DE2933258C2 - - Google Patents

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DE2933258C2
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives

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Description

Die Erfindung betrifft Androsta-1,4-dien-3-on-Derivate, ihr Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen Mittel gemäß den Patentansprüchen.
R′ bedeutet vorzugsweise den Rest einer Alkansäure, wie beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure.
R₁ bedeutet vorzugsweise einen Methyl- oder Ethylrest.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man vorzugsweise die Verbindungen der Formel I′ nennen, worin R₁ einen Methylrest bedeutet.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen kann man vor allem die Verbindungen der Formel IA
nennen, worin R′ wie vorstehend definiert ist.
Es versteht sich, daß die Erfindung vor allem die Verbindungen betrifft, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben wird.
Die Verbindungen der Formel I′ besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte anti-inflammatorische Aktivität, vor allem bei topischer Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel I′ können bei der Behandlung von inflammatorischen Reaktionen verwendet werden. Sie sind vor allem interessant bei der Behandlung von lokalen inflammatorischen Reaktionen, wie z. B. Ödemen, Dermatosen, Pruriten, verschiedenen Ekzem-Formen und Sonnenbrand.
Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Mittel, enthaltend Verbindungen der Formel I′, insbesondere pharmazeutische Mittel für die topische Verabreichung.
Unter den erfindudngsgemäßen pharmazeutischen Mitteln kann man vor allem solche mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 2 nennen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können auf buccalem, rektalem, parenteralem und vorzugsweise lokalem Weg durch topische Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden. Sie können in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Cachets, Kapseln, Granulaten, Emulsionen, Sirupen, Suppositorien, injizierbaren Lösungen und Suspensionen und vorzugsweise in Form von Salben, Crèmes, Gelen und Aerosolpräparaten verordnet werden.
Die pharmazeutischen Mittel werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann hierbei üblicherweise bei derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Stärke, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Praffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die geeignete Posologie variiert insbesondere in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der zur Rede stehenden Erkrankung. Sie kann z. B. zwischen 1 und 4 Anwendungen je Tag im Fall einer Salbe, die 01,% bis 5% Produkt von Beispiel 1 enthält, betragen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I′, wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R₁ wie vorstehend definiert ist, der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterzieht, das den Acylrest R′ allein in 17-Stellung einführen kann, wobei R′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, um so die entsprechende Verbindung der Formel I′ zu erhalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend definiert, bei dem das verwendete Veresterungsmittel der Formel
entspricht, worin R′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, X₁, X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei jedoch zumindest eine der Gruppen X₁, X₂ und X₃ eine Nitrogruppe bedeutet.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens entspricht das verwendete Veresterungsmittel der Formel
und es wird in situ durch Einwirken von Pikrinsäure auf eine Verbindung der Formel R′Hal, worin R′ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, gebildet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren wie vorstehend definiert, bei dem das verwendete Veresterungsmittel der Formel
Hal-R′
entspricht, worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R′ einen Acylrest, wie vorstehend definiert, darstellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man in Anwesenheit eines basischen Mittels, das insbesondere ein Alkalihydrid oder Pyridin sein kann.
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II können nach einem Verfahren hergestellt werden, demgemäß man eine Verbindung der Formel III
worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung einer Verbindung der Formel IV
HC≡C-CH₃ (IV)
in Anwesenheit eines tertiären Alkoholats unterzieht, um eine Verbindung der Formel II
zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel II sind für bestimmte Verbindungen in der FR-Patentanmeldung 23 80 781 beschrieben.
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel II verwendeten Verbindungen der Formel III sind Produkte, die allgemein bekannt sind. Sie können z. B. gemäß den in den FR-PS 13 59 611 und 12 22 424 und in den US-PS 30 10 957 und 30 72 684 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 17β-Acetoxy-11β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-androsta-1,4-dien-3-on
Man fügt 0,47 cm³ Acetylchlorid und 0,6 cm³ Pyridin zu einer 1,68 g Pikrinsäure in 20 cm³ Methylenchlorid enthaltenden Lösung.
Man rührt die erhaltene Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur und fügt 2 g 11β,17β-Dihydroxy-17α-(prop-1-inyl)-androsta- 1,4-dien-3-on zu.
Man rührt das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gießt das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet und dampft das erhaltene Produkt zur Trockne ein. Man erhält 1,57 g Produkt, das man aus Isopropylether umkristallisiert, um 1,033 g des gewünschten Produktes vom F=239°C zu erhalten.
Beispiel 2 11β-Hydroxy-17β-propionyloxy-17α-(prop-1-inyl)-androsta-1,4-dien-3-on
Indem man wie in Beispiel 1, ausgehend von 2 g 11β,17β-Dihydroxy- 17α-(prop-1-inyl)-androsta-1,4-dien-3-on, 1,68 g Pikrinsäure und 0,58 cm³ Propionylchlorid, arbeitet und das Rühren 92 Stunden aufrechterhält, erhält man 1,35 g Produkt, das man aus Methanol umkristallsiert, um 997 mg des gewünschten Produktes zu erhalten, F=214°C.
Beispiel 3 Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzungen
Man stellte eine Salbe für die topische Anwendung entsprechend der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1: 1 g
Excipient quantum satis für: 100 g
Bestandteile des Excipienten: Lanolin und Vaselin
Untersuchung der dermischen Aktivität der Produkte der Beispiele 1 und 2, die nachstehend als Produkt und Produkt B bezeichnet werden
Die dermische Aktivität wurde gemäß dem Ödem-Test mit Crotonöl untersucht.
Ödem-Test mit Croton
Die verwendete Technik wurde durch diejenige von Tonelli et al. [Endocrinology, 77 (1965), S. 625] angeregt. Man ruft bei der Maus durch Auftragen von Cortonöl auf ein Ohr ein Ödem hervor.
Bei den Mäusen der ersten Gruppe bringt man die Crotonöl- Lösung auf das rechte Ohr auf.
Bei den Mäusen der zweiten Gruppe bringt man auf das rechte Ohr die Crotonöl-Lösung, versetzt mit dem zu untersuchenden Produkt, auf.
Man bringt kein Produkt auf die linken Ohren der Mäuse auf.
Nach 6 Stunden schneidet man die Ohren ab und wiegt sie. Der Gewichtsunterschied zwischen dem rechten Ohr und dem linken Ohr ergibt den Inflammationsgrad.
Man stellte fest, daß die Dosis von 0,2 mg/kg der Produkte A und B eine eindeutige anti-inflammatorische Aktivität ergibt.

Claims (5)

1. 11β-Hydroxy-17α-propinyl-androsta-1,4-dien-3-on- Derivate der allgemeinen Formel I′ worin
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R′ einen Acylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I′ gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R₁ wie in Anspruch 1 definiert ist, der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterzieht, das den Acylrest R′ allein in 17-Stellung einführen kann, wobei R′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Veresterungsmittel der Formel entspricht, worin R′ einen Acylrest, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet, X₁ X₂ und X₃, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe darstellen, unter der Voraussetzung, daß zumindest eine der Gruppen X₁, X₂ und X₃ eine Nitrogruppe bedeutet.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Veresterungsmittel der Formel Hal-R′entspricht, worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R′ einen Acylrest, wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet.
5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
DE19792933258 1978-08-16 1979-08-16 Neue acetylenische derivate des androst-4-ens, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen Granted DE2933258A1 (de)

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