on (5,00 g) und Benzoesäure (2,0 g) in Chloroform (100 ml) wurden 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther/Älhylacetat mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und kurz getrocknet (Na2SO₄). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene gelbe Öl in Äther bei 10° zur Kristallisation stehen. Die Filtration lieferte weiße Kristalle von (±)-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10),9(1l)-letracn-l7-on (3,0 g); Schmelzpunkt 118 bis 121"; IR: 3450 und 1725; UV: 258 (17 600).

Analyse für CaiH7₄Os:

Berechnet: C 76,89%, 117,74%;
gefunden: C 76,89%, H 7,47%.

Beispiel 8

(± )-8-Hydroxy-3-methoxy-13-äthylgonal,3,5(IO),9(ll)-tetraen-17-on (10,0 g, aus Beispiel 1) in absolutem Äthanol (250 ml) wurde in Gegenwart von 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (4,0 g) und absolutem Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden war, bis zur Beendigung der Gasaufnahme hydriert. Die Lösung wurde unter Zuhilfenahme eines Filtricrhiifsmittels (Supercel) filtriert und das Äthanol im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl in Methylcnchlorid wurde mit

Aktivkohle (Nucchar) behandelt und unter Zuhilfenahnic eines KiltrierhiH'smitiels (.Supereel) filtriert. Nach Entfernung des Mclhylenehlorids im Vakuum wurde das erhaltene farblose öl in siedendem Äther bei Raumtemperatur zur Vervollständigung der Kristallisation siehengelassen. Die erhaltenen farblosen Prismen wurden abfiltriert, und man erhielt (±)-8-Hydroxy-3-niethoxy-13-äthylgona-l,3,5(10)-irien-l7-on (7,6 g); Schmelzpunkt 127 bis 129° mit teil weiser Verfestigung und anschließendem Schmelzpunkt von 147 bis 149°. IR: 34 50 und 1740.

Analyse fürC2iiH2t,Oj:

Berechnet: C 76,40%, H 8,34%;
gefunden: C 75,49%, H 8,19%.

Beispiel 9

(± )-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10),8-telraen-17-on,älhylenketal (6,00 g) in Benzol (175 ml) und Hexan (40 ml) wurden auf 0° abgekühlt und dann mit .wasserfreiem Kaliumcarbonat 6,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt. Nach 4 Minuten langem Rühren bei 0° wurde die Lösung mit 5%iger wässeriger Kaliumcarbonat-Lösung (500 ml) abgeschreckt und noch ein paar Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO,i). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene farblose Öl in siedendem Äther mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation geritzt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur erhielt man weiße Kristalle von

(± )-3-Methoxy-8,9-epoxyöstra-1,3,5( 10)-trien-17-on, älhylenketal (5,0 g); Schmelzpunkt 127 bis 129,5°; UV: 235(12 200).

Analyse WrC₂IH^O₄:

Berechnet: C 73,66%, H 7,66%;
gefunden: C 73,59%, H 7,42%.

Beispiel 10

(±)-3-Methoxy-8,9-epoxyöstra-1,3,5(10)-tricn-17-on.äthylcnketal (4,00 g) und Benzoesäure (3,0 g) in Chloroform (150 ml) wurden 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SÖ4). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Öl in Äther mit einem Glasstab zur Einleitung der Kristallisation geritzt. Man erhielt nach Filtration winzige weiße Prismen von (±)-3-Methoxy-8-hydroxyöstra-

l,3,5(IO),9(ll)-tetraen-17-on,äthylenketal (2,18 g). Schmelzpunkt 139 bis 141°; IR: 3180 und 1680; UV: 258 (18 850).

Analyse fürC2iH2t,Ö4:

Berechnet: C 73,66%, H 7,66%;
gefunden: C 73,80%, H 7,61%.

Beispiel 11

( ± )-3-Methoxy-8-hydroxyöstra-1,3,5( 10),9( 11 )-tctraen-17-on,äthylenketal (1,36 g) in absolutem Äthanol (75 ml) wurde in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohlc-Katalysator (0,50 g) und absolutem Äthanol (25 ml), welc^f-s mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, hydriert, bis die Aufnahme beendet war. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supereel) filtriert und das Äthanol im

-) Vakuum entfernt. Das erhaltene öl wurde in Methylcnchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supereel) filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man den Rückstand in Äther zur Vervollständigung

κι der Kristallisation stehen. Man erhielt winzige, glänzende Nadeln von (±)-3-Methoxy-8-hydroxyöstra-I,3,5(10)-trien-l7-on,äthylenketal (0,69 g); Schmelzpunkt 131 bis 132°; IR:3480.

Analyse für C2

'"' Berechnet: C 73,22%, H 8,19%

gefunden: C 73,05%, H 8,10%.

Beispiel 12

2(i (± )-3-Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17-on,äthylenketal(12,0g)in Benzol(250ml)und Hexan(70 ml) wurden auf 0° abgekühlt und dann unter Rühren mit Kaliumcarbonat (12,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (8,0 g) behandelt. Das Rühren wurde bei 0° 7 Minuten

2Ί lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde schnell durch Zugabe von 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (300 ml) abgeschreckt und das Rühren ein paar Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natrium-

j(i hydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SOi). Nach Filtration und Entfernen dor Lösungsmittel im Vakuum wurde der schwachgelfce Rückstand mit siedendem Äther aufgeschlämmt und zur Kristallisation

Γ) abkühlengelassen. Man erhielt weiße Prismen des Rohproduktes (10,9 g), Schmelzpunkt 162 bis 166°. Eine Probe (1,90 g) wurde für Analysenzwecke durch Auflösen derselben in siedendem Benzol, Verdünnen mit Hexan (zweimal die Benzolmenge), Einengen der Lösung auf dem Dampfbad auf die Hälfte des Volumens und anschließendes Stehenlassen gereinigt. Man erhielt große farblose Prismen von (±)-3-Methoxy-13-äthyl-8,9-epoxygona-1,3,5( 10)-trien-17-on,ä thylenketal (1,70 g); Schmelzpunkt 175 bis 178°; UV: 235,5(12 900).

Analyse für C22Hi,(O4:

Berechnet: C 74,13%, H 7,92%;
gefunden: C 74,18%, H 7,82%.

Beispiel 13

(± )-3-Methoxy-8,9-epoxy-13-äthylgona-1,3,5( 10)-trien-17-on,äthylenketal (9,00 g) und Benzoesäure (5,0 g) in Chloroform (200 ml) wurden 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im

■ι·-, Vakuum entfernt und der Rückstand in Äthylacetat/ Äther mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO₄). Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das

ho erhaltene Öl in siedendem Äther abkühlen. Die Kristallisation wurde durch Ritzen mit einem Glasstab unterstützt. Man erhielt weiße, glänzende Plättchen von (+ )-3-Methoxy-8-hydroxy-13-äthylgona-1,3,5( 10)-9(11 )-tetraen-17-on,äthylcnketal (6,14 g); Schmelzpunkt

ir, 145,7°; IR: 3390 und 1660; UV: 260(19 200).
Analyse für C22H2KO4:

Berechnet: C 74,13%, H 7,92%;
gefunden: C 74,01%, H 7,71%.

Beispiel 14

( ± )-3-Mcthoxy-8-hydroxy-13-älhylgona-I,3,5(10),9(1l)-tetracn-l7-on.äthylenkctal (6,00 g) in absolutem Äthanol (200 ml) wurde in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (3,0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck so lange vorbehandelt worden war, bis die Sättigung dos Katalysators vollständig war, bis zur Beendigung der Gasaufnahme hydriert. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) und Entfernen des Äthanols im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Rückstand in heißem Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen und erhielt weiße Kristalle von (±)-3-Mcthoxy-8-hy-

droxy-13-äthylgona-1,3,5(10)-trien-l7-on,äthylcnketal (4,20 g); Schmelzpunkt 166 bis 168° ; IR: 3600.

Analyse für C22H J0O4:

Berechnet: C 73,71%, H 8,44%;
gefunden: C 73,62%, H 8,58%.

Beispiel 15

(±)-3-Methoxyöstra-1,3,5(10),8-tctracn-l7/J-ol (3,00 g) in Benzol (100 ml) und Hexan (30 ml) wurden mil wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,0 g) behandelt und das Gemisch auf 0° abgekühlt. m-Chlorperbenzoesäurc (2,00 g) wurde zugesetzt und VIi Minuten lang bei 0" gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer 5%igen Kaliumcarbonat-Lösung (200 ml) abgeschreckt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO<). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther bedeckt, aufgeschlämmt und bei Raumtemperatur zur Vervollständigung der Ausfüllung stehengelassen. Man erhielt ein Gemisch aus (± )-3-Mcthoxy-8,9-cpoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol und (±)-3-Mcthoxyösira-1,3,5(10),9(I l)-lctraen-8,17/f-diol (1,95 g); Schmelzpunkt I 59 bis 167".

Beispiel 16

(±)-3-Mcthoxyöstra-l,3,5(l0)-8-tetraen-17/i-ol (9,0 g) in Benzol (250 ml) und Hexan (25 ml) wurde auf 0" abgekühlt und mit Kaliumcarbonat (9.0 g) behandelt. m-Chlorperbcnzocsäure (6,0 g) wurde unter Rühren zugegeben und das Rühren 15 Minuten lang bei 0" fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%igcr Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mil Äthylacclat verdünnt, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na..SO.i). Nach Filiration und Entfernung tier Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in heißem Älher zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt in Form weißer Kristalle ( ± )-J-Mcthoxy-8.9-cpoxyösira-1,5,5(10)-Iricn-17/ΛοΙ und ( ±)-3-MeIhoxyöstra-l.3,5(10),9(l l)-iciracn-8,l7//-diol (5.57 μ); Schmelzpunkt 147 bis 144 . Die Mutterlaugen aus der obigen Filtration enihielien /um größten 'Feil das iiichikrisialline F.puyul 11 ml wurden im Vakuum verdainnll. /iinii'k Mich ein Material, welches /111 Umwandlung in das reine (±)-3-Methoxyöstra- 1.3.5( 10).9( 11 )-icii-iicn-8.17/i-diol. wie in Beispiel 18 beschrieben, geeignet war.

Beispiel 17

Das Produktgemisch von Beispiel 15 (1.87 g) und Benzoesäure (1,0 g) in Chloroform (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum wurde der

in Rückstand in Äthylacctai mit 5%igcr Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO.t). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in Älher zur

r> Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt prismenartige Nadeln von (±)-3-Methoxyöstra-1,3-5(IO),9(11)-tetracn-8,17/?-diol (1,42 g); Schmelzpunkt 173 bis 176": IR: 3420, 3260 und 1635; UV: 259 (16 400).

_7|| Beispiel 18

Das Produkigemisch von Beispiel 16 (4,00 g) und Benzoesäure (3,0 g) in Chloroform (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand in

y, Äthylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gcsältigtcr Nairiumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (NaiSO-t). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in siedendem Äther bei Raumtemperatur

in zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Man erhielt in Form farbloser Prismen (±)-3-Methoxyöslra-1.3.5( 10),9( 11 )-tetracn-8.17/J-diol (3,43 g) Schmelzpunkt 176 bis 178": IR: 3450, 3260 und 1630; UV:259(18 000).

Analyse für CmH^Oj:
'' Berechnet: C 75,97%, H 8,05%; gefunden: C 75,66%. H 8,04%.

Der Rückstand aus den Mutterlaugen des Beispiels 16 (welche zum größten Teil das nichlkristallinc Epoxycl

in enthalten) in Chloroform (100 ml) mit einem Gehalt an Benzoesäure (4,0 g) wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entferni und der Rückstand genau so, wie zuvor beschrieben, verarbeitet. Man erhielt rohes (±)-3-

r, Methoxyöstra-l,3,5(10),9(l1)-tctraen-8,17/f-diol (2,35 g) Schmelzpunkt 150 bis 153". Es wurde durch Auflösen in siedendem Methylenchlorid und Stehenlassen der Lösung gereinigt. Man erhielt einen flockigen, weißen Fesistoff von (±)-3-Mcthoxyöstra-l,3,5(10),9(11)-tetra-

-,ο en-8.17/?-diol(1,52g);.Schmclzpunkl 173 bis 175".

Beispiel 19

(±)-3-Mcihoxyöstra-l,3,5(10),9(11)-lctracn-8,17/i-diol (3,75 g) in absolutem Äthanol (100 ml) und Tetrahydio-

,, furan (10 ml) wurden in Gegenwart von 5°/» l'alladium-auf-llolzkohle (2,0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck so lange vorbehandelt worclem war, bis der Katalysator gesättigt war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme

i,(i beendet war. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Fillricrhilfsmiticls (Supercel) und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines l'iltrier-

ir, hiHMniltels (Supercel) filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entlernt, der Rückstand mit Älher gekocht und zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt (:· )-J-Melhow

M 93 677

ösira-IJ,5(IO)-trien-H,l7/i-diol (3.2b g) in Form eines weißen, flockigen, kristallinen Feststoffs; Schmelzpunkt I 7« bis 180 : IR: 3360 und 3280.

Analyse für CViI l>C)i:

Berechnet: C 75,46%. H 8.67%:
gefunden: C 75,30"/». H 8,39%.

Beispiel 20

(±)-3-Mcthoxy-13,17-x-diäthylgona-1,3,5(10),8-tctraen-17/i-ol (12,0 g) in Benzol (250 ml) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (12,0 g) und Hexan (70 ml) behandelt und das Gemisch auf 0" abgekühlt. m-Chlorperbenzocsäurc (8,0 g) wurde unter Rühren zugesetzt und die Lösung 8 Minuten lang bei 0" gerührt. Das Reaktionsgcmiseh wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (250 ml) abgeschreckt und 10 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%igcr Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SOj). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der gummiartige Feststoff mit Äther aufgesehlämmt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt in Form weißer, glänzender Plättchen

(±)-3-Methoxy-8,9-epoxy-13.]7'x-dia'thylgona-1.3,5(IO)-trien-17ß-ol (11,5 g): Schmelzpunkt 147 bis 152^;: IR: 3480; UV: 235 (I 2 300). Fine Probe aus einer früheren Herstellung ergab folgende Analyse:

Analyse für C₂₂HjIiOi:

Berechnet: C 77,15%, H 8,83%;
gefunden: C 76,84%, H 8.47%.

Beispiel 21

(±)-3-Methoxy-8,9-epoxy-13,17ix-diäthylgona-1,3,5(10)-tricn-17/i-ol (11,5 g) und Benzoesäure (8,0 g) in Chloroform (250 ml) wurden 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, mit 5%iigcr Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Chloroforms im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt, und man erhielt (±)-3-Mcthoxy-l3,17nc-diäthylgona-1,3,5(10),9(11)-lctraen-8,17/i-diol (6,50 g) weißen kristallinen Feststoff. Schmelzpunkt 161 bis 164"; IR: 3450, 3360 und 1640; UV: 261 (18 200).

Analyse für C₂₂H mOi:

Berechnet: C 77,15%, H 8,83%;
gefunden: C 77,18%. H 8,77%.

Beispiel 22

( ±)-3-Methoxy-13,17i\-diiithylgona-j,3,5(10),9(ll)-te· traen-8,17/?-diol (4,00 g) in absolutem Äthanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden in Gegenwart von 5"/(i Palladium-auf-llolzkohle (2,00 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck vorbehandelt worden w:ir, bei der Katalysator gesättigt war, so lange hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmitiels (Supurcei) und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Mctliylcnchlorid mit Aktivkohle (Niichar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Fillncr hillsmiitels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ ilen Rückstand in .siedendem Älhcr zur Kristallisation sieben und erhielt farblose Prismen von (·) ) -Melhoyv· I i.l 7 \ diälhylgona-I,3,5(l())-trien-8,l7/i-f)l (2.50 g); .Schmelzpunkt 156 bis 158' ;IR:35IO.

Analyse für C.1..II i.?Oi:

Berechnet: C" 76,70%. 119.36%:
gefunden: C 76.55%, 119,07%.

Beispiel 23

(± )-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10),8-tctraen-17/i-ol (1 5,0 g) in Pyridin (50 ml) und Essigsäurcanhydrid (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und der erhaltene weiße, kristalline Niederschlag filtriert und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Mcthylchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines l-iltricrhilfsmittels (Supercel) filtriert. Das Mclhylcnchlorid wurde mittels Sieden auf einem Dampfbad durch absolutes Äthanol ersetzt und dann das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt glänzende Plättchen von (±)-3-Mcthoxyöstral,3.5(10),8-tctraen-17p-ol,aectat (15,3 g), Schmelzpunkt 119 bis 121" ; 1R: 1 740 und 1635; U V: 276 (1 7 200).

•Ti

Analyse

Berechnet: C 77,27%, H 8,03%;
gefunden: C 77,01%, H 7,83%.

Beispiel 24

(± )-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10),8-lclracn-17/J-ol,acetat (6,00 g) in Benzol (125 ml) und Hexan (35 ml) wurden auf 0" abgekühlt, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (6,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (4,0 g) behandelt und 4,5 Minuten lang bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schnell mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung abgeschreckt (250 ml) und das Rühren einige Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde mit Älhcr verdünnt, mit 5%igcr Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Na-Iriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₁). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene farblose Öl in Äther zur Kristallisation stehen. Man erhielt prismcnarligc Nadeln von (±)-3-Mclhoxy-8,9-cpoxyöslra-1,3,5-(10)-trien-17ß-ol,acctal (3,51 g); Schmelzpunkt 118 bis I21";IR: 1740; IJV: 235 (13 100).

Analyse für C₂IH₂I₁Oj:

Berechnet: C 73,66%, 117,66%;
gefunden: C 73,72%, H 7,33%.

Beispiel 25

(± )-3-Methoxy-8,9-cpoxyöstra-1,3,5(10)-lrien-17ßol.acetat (4,00 g) und Benzoesäure (2,0 g) in Chloroform (150 ml) wurden 18 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand in Äthylaeelat wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösting gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Ol mil Äther aulgeschlänimi, und man erhielt als weißen, kristallinen Feststoff ( ± )-3-Melhoxyöslra-1,3,5( I ()),9( 1 I )■ tetraeii-8.1 7/i-diol, 17-acetal (3,37 g); Si-hmcl/punkt 174 bis 17(V ; IR: 3W)O, 1720 und IhJO; UV: 258(1 7 600).
Analyse für C..|l Ι.ί,Ο.ι:

üerei/hiu'l: C 7 3.6(1¹Mi, Il 7,Wi¹¹/!];

(."•flllideli: C 7 j.J^r>%. Il 7.69%.

Beispiel 26

(±)-3-Melhoxyöslra-l.3,5(IO).9(l I)-telriicn-8.l7/idiol.l 7-aeetat (2,53 g) in absolutem Äthanol (15f) ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurden in Gegenwart von 5% Palladium-auf-Holzkohle (1.0 g) und Äthanol (50 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme beendet war. Nach Filtration durch unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supcrccl) und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittcls (Supcrecl) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man ließ den Rückstand in Benzol-Hexan (I : I) zur Vervollständigung der Kristallisation stehen und erhielt einen weißen, kristallinen Feststoff von (± )-3-Mclhoxyöstra-1.3,5(10-trien-8.17/j-diol,l 7-aeetat (1,83 g); Schmelzpunkt 143 bis 144"; IR: 3460 und 1720.

Beispiel 27

(±)-3-Mcthoxyöstra-l,3,5(IO)-tricn-8,17/J-diol (3,20 g) in Pyridin (15 ml) und Essigsäureanhydrid (10 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Eine kleine Menge Äther wurde zur Erleichterung der Kristallisation zugesetzt. Nach Abblasen des Äthers mit Stickstoff und Filtration wurde ein weißer, kristalliner Niederschlag erhalten. Nach dem Trocknen wurde dieser Feststoff in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines FiltrierhilFsmiitcls (Supereel) filtriert. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt und das erhaltene farblose Öl in siedendem Hexan mit einer kleinen Menge Benzol zur Entfernung von Trübung behandelt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden farblose Prismen von (±)-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10)-trien-8,l 7,'i-diol-17-acetat (2,71 g) erhalten; Schmelzpunkt 140,5 bis 142.5"; IR: 3460 und 1725.

Analyse für C_>iI IjhOi:

Berechnet. C 73,22»/», 118,19"/O;
gefunden: C 73,17%, 11 8,04%.

B e i s ρ i e I 28

d-(-)-3-Melhoxyöstra-l.3.5(IO),8-tetraen-l7/i-oi (3,00 g) in Benzol (100 ml) und Hexan (25 ml) wurden auf 0" abgekühlt, mit Kaliumcarbonat (3,0 g) und m-Chlorperbenzoesäure (2.00 g) behandelt und 10 Minuten lang bei 0" gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iyer Kaliumcarbonat-I.ösung (250 ml) abgeschreckt und noch einige Minulci lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Allylacetat verdünnt, mil 5%iger Kaliumhydroxid-I.ösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na_>SO.i). Nach l-'iliraiion und Entfernung tier Lösungsmittel im Vakuum wurde als nichtkrisialli· sierbares Öl d- J-Melhoxy-8>)-epo\yösira-1.3.5(10)· irien-17)/-öl und d-( -)· 3-Methovyöslra- l,3,5(l()),4-(l I)-tetiacn-8,1 7/f-diol erhallen. Das Öl wurde nicht weiter gereinigt, sondern als nächstes in reines d-( -■ )■ J-Melhoxyösira-L),5(1 ())>)( I I (lernen-.H. I 7,'i-diol, wie in Beispiel 2¹I beschrieben, ü

Beispiel 29

Das ölige Gemisch aus Beispiel 28 und Benzoesäure (2,00 μ) in Chloroform (K)(I ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Allylacetat mit 5°/» Kaliumcarbonat. Wasser und gesättigter Nairitimclilorid-I.ösung gewaschen und getrocknet (Na₁)SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in Benzol zur Vervollständigung der Kristallisation stellen. Man erhielt weiße Kristalle von d-( — )-3-Meihoxyöstra-l,3.5(10),9(l l)-leiraen-8.17/i-diol (2,08 g); Schmelzpunkt 130 bis 132 ; IR: 3330 und 1635; UV: 258.5(16 350);[λ]«:- 15.7 (C = 1.00; Dioxan).

B e i s ρ i e I 30

d-( - )-3-Methoxyöstra-1.3,5( 10).9( 1 I )-letracn-8.17,idiol (1,98 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wurde in Gegenwart von Palladium-auf-Holzkohlc (1.00 g) in Äthanol (25 ml), welches mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck bis zur Sättigung des Katalysators vorbehandelt worden war, so lange hydriert, bis die Gasaufnahme beendet war. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Filirierhilfsmitiels (Supercel) und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Öl in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unier Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmitiels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol aufgesehlämmt und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt einen weißen, kristallinen Feststoff von d-( + )-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10)-ti-icn-8,17^-diol (1.70 g); Schmelzpunkt 146 bis I48;IR:33I5;[\],:: +U (C = I: Dioxiin).

Analyse fürCViIlJhO₁:

Berechnet: (.'75AbWn. Il8,b7%; gefunden: C 75.62%. 118.40%.

Beispiel Jl

(±)-3-ll.ulro\Yöstia-l.3,5(IO).8-ietraen-17-on.aceiat (6.00 g) winden aiii 0" abgekühli und mit Kaliumcarbonat (6.00 g) und m-Chlorperbenzoesäurc (4,0 g) behandelt. Das Rühren wurde 2 Stunden lang forlgesei/i, das Reakiionsgeniisch mit 5%igcr Kaliumcarbo· nal-l.ösung (250 ml) abgeschreckt und dann einige Minuter, lang gerührt. Die organische Schicht wurde mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumehlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na_>SO.i). Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein rotes Öl, welches man. aufgelöst in Äther, zur Kristallisation stehenließ. Man erhielt orangefarbene Büschel von Prismen als Rohprodukt (3,88 g); Schmelzpunkt 155 bis IbO". Eine Probe (0,48 g) wurde durch I !!»kristallisation aus Methanol gereinigt und lieferte schwachorangeiarbene Plättchen von ( ± )-3-l lydroxy-8»-epoxyöstra-l.3,5(10)-trien-1 7-iin,acetal (0,33 g); Schmelzpunkt 166 bis 164 : IR: I7'I():UV:228(1() 100).

Analyse für C.„II...Oi:

Berechnet: C 7 3,b<)%. Il h.74%; gefunden: C 7 3,07%. Il 6,48%.

Beispiel Ω

( i)-3-llydrovv-8.<-)epo\vösira-l.3.5(IO)-irien-17-on.acclai (0,J.!(. g) in Nairiiimnieihoxid (0,(WO g) i;i Methanol (K) ml) wurde K) Minuten lang gerührt und dann das Methanol im Vakuum intferni. Dem Rückstand wurde Wasser (KIO ml) und dann in kleinen Anteilen festes Ami ionimndilorid zugesetzt, bis das

(icmisch last neutral war. Das Gemisch wurde mit Meihylenclilorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na..S().i). filtriert und das l.östingsmitlel im Vakuum unter bildung eines dunklen Öls entfernt, welches man mit Benzol bedeckte und zur Kristallisation stehenließ. Man erhielt einen dunklen kristallinen Feststoff, nämlich

(±)-3-Hydroxy-8,9-epoxyöstra-l,3,5(10)-tricn-17-on (0,1 50 g); Schmelzpunkt 182 bis 185"; IR: 3280 und 1725; UV: 223 (7300).

Beispiel 33

(±)-3-Methoxyöstra-1.3.5(10),8-tetracn-l7p-ol (24,0 g) wurde mit 3-M-ätherischem Mcihylmagnesiumjodid (350 ml) behandelt und unter Argon auf 160" crhit/.i; das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 160" gehalten und dann abkühlcngelassen. Das Gemisch wurde mit einer Schicht farblosen Mineralöls bedeckt und dann durch F.intauchen in ein Mcthanol/Eis-ßad weiter abgekühlt. Es wurde Eiswasser zugesetzt und das Gemisch kräftig gerührt. Die Lösung wurde mit verdünnter Essigsäure angesäuert, filtriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt einen gelben Feststoff, welcher in siedendem Methanol/Äthylacctat aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuehar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Superccl) heiß filtriert wurde. Das Filtrat wurde zur Entfernung von Methanol zum Sieden erhitzt und dann bei - 10 zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Man erhielt ein Rohprodukt (12,5 g); Schmelzpunkt 218 bis 221"; IR: 3450 und 3180; UV: 272 (14 115). Ein Teil (0,37 g) wurde in Methanol aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuehar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supcrcel) filtriert. Das Methanol in dem Filtral wurde durch Allylacetat mittels Sieden auf einem Dampfbad ersetzt, Lind man erhielt schwachweiße Prismen von (±)-Östra-l,3,5(10).8-iciracn-3,17/i-diol (0.20 g); Schmelzpunkt 215 bis 217'; IR: 3450 und 3160: UV: 275 (16 200).

Analyse fiirCmM;:Oi:

Berechnet: C 79,96%, H 8,20¹VIi; gefunden: C 79,62%, H 8,16¹Vn.

Beispiel 34

( ± )-Östra-1,3,5( 10).8-teiracn-3,17/i-diol (3,0 g) in Pyridin (12,0 ml) und Essigsäureanhydrid (6,0 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Redaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen, filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt einen weißen Nietlerschlag, der in Methylenehlorid aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuehar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filirierhilfsmittels (Supcrcel) filtriert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene öl in Methanol zur Vervollständigung tier Kristallisation stellen. Man erhielt als einen weißen, kristallinen Feststoff (± l-Östra-IJ^IO^-ieiraen^.^/i-diol.diacelat (2,83 g); Schmelzpunkt 140 bis 1-12 ; IR: I 765 und I 7 35; IIV: 273(1 i 200).

Analyse für C VjI Iji.O.i:

Herechnel: C 74,55%, Il 7,34%: gefunden: C 75,14%, 11 7,39%.

Beispiel 35

(±)-(")stra-1,3,5( 10),K-teiraen-3,1 7,/CIiOLdIaCeIaI (.',K) g) in Benzol (50 ml) und Hexan (15 ml) wurden auf 0 abgekühlt.

Ls wurde wasserfrei'· kaliumcarbonat (2,10 j;) niul m-Chlorperbeiizoesäure (1,50 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde 5%ige Kaliumcarbonat-Lösung (150 ml) zugesetzt und Rühren noch einige Minuten lang fortgesetzt. Die

-, organische Schicht wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit 5%igcr Natriumhydroxid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (NajSOi). Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in Äther zur Kristallisation stehen. Man

n erhielt ( ± )-8,9-Epoxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-17/J-diol, diacctat.

Beispiel 36

3-M-ätherischcs Mcthylmagnesiumbromid (100 ml) wurde zu (±)-3-Mcthoxyöstra-1,3,5(10)-trien-8,17/i-diol (4,00 g) zugesetzt, das Gemisch unter Argon auf 185" erhitzt und auf dieser Temperatur I¹A Stunden lang gehalten. Nach dem Abkühlen wurde durch Eintauchen in ein Eis/Kochsalz-Bad weiter abgekühlt, dann schnell

ii mit Eiswasser abgeschreckt und anschließend auf einen pH-Wert von 7 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Filtration und Trocknen an der Luft erhielt man einen gelben Feststoff, der in Tetrahydrofuran aufgelöst, mit Aktivkohle (Nuehar) behandelt und unter Zuhilfenähme eines Filtrierhilfsmittels (Superccl) filtriert wurde. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein dunkles Öl, das in Methylenehlorid aufgelöst, abgekühlt und zur Unterstützung der Kristallisation mit einem Glasstab geritzt wurde. Man erhielt als

in Rohprodukt gelbe Prismen (0,33 g); Schmelzpunkt 163 bis 164°; IR: 3280. Eine Probe (300 mg) in Methanol wurde mit Aktivkohle (Nuehar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtricrhilfsmittcls (Supercel) filtriert. Das Methanol wurde durch Äthyiacctat durch

Γι Sieden auf einem Dampfbad ersetzt. Das Gemisch wurde dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen, und man erhielt (± )-Östra-l,3,5(10)- lricn-3,8.17/i-triol (130 mg) in Form eines kristallinen Feststoffs; Schmelzpunkt 186 bis 18" (Zersetzung); IR: 3180(breiteO|-|-Bandc).

Beispiel 37

(±)-östra-1,3,5(10)-iricn-3,8,l7/Mriol (0,50 g) in Pyriclin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) ließ man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser eingegossen, filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt einen kristallinen Feststoff, welcher in Tetrahydrofuran aufgelöst, mil Aktivkohle (Nuehar) behandelt und unter Zuhilfenahme in eines Fiiirierhilfsmiitels (Superccl) filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und tier Rückstand in Benzol/Hexan aufgeschlämmt. Man erhielt ( ± )-Östra-1,3,5(10)-Irien-3,8,17/i-iriol-3,17-diace· tat.

B e i s ρ i e I 38

Zu vorhydrieriem 2%igcn Palladium/Calciumcarbonal in Benzol (100 ml) wurde ill-3-Melhoxyöstral.3,5(l()),8,l4-pentaen-l7-oM,älhylL'nkeial (29,0 ' g) in

u Benzol (300 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff bei atmosphärischem Druck so lange behandelt, bis die Gasauinahmc beendet war. Die I .ösiing wurde unter Zuhilfenahme eines Filirierliill'¹ mit-IeIs (Supercel) filtrier! und das l.osungsmiiiel im

r. Vakuum cntfernl. Dt:v Rückstand wurde in Meihylciich lorid mit Aktivkohle (Nuehar) behandelt und inner Zuhilfenahme eines Fillncrhilfsmillels (Supercel) filtriert. Das l.ösiiiHismiticl wurde mittels Sieden durch

Äthiinol crset/l. M;in ließ zur Vervollständigung der Kristallisation bei R au in lemperi! Hi r stehen. Die Filtration Meierte dl-3-Metho\yöslra-l,3.5(IO).8-teiraen 17-on.iilhylcnkeliil (17.0 £* in Form weißer Planchen: Schmelzpunkt 130 bis 1 Ώ . Die analytische Probe aus Äthanol hatte einen Schmelzpunkt von 132,5 bis 134.0 : LJV: 276 (17 200).

Analyse für C2	C	bhOj:	H	8,03%;
Berechnet:	C	77,27%,	H	8,00 "/ti.
gefunden:		77,07%,		spiel 39
	Bei

dl-3-Meihoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol (10,00 g) in Benzol (300 ml) und Hexan (70 ml) wurden mit einem Eisbad abgekühlt. Wasserfreies Kaliumcarbonat (10,0 g) und m-Chlorpcrbenzocsäure (8,0 g) wurden zugesetzt und das gekühlte Gemisch genau 5 Minuten lang gerührt: die Reaktion wurde mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung schnell abgeschreckt. Nach dem Rühren wurden die Schichten getrennt, die organische Schicht mit Äthylacetai verdünnt, mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Na2SO.i). Das Gemisch wurde filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Produkt kristallisiert beim Stehen aus Äther aus. Man erhielt dl-3-Methoxy-8,9-cpoxy-l 3-äthylgona-1,3,5(10)-tricn-17/?-ol (8,40 g); Schmelzpunkt 140 bis 145°; IR: 3400; UV: 235 (12 300).

Beispiel 40

wurde mittels Sieden durch Isopropanol ersetzt und this Gemisch dann filtriert. Man erhielt dl-3-Melhoxy-l 3-älhylgona-l.3.5(10).9(l 1)-tetraen-8,l7/i-cliol (2.20" g): Schmelzpunkt 142 bis 144 ;IR: 3i 30; IJV: 2W)(I 7 700).

Beispiel 42

dl-3-Methoxy-8,9-cpoxy-13-äthylgona-1,3.5( 10)-lrien-17/J-ol (8,00 g), Benzoesäure (6,00 g) und Chloroform (150 ml) wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Chloroform wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Allylacetat mit 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Na)SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ließ man das erhaltene Öl in Äther zur Vervollständigung der Kristallisation stehen. Die Filtration lieferte ein Rohprodukt (2,38 g) mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 88" (Solvat), von dem eine Probe in Methylenchlorid mit Aktivkohle (Nucliar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmil· tels (Superccl) filtriert wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel mittels Sieden durch Isopropanol/Hcptan ersetzt. Der erhalten': Feststoff wurde filtriert, und man erhielt dl-3-Melhoxy-13-äthylgona-1,3,5( 10),9(11 )-letraen-8.17/i-diol (0,70 g) mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 144°; IR: 3330; UV: 260 (18 100).

ona-1,3,5(10)-tricn-17-on (1,82 g) und Methanol (100 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rühren mit überschüssigem Natriumborhydrid in kleinen Anteilen behandelt. Dann wurde Wasser zur Vervollständigung der Ausfällung zugesetzt. Trocknung ergab dl-S-Metnoxy-S^-epoxy-n-älhylgonal,3.5(IO)-lrien-17/?-ol (1,64 g); Schmelzpunkt 164 bis 167°; IR: 3420; UV: 235 (13 000).

Analyse fürC2oH2bOi:

Berechnet: C 76,40%, H 8,34%;
gefunden: C 76,13%, H 8,08%.

Beispiel 41

dl-3-Mcthoxy-13-äthylgona-1,3,5( 10),8-tctracn-17/3-ol (50,0 g) in Benzol (600 ml) und Hexan (150 ml) wurden mit einem Eisbad gekühlt. Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (50,0 g) und anschließend m-Chlorpcibenzoesäure (40,0 g) zugesetzt und das kalte Gemisch genau 6 Minuten lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer 5%igen Kaliumcarbonat-Lösung (600 ml) abgeschreckt. Nach dem Rühren wurden die Schichten getrennt, die organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%igem Natriumhydroxid, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na^SO,)). Das Gemisch wurde filtriert, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand dann in Äther bei 10" stehengelassen. Die Filtration ergab dl^-Mcthoxy-SS-epoxy-n-äthylgona-1,3.5(10)-trien-l7/J-ol (10.45 g); Schmelzpunkt 130 bis 134". Das Filtral wurde mit l'etroläther verdünnt Lind filtriert. Man erhielt ein Rohprodukt (30,5 g) mit einem Schmelzpunkt von I i^ri bis 138". Fine Probe (3.35 g) davon wurde in Meihylenclilorid mit Aktivkohle (Ntichar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines FiltrierhilfsmillelsiSupercel) filtrier!. Das Lösungsmittel Analyse

Berechnet: C 76,40%. H 8,34%;
gefunden: C 76,17%, H 8,18%.

Beispiel 43

dl-3-Methoxy-13-äihylgona-l,3,5(]0),8-lclracn-17/;-ol (57,0 g) in Benzol (500 ml) und Hexan (100 ml) wurden auf 10" abgekühlt (Eisbad). Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (50 g) und anschließend m-Chlorperbcnzocsäure (40,8 g) zugesetzt und das abgekühlte Gemisch gerührt, bis die Persäurc verbraucht war (Stärkc-jodid-Test). Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Wasser (1 Liter) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacctai extrahiert und der Extrakt mit 5%igcm Kaliumcarbonat. Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na^SCi). Filtration. Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum, Aufschlämmung des Rückstands mit methanolischem Äther und Filtration ergab dlO-Mcthoxy-n-äthylgona-

1,3.5(l0),9(11 )-tctracn-8,17/i-diot; Schmelzpunkt 85 bis 88" (Solvat).

Beispiel 44

d( - )-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10),8-letraen-17/i-ol (60,0 g) in Benzol (1,2 Liter) wurde mit Hexan (200 ml) behandelt. Die gerührte Lösung wurde mittels eines Fisbads auf 10° abgekühlt und dann wasserfreies Kaliumcarbonat (50,0 g) und m-Chlorperbenzocsäure (43,0 g, 85%ig) zugesetzt. Die Temperatur stieg auf ungefähr 26" an und fiel dann wieder auf 18° ab. Nach 15 Minuten ergab ein Särkc-Jodid-Test, daß die gesamte Persäure verbraucht worden war. Das Eisbad wurde entfernt und das Rühren 45 Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt.Die Reaktion wurde mil 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung (1 Liter) abgeschreckt. der Rückstand gerührt und filtriert. Man erhielt einen weißen, kristallinen Feststoff, welcher mit Äthylacetai und Wasser gewaschen und dann getrocknet (l\>O-,/Va kuum) wurde und d( - )-3-Meiho\vösira-1.3.5(IO).9(l I). lelraen-8.17,'i-diol war. Die Schichten tier obigen

Mimerlaugen wurden getrennt und der Extrakt gin mil '5"/(HgCi" Natriumhydroxid-I .ösung. Wasser und Salzwasser gewaschen. Der getrocknete Äthylacetat-Extrakt (NiijSO^) wurde nitriert, die Lösungsmittel im Vakiiinn entfernt, der Rückstand mit Benzol aufgeschlämml und ■", bei 10" aufbewahrt. Man erhielt noch weiteres Produkt (11,5 g). Das vereinigte Produkt (57,5 g, 90%) hatte einen Schmelzpunkt von 128 bis 131". Eine analytische Probe (aus Benzol) wies einen Schmelzpunkt von 134 bis 13b' auf; [«];,': -22° (C = 1; Dioxan): IR: 3330; UV: 258 in (16 540).

Analyse fürCmHi^Oj:

Berechnet: C 75,97%, Il 8,07%;
gelunden: C 75,93%, H 8,19%.

Beispiel 45

dl-3-Hydroxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17-on (3,45 g), Äihylacctat (200 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurden mittels eines Eisbads gekühlt. Dann wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (3,60 g) und anschließend m-Chlorperbenzocsäure (2,78 g) zugesetzt und die gekühlte Lösung eine halbe Stunde lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Nalriumbicarbonal-Lösung (200 ml) abgeschreckt, die Schichten getrennt und der Extrakl mit 5%igcm Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, das in Mcthylenchlorid gelöst, mit Äther verdünnt, filtriert und getrocknet wurde. Man erhielt dl-3,8-Dihydroxyöstral,3.5(10),9(11)-tctraen-17-on (1,50 g); Schmelzpunkt 207 bis 210" ; IR:3330, 1720; UV: 260(14 600).

Beispiel 46

dl-Östra-1,3,5(10),8-tctracn-3,17,«-diol (2,00 g) in Tetrahydrofuran (75 ml) wurde mittels eines Eisbads gekühlt. m-Chlorpcrbcn/.ocsäurc (1,50 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 1,25 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung abgeschreckt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Filtration, Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum, Aufschlämmung des Rückstands mit Mclhylcnchlorid und Filtration ergab dl-östra-1,3.5(10),9(11)-letracn-3,8,l7/f-triol; Schmelzpunkt 160 bis 163" (Solvat): IR: 3330; UV: 259.

Beispiel 47

dlO-Cyclopentyloxyostra-U^lO^S-teiraen-U/J-ol (3,00 g) in Benzol (75 ml) und Hexan (20 ml) wurden mittels eines Eisbads gekühlt, wasserfreies Kaliumcarbonat (3,0 g) und m-Chlorpcrbcnzoesäurc (1,80 g) /ugcsctzt und das gekühlte Rcaklionsgcmisch U₂ Stunde lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Reaktion mit 5%igcr Kaliumcarbonat-Lösung (100 ml) abgeschreckt wurde. Das Gemisch wurde mit Äihylacctat verdünnt, die Schichten getrennt, der Extrakt gut mit 5"/(UgUm Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigter Natnumchlondlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SOj). Filtration und Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ergab ein Öl. das in Äther /ur besseren Kristallisation mit einem Glasstab gerit/i. triturieri und nitriert wurde. Man erhielt ein Rohpro duki (1,36 g) mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142" das in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtnerhilfsmil lels (Superccl) filtriert wurde. Nach Entfernen de Lösungsmittels im Vakuum wurde das Öl in Äthc geimpft und dann zur Kristallisation stehengelassen. Di< Filtration ergab dl-3-Cyelopcntyloxyösira

l,3,5(10),9(11)-!etraen-8,17/i-diol (0,70 g); Schmelzpunk 144 bis 146"; IR: 3300; UV: 260(18 400).

Analyse für C^jHwOi:

Berechnet: C 77,93%, 118,53%; gefunden: C 77,93%, 118,49%.

Beispiel 48

dl-Öslra-1,3.5(10),8-telracn-3,17/i-diol,diaectat (2,10 g in Benzol (50 ml) und Hexan (15 ml) wurde mit einen

.»II Eisbad gekühlt. Kaliumcarbonat (2,10 g) und m-Chlor perbenzoesäure (1,50 g) wurden zugesetzt, das Gemisch 2 Stunden lang gerührt, und dann die Reaktion mi 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung abgeschreckt. Nach Rühren wurden die Schichten getrennt und die

2i organische Schicht mit Äthylacetat verdünnt, mi 5%igem Natriumhydroxid, Wasser und gesättigten Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄) Filtration und Verdampfung der Lösungsmittel iir Vakuum ergab ein Öl, das in Methanol zur Kristallisa

»ι tion stehengelassen wurde. Durch Filtration erhielt mar

dl-8,9-Epoxyö.slra-1,3,5(10)-trien-3,17/?-diol,diacelat (1,29 g) in Form winziger federartiger Nudeln Schmelzpunkt 141 bis 143"; IR: 1765, 1730; UV: 229,f (13 000).

'"' Analyse für C₂₂H₂₁₁O-,:

Berechnet: C 71,35%, H 7,08%; gefunden: C 71,75%, H 7,23%.

·«> Beispiel 49

dl-8,9-Epoxy-3-hydroxyöstra-1,3,5(10)-tricn-17-onacetat (250 mg) und 2,4-Dinitrobcnzocsäure (250 mg) ir Chloroform (20 ml) wurden über Nacht bei Raumtcmpc

π ratur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, der Rückstand in Äthylaceta gewaschen, der Extrakt mit Nalriumbicarbonal-Lösunj gesättigt und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration unc Verdampfung des Lösungsmittels ergab dl-3,8-Dihydro

-,η xyöstra-l,3,5(10),9(l1)-tctracn-17-on-3-acctat. IR: 3390 1760, 1740; U V: 252 (13 500).

Beispiel 50

-,-, dlO-Methoxy-S^-epoxy-B-athylgona-1,3,5(10)-tricn-17-on (1,00 g) wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g und Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Nach Abkühlcr auf Raumtemperatur wurde das Material durch

ho vorsichtige, tropfenweise Zugabe von Äthylacetat, danr Wasser und schließlich verdünnter Salzsäure zersetzt Das Gemisch wurde mit Äihylacctat extrahiert und dci Extrakt mit Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filiratior

ι,-, und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab eir Öl, das nach Filtration in Äther dl-3-Melhoxy-l 3-äthyl gona-l,3,5(IO)-irien-8.l7/-i-diol(0,ll g) lieferte: Schmelzpunkt 19] bis 194 .

Ii c i s ρ i e I "j I

7 93 677

dl-3-Meth()xy-8,9-epoxy-l-i-ä thy lgona-l,3,5( I O)-irien-17/i-ol (1,00 g) wurde zu l.iihiumaluminiumhydrid (2,00 g) in Tetrahydrofuran (bO ml) zugesetzt und das Gemisch 20 .Stunden lang am Rückfluß behandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von Äthylacetat, dann Wasser und schließlich verdünnter Salzsäure zersetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylace'.at extrahiert und der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet (Na>SO₄). Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene öl in Äther filtriert. Man erhielt dl-S-Mcthoxy-n-äthylgona-l,3,5(10)-tricn-8,17/idiol (0,12 g); Schmelzpunkt 191 bis 194".

Beispiel 52

dl-3-Melhoxy-13-äthylgona-1,3,5( 10)-,9( 11 )-tctraen- 8,17/i-diol (27,0 g) in Äthanol (250 ml) wurden zu vorhydriertem 5%igcm Palladium-auf-Kohle-Katalysator (10,0 g) in Äthanol (100 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck so lange geschüttelt, bis die Gasaufnahmc beendet war. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtricrhilfsmitiels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in warmem Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmiltels (Supercel) filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther aufgeschlämmt und filtriert. Man erhielt dl^-Mcthoxy-B-äthylgona-1,3,5(10)-tricn-8,17/Z-diol (20,0 g); Schmelzpunkt 202 bis 204"; IR: 3480.

Analyse

Berechnet: C 75,91%, 118,92%;
gefunden: C 75,86%, 118.68%.

Beispiel 53

dl-3,8-Dihydroxyöstra-1,3,5( 10),9( 11 )-telraen-17-on (1,00 g) in Äthanol (50 ml) wurde zu vorhydrierien·, 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,50 g) und Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck so lange behandelt, bis die Gasaufnahmc beendet war. Die Lösung wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmit-IcIs (Supercel) filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) fil triert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wurde in Mclhylenchlorid filtriert und ergab dl-3,8-Dihydroxyöstra-1,3,5(10)-tricn-17-on

(0,80 g); Schmelzpunkt 230 bis 233"; IR: 3400, 1725.

Beispiel 54

dl-Ösira-l,3,5(IO),9(l l)-telraen-3.8,17/i-iriol (4,0 g) in Äthanol (200 ml wur^c zu vorhydrierlem 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysaior (1.0 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff geschüttelt, bis die Gasaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines l'ilti ierhilfsmitlels (Supercel) filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und tier Rückstand in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Flltricrhill'smitiels (Supercel) filtriert und das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mil Chloroform gekocht, abgekühlt und filtriert. Man erhielt dl-Östra-I,3,5(l0)-Inen-3,8,I7/Mriol (1,86g); Schmelzpunkt 219 bis 220".

Beispiel 55

dl-östra-1,3,5( 10),8-tctraen-3,l 7/i-diol (10,0g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde mit einem Eisbad abgekühlt und dann m-Chlnrperbenzocsäure (7,5 g) zugesetzt. Nach dem Rühren wurde das Eisbad entfernt und noch I '/j Stunden lang weitergerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarboiiat-Lösung (200 ml) abgeschreckt, das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Nalriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₃SO₄). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Öl in Äthanol (150 ml) zu vorhydriertem 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator (3,0 g) in Äthanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasserstoff so lange behandelt, bis die Gasaufnahmc beendet war. Das Gemisch wurde dann unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in siedendem methanolischen Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) nitriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mi! Chloroform, welches eine kleine Menge Tel rahydruf uran enthielt, gekocht und dann zur ίο Kristallisation abkühlengclassen. Man erhielt nach Filtration dl-Östra-l,3,5-(IO)-tnen-3,8,17/i-triol (8,0 g); Schmelzpunkt 255 bis 258 .

Beispiel 56

η 5-% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (10,0 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck vorbehandelt bis der Katalysator mit Wasserstoff gesättigt war. d( - )-3-Melhoxyöstra-1,3,5(10),9( 1 I )-tclraen-8,17/i-diol (30,0 g) in Äthanol (75OmI) wurde

in zugesetzt und die Behandlung mit Wasserstoff fortgesetzt, bis die Gasaufnahme beendet war (2500 ml). Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtricrhill'smitiels (Supercel) filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran

.π mit Aklivkohle (Nuchar) behandelt. Nach Filtration unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Benzol aufgeschlämmt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Die Filtration ergab

-,(i mehrere Fraktionen eines weißen, kristallinen Feststoffs. Man erhielt d(+ )-3-Methoxyösira-l,3,-5(IO)-trien-8,17/i-diol (26,7g); Schmelzpunkt 148 bis 152'. Eine analytische Probe (aus Benzol) hatte einen Schmelzpunktvon 146 bis 148'; [λ]:·' : +32" (C- 1:

;-> Dioxan);IR:3330.

Analyse für CViI Ι_>ιΧ>ι:

Berechnet: C 75.46%. 118.67%; gefunden: C 75,62%. 118.40¹Zn.

Beispiel )7

Ätherisches Meihylmagnesiumjodid (250ml: JMoI) wurde zu dl-3-Meihoxyöstra-l,3,5(IO).8-ietraen-l7,i-ol (30.0 g) zugesetzt und imter Argon auf 165 erhitzt. Die _h-, Temperatur wurde 2¹/: Stunden lang /wischen 166 bis 170 gehallen. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kolben in e-n Trockeneis/ Aceion-Had cinuelaiuhl. Tetrahydrofuran (500 ml) und

\7 93677

Allylacetat (JOO ml) wurden zugesclzl.das Bad enil'erni und das (jemisch bis zu dessen völliger Zersetzung gerührt. Dann wurde Wasser (100 ml), gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (400 ml) und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt, das Gemisch -> mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, uer in heißem Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) in behandelt u-,d unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Umkristallisation aus Chloroform ergab dl-Östra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17ß- diol (17,5 g); Schmelzpunkt 214 bis 216". r,

Beispiel 58

dl-3-Melhoxy-13-äthylgona-1,3,5( 10),8-tctracn-17β-υ\ (44,0 g) wurde mit ätherischem Melhylmagncsiumjodid 2u (400 ml; 3MoI) bedeckt und unter Argon auf 160⁰C erhitzt (Ölbad). Die Ölbadtemperatur wurde 3 Stunden lang auf 160 bis 165° gehalten, worauf man das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Der Kolben wurde in ein Trockeneis/Aceton-Bad eingetaucht und _>-, dann Tetrahydrofuran (500 ml) und Äthylacetat (500 ml) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch so lange gerührt, bis die Zersetzung abgeschlossen war. Dann wurden Wasser, 10%ige Ammoniumchlorid-Lösung (500 ml) und verdünnte Essigsäure bis zur w Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Filtration und Entfernen der Lösungsmit- r> tel im Vakuum lieferte einen Rückstand, der mit Äther trituriert wurde. Durch Filtrieren erhielt man das Rohprodukt (35,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 180", von dem eine Probe (2,00 g), in Tetrahydrofuran, mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter w Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Dann wurde das Lösungsmittel durch Isopropanol ersetzt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde filtriert, und man erhielt dl-13-Äthylgonal,3,5(10),8-teiraen-3.17ß-diol (1,78g) als Isopropanol- ._r, Solvat; Schmelzpunkt 118 bis 120" (Verlust an Isopropanol), dann 183 bis 184°; IR: 3310, 3160; UV: 270 (15 000).

Analyse für CmH₂₄O₂ ■ CjH₁₁O:

Berechnet^ 76,70%, H 9,36%; ""'

gefunden: C 76,58%, H 9,07%.

Beispiel 59

d(-)-3-Mellioxyöstra-1,3.5(10).8-lelraen-l7/J-ol -,-, (15.0 g) wurde mit ätherischem Meihylmagnesiumjodid (160ml; 3MoI) bedeckt und unter Argon auf 165' erhitzt (Ölbad). Die Ölbadteinperatur wurde 3 Stunden lang auf 165 bis 170' gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde durch „„ Eintauchen in ein Trockeneis/Acelon-Bad weiter abgekühlt und dann Tetrahydrofuran und Äthylacetai zugesetzt. Das Bad wurde enil'erni, und das Gemisch wurde bis zur Zersetzung des Produkts gerührt. Dann wurde Wasser, gesättigte Ammoniiimchlorid-Lösiing _h-, und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugegeben. Das Gemisch wurde mit Allylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (NajSO.i). Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, den man in Chloroform bis zur völligen Kristallisation stehenließ. Filtration lieferte das Rohprodukt (14,0 g); Schmelzpunkt 115 bis 121 (Verlust von Chloroform), von dem eine Probe (1,5 g) in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert wurde. Anschließend wurde das Lösungsmittel mittels Sieden durch Äthanol ersetzt. Die Lösung wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, mit einem Glasstab geritzt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Die Filtration ergab solvatisiertcs d-Östra-1,3,5(10),8-tctraen-3,17ß-diol (0,4 g); Schmelzpunkt 135 bis 139" (Verlust von Wasser); UV: 275 (14 900);[(X]₀=O (C= 1; üioxan).

Analyse für CkH₂₂O₂ · '/-. H₂O:
Berechnet^ 78,91%, H 8,24%:
gefunden: C 78,89%, H 8,23%.

Beispiel 60

dl-3-Methoxyöstra-1,3,5( 10),8,14-pentaen-17/3-ol
(5,00 g) wurde mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (3 Mol) bedeckt und das Gemisch unter Argon auf 170' (ölbad) erhitzt. Die Ölbadteinperatur wurde 2'/> Stunden lang auf 170° gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Kolben wurde durch Eintauchen in ein Trockeneis/Aceton-Bad noch weiter abgekühlt. Tetrahydrofuran und Äthylacetat wurden zugesetzt und dann das Bad entfernt. Nach Rühren zur Zersetzung des Produktes wurden Wasser, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnte Essigsäure bis zur Neutralität zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO.)). Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der in Methanol zur Kristallisation stehengelassen wurde. Filtration ergab dl-Östra-1,3,5-(10),8,14-pentaen-3,17/J-diol (2.07 g) als Melhanol-Solvat; Schmelzpunkt I lObis 113° (Verlust von Methanol); UV:311.

Beispiel 61

dl-Östra-l,3,5(IO),8,14-pentaen-3,17/i-diol (1,50g) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde zu vorhydriertem 2%igem Palladium auf Calciumcarbonat (0,50 g) und Tetrahydrofuran/Äthanol (50 bis 10 ml) zugesetzt und mit Wasserstoff behandelt, bis die Gasaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert, die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittels (Supercel) filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl ließ man in Äther zur Kristallisation stehen. Die nach Filtration erhaltenen Prismen waren dl-Östra-1.3.5( 10),8-ietracn-3.17/3-diol (0,69 g); Schmelzpunkt 210 bis213";UV:276(l3600).

Beispiel 62

dl-3-Mcthoxyöstra-l,3,5(10)-trien-8,17/i-diol (3,00 g) w ti rc!? mit ätherischem Methylmagnesiumjodid (50 ml; 3 Mol) bedeckt und das Gemisch unter Stickstoff auf 165 (Ölbad) erhitzt. Die Ölbadteinperatur wurde über einen Zeilraum von 2V₂ Stunden auf 165 bis 170 gelialten und dann i\ui Raumtemperatur herabgesetzt. Das Gemisch wurde durch Eintauchen des Kolbens in

ein Troekeneis/Aeeton-Bad weiter abgekühlt und dann Tetrahydrofuran (100 ml) und Allylacetat (100 ml) zugesetzt. Das Bad wurde entfernt und das Gemisch bis zur beendeten Zersetzung gerührt. Wasser (50 ml) und gesättigtes Ammoniumchlorid (200 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Nalriumchlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na>SO.i). Filiration und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher in warmem Tetrahydrofuran mit Aktivkohle (Nuchar) behandeil und unter Zuhilfenahme eines Filtrierhilfsmittcls (Supcrccl) filtriert wurde. Dann wurde das Lösungsmitlei im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisicrt und lieferte ein Rohprodukt (1,15 g): Schmelzpunkt 221 bis 225", welches in siedendem Mcthanol/Tetrahydrofuran (1 :1) heiß unter Zuhilfenahme eines Filtricrhilfsmittcls (Supcrccl) filtriert wurde: die Lösung wurde stark eingeengt und dann zur Kristallisation stehengelassen. Man erhielt dl-Östra-1,3.5(IO)-trien-3,8,l70-triol (0,65g): Schmelzpunkt 254 bis 256"; IR: 3390, 3200.

Analyse für CikHjjOj:

Berechnet: C 74,97°/". H 8,39%;
gefunden: C 75,03%, H 8,15%.

Beispiel 63

dl-Östra-l,3,5(10).8-tclraen-3,17/i-diol (5,00g) wurde zu Natriummethoxid (1,50 g) in absolutem Äthanol (100 ml) zugesetzt und dann Cyclopentylbromid (5,0 g) hinzugefügt. Nach zweistündiger Behandlung am Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt, das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat zersetzt. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Natriunichlorid-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na^SOj). Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Methylcnchlorid mit Aktivkohle (Nuchar) behandelt, unter Zuhilfenahme eines Filtricrhilfsmiltels (Superccl) filtriert und das Lösungsmittel durch Isopropanol unter Sieden ersetzt. Abkühlung und Stehenlassen lieferte ein Rohprodukt (4,3 g). Schmelzpunkt 117 bis 121", von dem eine Probe (1,00g) in Methylcnchlorid dem zuvor beschriebenen Reinigungsverfahren unterworfen wurde. Man erhielt dl-3-Cyclopentyloxyöslra-1.3.5(10)-8-tetraen-17/J-ol (0.8 g) als SoI-IR: 3360; UV: 278

val: Schmelzpunkt 124 bis. 126
(I 7 800).

Analyse für C₂,H₁₁₁Oj · '/j C₁I U):
Berechnet: C 79,84"/O, H 9.30%;
gefunden: C 79.97%. M 8,92%.

Beispiel 64

dl-l3-Älhyl-3-methoxy-l7-melhylgona-l,3,5(10).8-ietraen-1 7jl-o\ (6,24 g, 0,02 Mol) in einem Gemisch von Benzol (200 ml) und Hexan (40 ml) wurde auf 0 in einem Eisbad abgekühlt und Chlorperbenzoesa'ure (85%ig. 0,02 Mol, 4,04 g) zugegeben. Das Reaktionsgeniisch wurde 5 Minuten lang bei 0 und anschließend bei Raumtemperatur weitere 5 Stunden lang gerührt, dann mit wäßrigem Natriunibicarbonat gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Triiurieren des Rückstands mit Äther ergab 4,765 g dl-1 3-ÄtiTyI-3-inethoxy-17-nicthyI-8\-gonal,3,5(10),9(l l)-teliaen-8.17/i-diol, das einen Schmelzpunkt von 171 bis 174' besaß; Am!,¹' : 2,91.7.9 3. 8.09, 10.75 μ !λ!,,¹.,',"¹: 258 ιημ (ί· Ι 7 900).

Analyse fiirCjiUjKO,:

Berechnet: C 76,79%, 118,59"/.I:
gefunden: C 76,57"/», H 8,69%.

Beispiel 65

dl-3-Mclhoxy-17-methylöstra-1.3,5( 10),8-tctraen-17/f-ol (5,96 g. 0,02 Mol) wurde in Benzol (200 ml) und Hexan (40 ml) gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. m-Chlorperbcnzocsäurc (85%ig, 0,02 Mol, 4,04 g) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang bei 0" und 3.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Trituricrcn mit Älhcr lieferte 4,50 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190". Durch Umkristallisieren aus Benzol erhielt man dl-3-Melhoxy-l7-

methyl-8r«-ösira-l,3,5(10),9(ll)-tctraen-8.17/i-diol
(3,80 g) mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195 ;
Λη,',':_: 2.92. 7,95, 8,09, 10.63. 10.75 μ: λ,¹,,¹"" : 258 mu ((■ 17 072).

NMR:0,8(s), 1,18 (<,)-Vinyl 5.9 ppm.

Analyse für C':oH.>t,Oi:

Berechnet: C 76.40%. 118,34%;
gefunden: C 76,46%. 118.15%.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (13)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer Sloroidverbindung der allgemeinen Formel A

(A)

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R¹ eine Alkylgruppe, Y Wasserstoff oder eine Gruppe ist, die bei eiektrophiler aromatischer Substitution in ortho-para-Stellung dirigiert, X eine Carbonyl-, keialisierle Carbonyl- (einschlieOlich hemilhioketalisierte oder thioketalisierle Carbonyl-), Äthylidcn-, Hydroxymelhylen-, Acyloxymethylen-, Alkansulfoxyloxymelhylen- oder eine Organohydroxymethylengruppe der Formel >CR²R' bedeutet (worin R² eine nicht substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe oder eine substituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt, die im wesentlichen die Eigenschaft einer nicht substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe hat, und R¹ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist), die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung in der 9(11 )-Stellung kennzeichnet und das gegebenenfalls vorhandene Wasserstoffatom in 9-Stellung sich in ^-Konfiguration befindet, d a -durch gekennzeichnet, daß man

(a) einen Epoxyring eines 8,9-Epoxygona-1,3,5(10)-triens der allgemeinen Formel B

—X

(B)

unter Bildung eines 8-Hydroxygonal,3,5(10),9(11)-tetraens öffnet oder
(b) ein Gona-l,3,5(10),8-tetracn der allgemeinen Formel C

(Ci

epoxidiert und die erhaltene 8.9-Epoxygriippe in einer Stufe unter Bildung eines 8-Hydruxygona-l,3,5(10),9(11 )-tetracns öffnet oder

(c) ein 8-Hydroxygona-l,3,5(10),9(l l)-tetracn der allgemeinen Formel D

R¹

II?)

ΑΛ^Η'

OH
R

unter Bildung eines 8-Hydroxygona-1,3,5(10)-triens selektiv hydriert oder

(d) ein 8,9-Epoxygona-l,3,5(IO)-trien der allgemeinen Formel B

R¹

mit einem Metallhydrid unter Bildung eines 8-Hydroxygona-l,3,5(10)-triens reduziert und, sofern das Produkt von irgendeiner der oben angegebenen Reaktionen eine andere X- oder Y-Gruppe als die gewünschte aufweist, man die gewünschte X- oder Y-Gruppe durch ein nachfolgendes Verfahren ausbildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial für das Verfahren (a) oder (d) dadurch hergestellt wurde, daß man ein Gona-l,3,5(IO),8-tctracn der allgemeinen Formel C

(C;

worin R, R¹, Y und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, epoxidiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Epoxyring den 8,9-Epoxygona-1,3,5(10)-iriens durch In-Kontakt-bringen des 8,9-Epoxygona-l,3,5(IO)-triens mit einer organischen Carbonsäure geöffnet wild.

4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß das 8-Hydroxygona-l,3,5(10).9-(11)-Ictraen selektiv in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche I und 4. dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsprodukt eine Verbindung ist, worin X eine Hydroxymc· thylengruppe darstellt, und diese Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung verestert wird, worin X eine Acyloxymethylengruppe ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungspro-

dukt cine Verbindung ist, worin Y eine Alkoxygruppc darstelll, und diese Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe ist, entäthert wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche I und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrierungsprodukt eine Verbindung ist, worin Y eine Hydroxygruppe und X eine Hydroxymethylengruppe darstellen, und diese Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung, worin Y eine Acyloxygruppe und X eine Aeyloxymethylengruppe ist, verestert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsprodukt eine Verbindung ist, worin X eine Carbonylgruppe darstellt, und diese Verbindung nachfolgend unter Bildung einer Verbindung, worin X eine Hydroxymethylengruppe ist, reduziert wird.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsprodukt eine Verbindung ist, worin Y eine Alkoxy- oder carboxylische Acyjoxygruppe darstellt, und die Verbindung nachfolgend unter Bildung eine·· Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe ist, dealkyliert oder hydrolysiert wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet.daß die Dealkylierung mit einem Grignard-Reagens durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt mittels eines Verfahrens aufgearbeitet wird, welches das Abschrecken des Reaktionsgemisches bei niederen Temperaluren einschließt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 8,9-Epoxygona-l,3,5(10)-trien mit einem Aluminiumhydrid zum 8-Hydroxygonal,3,5(10)-trien reduziert wird.

13. 8-Hydroxygona-l,3,5(IO)-trien oder 8-Hydroxygona-l,3,5(IO),9(l 1)-tetraen der allgemeinen Formel