DE1618931A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide sowie neue Steroide - Google Patents

Description

DR. W. SCHALK · DIPL-ING. PITiR WlRTH DIPL-ING. CE. M. DANNENBEHO ·. DR_VV. SCHMIED-KOWARZIK

PA 27|/^A

IN EN BERG -DRy Dr. P* WiTnhold

6 FHANKFUItTAM MAIN

OK. IICHIMKIIMI« STH. Sf SK/SK

Syntex Corporation Apartado postal 7386

Panama. Banana

Verfahren zur Herstellung neuer Steroid· sowie neu« Sf roide

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf chemisch· Vorfahren zur Herstellung neuer Steroide und auf die so hergestellten, neuen Steroide·

Sie bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren au? Einführung einer kondensierten (annelliertaii) Cfrclopropyl-*(eethylin)-gruppa in der G-6,7-Stellung eines Steroidkernes. Die lien für dieses Verfahren enthalten vorzugsweise daa ^ ' -dien-system, wobei die kondensierte Methylengruppe so über die C-6^-Doppelbindung addier^ wird und tO^ohl die K- al« auch ß-Isomeren in unterschiedlich·!! Verhältniisen gebildet' werden.

Die erfindungsgemäße chemische Umwandlung kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden, in 4er nur die entscheitlendan _f 5eile des Steroidlcernes dargestellt werden; j

BAD ORIQiNAt

4 9

Dabei bedeutet R Wasserstoff, Chlor oder Fluor, R^f Wasserstoff oder Methyl und Z ist; eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfahbiiidung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobe~ Z eine einfache Bindung ist, wenn R^f für Wassex*stoff steht.

4 6 ■

Erfindungsgemäß wird ein 3-Keto-/^' -dien-steroid in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit Dimethylsulfoxoniumi.:ethylid behandelt.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise un Zimmertemperatur, d.h. von etwa 15-3O°C* Es sind auch niedrigere Temperaturen bis zu O⁰C. oder darunter anwendbar, wobei jedoch eine unnötige Dauer und/oder besondere Vorrichtung notwendig sein kann, um die Reaktionsmischung in flüssigem Zustand zu halten, ^benso können Temperaturen bis zu 100 C* oder mehr angewendet werden, sind gewöhnlich jedoch zur Erzielung der Reakion unnötig. Ein zweckmäßiges Verfahren zur Durchführung der Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur bis zu etwa 20 Stunden, worauf die Reaktionsteiaperatur z.B. auf etwa 5O⁰G. erhöht und füx* einige weiteren Stunden aufrechterhalten wird.

Die Reaktion erfolgt; weiterhin av/eckaäßis untez* eiiiez* Atmosphäre iiiiös inerten Jasis^ wie Sticksfcoff. Argon usv/,, gewöimiioii bsi

Ei üruefc» .

Jeeignete organische Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verf.hren sind vorzugsweise DialLylsulföxyde, wie Dirnethylsulfoxyd, -BtramethylGnsulfoxyd, Diäthylsulfoxyd usw. Andere geeig- -. nete ir.erte, organische Lösungsmittel umfassen die cyclischen Äther, vie tetrahydrofuran und Dioxan.

GewöLnlic:. wird ein molarer Überschuß des DimethylsuüJbxoniumuoihylids (in foil enden als Ylid abgekürzt) verwendet. Die Ylid-■mengen varrieren von etwa 0,9 Hol bis etwa 5,0 Hol pro Mol Ausi;an;TSötcjcid» i;a v;ird ein leichter Ylidüberschuß, wie z,JB. 2 Mol pro Hol Sieroid, bevorzugt· j

Der I)iraeti;vl£iulfoxoniummeth5^rlidreakti<jnsteilnelir.ier wird gebildet durc» r:.rou::uni; von .rinetl'vlsuiroKoniumchlorid oder -jodidj vorzugsweise iu Dimethylsulfoxyu, mit einem Alkalimetallhydrid wie Kaliun- oder Uatriumhydrid, unter einem inerten Gas, Vorzugs- \ weise Stickstoff· Es ist gewutolich zweclonäßig, daß DimethylsulfoxoniuraEiethyiid in situ, d.h. in der Kauptreaktionsmischung \ (in der die kondensierte llethylengruppe addiert wird) unmittel- \ bar vor der -. ugabe des AuSGungsstercids zu bilden. Dies erfolgt \~ zwecljaUifi;.:, Inden man etwa - & uiraolare Mengen des Trime thy lsulfoxoniurahalogenids und Alkalineνallhydrids z.B. in DiiaethylBUlfoxyd unter Stickstoff zum; Rücicflüß erhitzt. Hoch anschließender Zugabe des Ausgangssteroids wird die Reaktioneraischung zv/eck-

■- ' . - tr ■'

mäßfe bis sur beendeten Reaktion gerührt, worauf das Produkt gewonnen und in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie, gereinigt wird.

BAD

betrifft
Die vorliegende Erfindung qifc-fc auch ein Verfahren zur läinf üh rung einer kondensierten IiOnOlIaIOf-JGnC₁YcIoPrUPyI- (r:ionoh;.lof-;onuethyleii)-gruppein der C-6,7 Stellun?: der bteroicJcemos; sie betrifft weiterhin die so hergestellten neuen ^. ,7-KonolaⁱlogennitiLhylei.-s-terüide. Von "besonderer Bedeutun. · sind die entspre-Cj.enden KonocLloiv-iethylen- und HoiiofluormetL/lerivcx'b. ndungen.

4· G Bei diesera Verfahren werden die J-Zeto-A, * -dieii-aus^an^sverbindungen mit einem molaren Überschuh eines Alkali- odex¹ !■rdalicaliiiiotallsalzes einer Dihalorenüssi£;s;lure der üOrmel VJ-CIiXCOOH, in v/elcher W für Chlor, Jod oder 3rou steht und X Chlor oder Fluor bedeutet, behandelt. Geeignete Sauren sind u.a. Browchloressigsäure, Dichloressigsäure, Chlorfluoressigsl.ure usw. Das Salzkatiuii ist vorzugsweise das eines Alkalimetalls, wie Katriuw, Kalium oder Lithium.

Die lieakticn erfolgt bei einer Cieirerttur, oberhalb der sich das besondere, verwendete Salz zersetzt, in einem inerten, nichtwässrigen Lösungsmittel ausreichenender Polarität zum Lösen des LalogenessiGsäurereagenz. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimeth^oxyäthan, Dimethyldiäthylenclykoläther, Dirne thy ltriüthylenglykolather, Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsulfoxyd, usw. Gewöiinlicli erfolgt die Reaktion bei normalen atmocphärischem Druck. Iiach beendeter Reaktion wird das Produkt in üblicher Weise isoliert; der Reaktionßverlauf kann durch ständige Feststellung des Verluste jet an keto-kon^ugierter, ungesättigter Bindung durch das UV-Äbsorptionsspelctrum verfolgt werden.

BAD ORIGINAL ,

— 5 *"
Die erf indungsgemiU.e Addition des Methylen- und Mönohalogenmethylengruppen in der G-6,7 Stellung erfolgt mit Orientierung

in ihre tier erhaltenen kondensierten Gruppierung « isomeren 0ζ- und ß-IConfigurationen in unterschiedliclien Verhältnissen. Dio isomere Produktmischung wirdin Jedem Fall zwecixiäßig und leicht üblichen Verfahren, wie Chromatographie, fraktionierte Kristallisation usw., unterworfen, durch welche die g^-und ß-Isomeren aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften getrennt werden* Jedes isomere oder isomere Mischung lcnn anschließend an anderen Stellen des Moleküls in der im folgenden beschriebenen Weise weiterbehandelt werden*

In manchen Fällen herrscht eine besondere Isomerenkonfiguration in der Reaktionsmischung vor. So orientiert z.B. die Anwesenheit einer 11ß-Hydroxygruppe die C-6,7-Methylgruppe z.B. vorherrschend zur ß-Konfiguration, verändert jedoch nicht das übliche Verhältnis von ·£- zu ß-Isomerem in der Konohalogenmethylen-Reihe. Die ß-Äddition iii der Monohalogenmethylen-Reihe wird curch die Anwesenheit eines S^-Halogensübstituenten begünstigt.

Selbstverständlich umfaßt die vorliegende Erfindung Jedes Isomere in Jeder Reihe. --"

Für die·abigen Umwandlungen werden gewöhnlich Ausgangsverbindungen ausgewählt, die bereits viele verschiedene, übliche Substituen-'.

können
ten enthalten/, einschließlich Gruppen auf einem oder beiden ungesättigten Kohlenstoffatomen,, Die Hydroxygruppen, die während der Reaktionen verestert werden, werden durch kurze alkalische

rück-Ilydrolyse leicht/gebildet. Andererseits können Hydroxygruppen

i5*B. durch Oxydation zu Ketg^uppen oder durch BiÜdung eines :

BAD OPIiGINAL

161893t

— ti —

Acetatesters, 'i'etx'ahydropyranol > uhers oder, gegebenenfalls, einesKetal, wie uie Isopropylideridioxy- oderüisnethylenuioxyderivate, geschützt v/erden. Diese Gruppen können arm chi I aL· end durch uiiiwirkung von Salzsäure abgespalten werden.

Die 6,7-Mothylen- und 6,7-lIonohalocenmetli.Ylenpz'odute der vorliegenden Erfindung können nach bekannten Verfahren be-iebig weiterbehandelt werden, um neue steroidale Verbindungen mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften zu liefern.

Wie oben ausgeführt, erfolgt die Einführung der 6,7-Ht-'-hylen- oder -Konohalogenmethylengruppe mit Verbindungen> die bereits ein ^ ' -Dien- oder £±■* '' -Triensystem enthalten. Die ungesättigte Δ, '■" -Dien-bindung v/ird eingeführt durch Uehancilung eines ^ Ens mit Chloranil in Anv/esenheit von Äthylacetat und Essigsäure, die ungesättigte A ' ' -Irien-bindung durch Behandlung des. ^ * -Diens mit Chloranil in Anwesenheit eines (niedrigen) Alkanols, wie n-AmylalI:ohol. Das A> -Diensystem kann auch in einer anschließenden Stufe eingeführt v/erden.

Die 21-unsubstituierte Derivate werden hergestellt durch Behandlung der 21-Hydroxyverbindung mit Hethansulfonylchlorid, und der erhaltene Ester \iiird dann durch Einwirkung von Natriumiodid in das entsprechende 21-Jod-zwischenprodukt umgewandelt. Die Behandlung des 21*- Jod- Zwischenprodukt es mit NatriuimjBt^bisulfit liefert die 21-unsubstituierteVerbindung, während die Behandlung mit KaliiMacetat (oder anderen Alkanoaten) das 21-Acetoxymaterial £>der 21-Alkanoate) liefert.

109009/1903

BAD ORIGINAL

' ■■■^: :'■.■ -."?:■-■" ■ - ■■: ,/ -.■

Die hier als 1 ?§£ TA-(1-Allcoxyalk-i ,i-ylidendioxy).-derivate- bezeichneten G-1?,ii1-Crthoester werden- erhalten durch Einwirkung eines niedrigen Alkrlorthesters (Alkyl-orthoalkciioat) auf eine 17«(,21 -Dihydroxyverbindung» So wird z.L. durch Verwendung von Kethvlorthocaproat das entsprechende 17fc(,21-(Ί-I:ethoxyhex-1,1 ?,lidendioxy)-derivat gebildet."-Sie entsprechenden 1^,21-(1-A !.oxyaIl-1 ,i-ylidoiitiioxy^-derivate werden -gebildet-durch Verwendung witerer Ai-ylorthalkanoate, wie Ifethylorlifröticetat, i.ethylortl:opropi.onat._r ;:uthylorthovalerat usw»

Diese 17^,21-Orthoester werden nach Behandlung mit oiiizsüure bei Zimmertemperatur oder Srwärmsa mit Oxalsäure zur Bildung eines 1?(^rAeylates gespalten. So liefert z_eB. ein durch Verwendung von Kethylortiiovalerat erhaltenes 17et21-(1-Hethoxypent-1_t1-ylidendioxy)-dei'ivat nacii Behandlung mit Salzsäure des entsprechende

1öei,17ei-Ketale und -Acetale weräen .iiergesteilt durch Behandlung einer 16Di,17^-Dihydroxyverfeindunr mit einem Keton oder Aldehyd in Anwesenheit eines sauren Katalysators«

Die G-9 und Φ-11 Substifeuenten können im Ausgangsmaterial anwesend sein odeqepäterÄirch übliche Yerfahren eingeführt werden. So wird s.B.^x eine 1iß-Hydroxyve£i3indunjo; tisiert. Dieses wird durch das Broiahy&rinzwiscüenproäukt zur 9ß,11ß*<bcydoverbindung umgewandelt_Φ Sie Behandlung des Oxyds mit Fluorwaeserstoff oder Chlorwasserstoff liefert dann die 9i4-Fluor-I1ß*1ij^|roxy« oder 9^^i°^^^^ß*%öbreai^ kann aSch axt Chlor *ur 9jLi'1ß-Dichlor^erbilidung behandelt werden

BAD ORIGINAL·::

. Die entsprechenden, acyloxyhaltigen Verbindungen werden hergestellt aus den Hydx'oxy-Vorläuf erderivaten, wobei tertiäre Hydroxyl Veresterungen zur Schaffung der 17$(-Acyloxyester und übliche sekundäre •Veresterungsverfahren zur Sühaffung der C-1ü und C-21-Acyloxyesie? derselben angewendet werden.

Diese Acyloxyester sind vorzugsweise, wie oben beschrieben, durch Umsetzung des Vorläufer-HydiOxyderivates mit einer Kohlenwasserstoiffcarbonscure einschließlich substituierter und unsubstituierter Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleitet. Die Säuren können weiterhin gesättigt oder ungesättigt sein und eine unterschiedliche KettBistruktur haben. Typische Ester, die so erhalten werden, sind das Acetat, Valer&t, Benzoat, ß-Chlorpropionat usw.

Die Ring-A-Pyräzole werden hergestellt durch Behandlung der bereits die 6,7-Methylen- oder 6,7-Konohalogenmethylengruppierung enthaltenden 3-Keto-Ä -en-verbindungen m..t Äthylformiat und N,..triumhydrid zur Bildung der entsprechenden 2-Hydroxymethylenzwischenprodukte. Die Behandlung dieser Verbindung mit einem Hydrazin der

es
Formel NH₂NHR , v/obei R für Wasserstoff, Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Hethoxyphenol oder M thylphenyl steht, unter einer inerten Atmosphäre _t wie z.B. gasförmiger Stickstoff, und bei erhöhten Temperaturen, z.B. der Temperatur des rückfließenden Äthanols, liefert als Produkte die 4-Pregneno-2^,2-c7-pyrazole derselben.

Bei der Durchführung dieses letztgenannten Verfahren ist die Seitenkette der Ausgangsverbindung zweckmäßig z.B. durch Bildung der Acetate oder Tetrahydropyranylether Von Hydroxygruppen, Ketalen vonKetonen usw. geschützt. Für Verbindungen mit dem 1?e(,21-DihydDxy*- 20-ketosystem besteht der bevorzugtei-.Schutz in der 1 ^,20;20,21-

109809/1903
BAD ORIGINAL

Bismethylendioxygruppe. Vor der obigen Umwandlung wird eine 11ß-Hydroxygruppe vorzugsweise zu einer Ketogruppe oxydiert, wobei • die Ketogruppe anschließend nach der Pyrazolhildung, jedoch vor der Hydrolyse des Bismethylendioxyderivates reduziert wird. Sind die freien Hydroxygruppen während derBildung des 2-Hydroxy— methylens weder oxydiert noch geschützt, sollte jeder möglicherweise gebildete Formiatester nach der Pyrazolbildung durch Behandlung mit Natriummethoxyd in Methanol bei Zimmertemperatur für etwa 10 Minuten hydrolysiert werfen.

Steht R nicht für Wasserstoff, so wird oft eine Mischung unterschiedlicher Mengen der 2'-substituierten Pregneno-^3,2-2/-pyrazole und 1'-substituierten Pregnenp-^3*,2-c7-pyrazole erhalten_t wobei die beiden Komponenten durch Chromatographie, fraktionierte

■

Kristallisation oder ähnliche Verfahren getrennt werden· Wenn H für Hydroxy steht, ist es gewöhnlich während der Bildung eines 21-Mesylates zweckmäßig, in der 2'-Stellung zu acylieren. Biese Acylierung erfolgt auf dem geschützten Bismethylendioxyderivat und die erhaltene N-Acy!verbindung wird dann wie oben beschrieben mit Ameisensäure oder Flußsäure behandelt und liefert die N-Acylderivate der 17^, 21 -Dihydroxy^O-keto-pregn-^·-eno-/3 > 2.-c/-pyrazole. Die N-Acylgruppe v/ird danndurch Einwirkung einer organisehenSäure, wie Essigsäure, entfernt.

Nach den erfindungsgemäßen Verfahren können so'Verbindungen der Formeln I, II und III hergestellt werden.

BAD ORIGINAL

1O88ÖH19Ö1

(ID

CHX

(III)

.CHX

In den Formeln sind:

X.» Wasserstoff, Chlor oderFluorj R « Hydroxy oder Aeyloxy;

ρ ' λ

H « Hydroxy, Acyloxy, oder, zusammen mit. R , Alkylidendioxy} Br- WaaserstoffjOC-Methyl, ß-Methyl oder, in Formel II und III,·

zusammen mit R , Alkylidendioxy;

10980 9/19 0.3

BAD ORIGINAL.

ϊΓ = Wasserstoff, Chlor oder Fluor

B^ = Hydroxy oder Chlor, wobei R und Ir gleich sind, wenn Br ^; Chlor ist; / -

R' « Wasserstoff oder Methylj

R « Wasserstoff, Phenyl, Chlorphenyl, Pluorphenyl, Methoxyphenyl

oder Küthylphenylj und

oder Z * eine Kohlenstoff-I^hlenstoff-Bini'aciibindung/eine Kohlenstoff-.

Kohlenstoff^-Doppeibindung, wobei Z eine einfache.Bindung ist, wenn R^r für Wasserstoff steht·

In den obigen Formel bezeichnet die Wellenlinie ·**sowohl die ^- als auch die ß-Konfigurationen. J

Diese Verbindungen zeigen die durch Corticoicb gekennzeichneten hormonalen Eigenschaften sowie entzündungshemaende und progestatiaclie Wirksamlceit. Sie werden gemäß dieser Aktivität Über die normalerweise anwendeten Wege, d.h. oral, parenteral Und topisch, verabreicht, und zwar in dem i*ür €ia besondere, zu behandelnd· Erkrankung entsprechenden Dosen*

Die Verbindungen von Formel (I) sind progeBtatische Mittel, die sich zur Fruchtbarkeitskontrölle sowie zur Behandlung verschiedener menirueiler Störungen^ eignen. Diese Verbindungen besitzen auch ein unterschiedliches Maß an anti-androgener, anti-östrogener und antl-gonadotroplier Wirksamkeit·-'

Die Verbindungen der iormeln (II) und (III) -zeigen jÄorticoidir. und entzündungsheiDamende Wirksamkeit und eignen sich ::ur Behandlung entzündlicher Erkrankungen., wie Kontaktderinätitis, Allergien usw.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erf i»· dung, ohne sie zu. ^befÖWfflfS^'i"$ 0 3 '

BAD

' «Beispiel

Zu einer lösung aus 5 g 16(J^Me thy lpregn--4-en-170(, 21-dio 1-3,11,20-trion in 200 ecm Chloroform wurden 40 ecm 37-#iger wässriger Formaldehydund 5 com konz. Salzsäure zugegeben} die Mischung wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und αie beiden Schichten dann getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und die vereinigte organische Schicht und Chloroformextrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Srockne eingedampft j so wurde 1ööfc-Hethyl-i7c/> 20; 20,21-bisfflflthylendioxypregn-4-en-3,1^>I-dion erhalten, das aus Hethanol/Äther umkristallisiert wurde«

Eine Mischung aus 1 g 16ja(-Methyl-17^,20j20,21-bismethylendioxypregn-4-en-3»jfW-dion, 2 g Chloranil und 10 ecm Xylol wurde 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Hückflüß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit einer kalten, 10-^igen Katriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Drucäceingedampft. Der Bückstand wurde auf neutraler Stonerde chroraatographiert und weiter durch ü©kristallisation aus Aeeton/Hexan gereinigt; so wurde 16^-Methyl-17iel»20i20,2i'-'bismethylendioxypregna-4,6-dien-3,11-dion erhalten.

Eine Lösung aus 0,5 g 16sst-Hethyl-17^,20;20,1-bismethylendioxypregna-4,6-dien-3_fii-dion in ^lj ecm Dimethylsulfoxyd wurde zu einer lösung aus einem Äquivalent UimetJiylsulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxyd (hergestellt gemäß J*A!:.<,Ciiem.Soc. 8£, 1355 .(1965)) zugegeben« Die Mischung wurde unter Stickstoff und bei Zimmertemperatur 20 Stunden und dann weitere 7 Stunden bei 50⁰C, gerührt. 33ann^urden 50 ecm Hasser zugefügt und die erhaltene

BAD ORIGINAL

~ -.-■.. ■■■■

Mischung 4 Kai mit je 50ecm Äthylacetat extrahiert* Die verreinigtenExtrakte wurden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dieser Rückstand «urde dangdtuf kieselsäure chromatographiert, wobei mit 1:9 iither:Methylenchlorid eiuiert wurde; so wurden 6ß_r7ß-i'iethy.len---i6i(^-nie.thyl--17|(>2Q;2ö,21—bismethylendioxypregn-4-en-5.»1"^>t-el--i-OÄ und das entsprechende %(, 7e(-Methy len-Ί 6^met hy 1-1 ¹^O \ 20,21 -bsimethylendioxypregn~4-en-3,11-dion erhalten.

Eine Lösung aus 1 g 6,7-Methylen-i6_<^-methyWl7|(,20;20,21-bismethyleiidio:-:ypregn-4~eii-5j11-dion in 50 ecm Tetrahydrofuran, wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zu einer Suspension aus 1g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zun [■ gefügt und diese Mischung2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetat und 2 ccmWasser ζμ-gefügt. Dannwurde liatriumsulfat zugegeben, die Mischlang filtriert lind der so gesammelte Peststoff mit heißem Äthylacetat gewaschen.; die vereinigten organischen Lösungen wurden dann eingedampft und ergaben das e^-Methylen-i^eiethyl-IT^^O^O^I-bismethylendioxy-pregn-4-en-3ßj11ß-diol, das durch Umkristallisation aus · Aceton/Hexan weiter gereinigt wurde.

.-rf:·-· Lösxing aus 1 g 6,7-Methyl-16ot-methyl-17_<s(,20|20,21-bisraethylendixyopregn-4-en-3ß.,11ß-diol in 80 ecm Toluol und 20 ecm Gyclohexanon wurde durch Entfernung von 10 ecm !lösungsmittel durch Abdestillieren getrocknet«, Dannwurde eine Lösung aus 1 g Alumi- \ ■niμmisopropoxyd in 7 ecm wasserfreiem Toluol zugefügt und die Mischung 45 Minuten zum Rückfluß erhxtz'b. Es wurden 4 ecm Essig-

BAD ORIGINAL,., . ^:;.;O

säure ^ugefügt und die Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Rückstand wurde einige Mal nxt Ibhylacetat extrahiert und die Extrakte wurden dann mit ^-:Aßer Salzsäurelösunc» Wasser, 10-^iger Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurden 6ß,7ß-Methyl-16«f-methyl-*17e(,20; 20,2^/l-bismethylendioxypregn-^en-11i3-ol-3-on mit einem 5?. von 228-230⁰O.; fäjj) = ~^2°, sowie die entsprechende Heohylenverbindung erhalten, die durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gex'einigt werden können· Beispiel 2

Eine Suspension aus 1 g 6ß,7ß-Methylen-1^f«iethyl-19e(,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-11ß-oI-3-on in 10 ecm Ü wässriger Plußsäure wurde 90 Minuten bei O⁰C· gerührt. Dann wurde die ßeaktionsmischung mit 5-7^igem wässrigem Kaliumbicarbonat neutralisiert und mit üthylacetat «trahiert. Die Extrakte v/urden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedaupft und auf Kieselsäuregel mit 2:1 Hexan:1thylacetat chromatographiert; so wurde das 6ß, 7ß-Methylen-1 ^«ethylpregn-4-en-11ß, 17«^, 21 - trio 1-3,20-diön mit einem P* von 230-24O°C.; ^«ζΤη ~ -60°» erhalten, das durch Umkristallisation aus Isopropanol weiter gereinigt werden kann·

In ähnlicherweise wurden die entsprechenden vate erhalten,
Beispiel 3

Durch Verwendung vonPregn-4—en-17e(,21-diol-3,11-2ö~trion als Ausgangs verbin dung im Verfahren von Beispiel 1 wurden die entsprechenden ^* undß-lsomeren von 6,7--Methylen-17ö^20}20_i21-bis-

Räch derMethy^lerungsstuf e

BAD

und nach Reduktionund anschließenderselektiver Oxydation der rJB-Kydroxy-verbiiidung 6ß ^ß-Hetliylen-i'i^Os uioxypref?n^J-en-1V-oX-5-ön mit einem 3?. von fy7n = -160^Q _f sowie das entsprechende ^j^^ erhalten* Die Hydrolyse der dieSeitenkette schützenden Gruppe gemäß Beispiel 2 lieferte dann 6ß,7ß-Methyl€nprecn^4-en--1irD,1^p(,21 triol-3,2ü~dion m t einem E. von 253-25G⁰G.j /β£7_δ * »27°, sowie das entsprechende 6<<,7<i^-MethylenderiVat·

Die %1,^<^-Iietli5'lenderivete werden leichter herßestellt nach dem i;ethylenlerunijsver£ahi?en von Absatz ,3 in Beispiel 1 mit

i 2Gj_f20 ^I^ismethylendioxypregna-^ie-.dien^-ön, die 6,7- liQ chylen-liJi^-metlxjl-^^j 20 j20»21*bismetliylendioxypreßn*-^en-3-on b w. oj^-Leticlen-i^t^iSOjSI-blsmethylendioxy^re^·^ erftebenj in jedem Falleiltnält das Katerial ein gegenüber der Mflt»7^[*Hvtiliylensubstitai(ioÄ günstigeres Isöiaerenverhältniä» Diese Verbindunoen werden dann gemafe Beispiel 2 lis-drQljsIsrf tand in bekannter Weise bebrütet und ergeben: das jait den oben erhaltenen Produkten identische ^^^^Ketoylen^i^-methylpregn^H-en-i-IB, ^,21-triol-3 * 20-dlon ^^
triol-*3,20-dion β

B ei s ν Ii el . 4> ^v", ^: _; - . - . .

Eine lösung aus 0,5 g 1^-A<5etoxypregna^j6«dien-3,2Ö-ⁱdion in 5 ecm Dlmethylsulfoxyd wjärde^ zu einer Msiing aus 1 Sguivalent Di⁴-methylsulf oxoniummethyiid in lÄmetnylsulfox^d (hergestellt gemäß J.Am*Chem.Soe, 8£₃ I^ <1965)) zugefügt» Sie Mischung wurde unter Stickstoff 20 Stunden bei Eiiniaerteiiiperatur md dann 7 Stunden bei 50°G· gerührt. Dann «uedeii 50 ecm Wasser zugegeben und die er-

^-haltene Hischimg 4 Mfti «i^ Die '

vertinigten iättrakte inü?d«ii Mit ifass^r imd gesättigtei? wässriger ·-

Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dieser Paickstand wurde dann auf Kieselsäure chromatogra;-üiiert, wobei mit Ilther/Meth^'lenchlorid eluiert wurdej so wurde €^(,7^-Hethylen~17e(-acetoxypreGn-4-en-

3,20-dion mit einem F. von 230-232⁰Cj ZVq ₌ „168

,7ß-Hethylen-17^-acetoxypregn-4-en-J;,2Ö-dion mit e~nem }?. von ⁰ZZ^₁J ⁺7⁶°; erhalten,.

Die basische Hydrolyse in bekannter Weise liefert die entsprechenden ^- und Jß-Isomeren von 6,7-Iiethylen-pregn-4-en-'17e(f ol-5,20-dion.
Beispiel g

Die Verbindungen von Beispiel 4- können auch durch Spaltung von 6,7-Methylen-17e620;20_i21-bismethylendioxypregn-4-en-3-on unter Bildung von 6,7-iIethylenpregn-4-en-.175(»21-diol-3,20-dion hergestellt werden*

Eine Mischung aus 1,34 g 6_l7-Hethylenpregii4-en-'17iö(_i21-diol-3i20-dion, 0,3ö ecm Hethansulfonylchlorid und 10 ecm Pyridin wurde 16 Stunden bei Zimmerterapratur stehen gelassen und dannin Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert» Die Extrakte wurden mit 2Ii-SaI ζ säure, wässriger Kaliumbicarbonatlöaung und gesättigter wässriger Iiatriumchlorialösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Sroclaie eingedampft. Der Rückstand und 3»6 g Hatritunjodid wurden zu 150 ecm Aceton zugegeben, 40 Minuten zum Sieden erhitzt und unter vermindertem

Druck eingedampft. Derliückßtand wurde mit Ilethylenchiorid extrahiert. Diese Extrakte wurden mit gesättigter wässriger IJatriumchloridlösung gewaschen, über Hangesiumsulfat getroeimet und

BAD

zur Trockne eingedampft» Eine Suspension des Hückstandes und · 2,6" g Natriummetabisulfit in 300 ecm 6Q-^igemwässrigem Äthanol wurde eine Stunde zum" Hückfluß erhitzt und donnänter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 45°C. eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser, und Methylenchlorid geteilt
unu die Phasen wurden dann getrennt. Die organische Phase wurde mit geäättiöBr wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft undlieferte6,7-Methylenpregn-4-en-17^-ol-p,20-dion, das durch Umkristallisätion aus
Aceton/Hexan weiter gereinigt v/erden kann.

Eine Mischung aus 1 g 6,7-Methylenpregn-4-en-17<£Ql-3,20-dion,
1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 50 ecm Essigsäure und 25 ecm

Essigsäureanhydrid wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen und dann in Wasser gegossenund gerührt. Diese Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte getrocknet und eingedampft; so wurden G^^^Methylen-i^X-aceboxypregn-4~en-3,20-dion und 6ß,7ß-Methylen-i74)(-acetoxypregn-4-en-
^,20-uJ.on (die mit den in Beispiel 4- erhaltenen Produkten identisch waren) erhalten, die dtirch Chromatographie isoliert und
uus'^Äceton/Äther umkristallisiert wurden. .
Beispiel 6 . '

Pregn-4-en-11ß,16i(,17^,21-tetraöl_T3,20-dion vmrde dem "Verfahren von Absatz 1 in Beispiel 1- unterworfen und ergab 1 ^,20;20,21 Bismethylendioxypregn-4-en-iiß,1€^-diol—5-on.

Eine Mischung aus 1 g 17g(,20;20,21 -Bismethylendioxy-pregn-4-en-11ß,16|(-diol-3-on, 4 ecm Pyridin und .2 ecm Essig säur eanhydrid
wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen* Bann
wurde die Mischung in Eiswaaser gegossen und der gebildete
Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet;

109809/

BAD ORiGJNAU .

so wurde 16^-Acetoxy-1 9|(,20;20,21-bismeth;/lendioxyprefc;ri-4-en-11ß-ol->-On erhalten, das durch üakristallisation aus Aceuon/ Kexan weiter gereinigt werden kann.

1 g 1 %(-Ac et oxy-17J, 20 j 20,21 -Mnraethy lendioxypregn-4-.en-11 ßo.l-3-on und 2 g Chloranil in 50 ecm tert.-Butanol wurden 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert und der so abgetrennte Feststoff mit einem großen Volumen Kthylacetat gewaschen. Das vereinigte Filtrat

jeweils
und die Waschwasser wurden ϋϋΜ«ββ*6β mit kaltem, IC Lwssrigem Natriumhydroxyd gewaschen, bis die Waschwasser färblos waren, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; bo wurde 1^(-Acetoxy-1V^,20;20,21-bismeth7lendioxypregna~4-,6-dien-11ß-ol-3-on erhalten, das durch Klärung mit Tonerde und ümkristallisation aus Hethylenchlorid/Äther weiter gereinigt werden kann,

Uurde 16<fc-Ac et oxy-17<jC» 20; 20,21 -bismet hyiendioxypr erna-^, 6-di en-11ß-ol-3-on gemäß Beispiel 1 der Einwirkung von Dime bhylsulf oniuinmethylid unterworfen, wobei jedoch 2 äquivalente des Reagenz verwendet wurden, so wurde 6ß,7ß-Kethylen-1^^-acetox;/-17<j^20} 20,21-bismethylenaioxypregn-4--en-11ß-ol— 5-on und etv/as entsprechende 6e^,7o(-Hethylenverbinäung erhalten.

Eine Suspension aus i g 6,7-Hethylen-1^-acetoxy-17^,20;20,21-bismethylendioxypregn-4-en-11ß-ol—3-on in 60 ecm Methanol wurde, mit einer Lösung aus 1 g Kaliumcarbonat in 6 ecm Wasser be-

φ -

handelt. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluß-erhitzt, in Eis abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert _f mit Masser gewaschen und getrocknet j ·

1038Q3/1903
BAD ORIGINAL

So wurde ü/7-wetliylen-17^,20i20_i21-bismetbyiendioxypregn-^eri 1Ίΐ'.--16|(,οΐο1-5-ρη erhalten, das aus Aceton/Hexan umkrißtalliüiert vurdc*

Die Äbspclt;une der die Seitenkette schützenden Gruppe in oben beschriebener Weise lieferte 6,7-Hetiiylen-preen-^/i--en-^yl1ß-i60(,. -i_f 20-dion.

Zu 120 CCI4 Aceton, die 1 g 6,7^Ι
t.etrol-J.SO-üion enthielten, wurden 30 tropfen 7o-^iGe Perchlorsäure auiefüßt. Die Kiscliune wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stellen (-olassenj dann wurden 30 Sropfen Pyridin sucefügt und die LoSUiIG unter verminderten Brück zur Sroekne eingedampft. Sum Rückstand wurden 30 ecm Wasser zugefügt und diese Mischung einige hai mit ilthylaeetat extraLiert* Die verbilligten Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und zur iTockne eingedibiimft. Der Hückstand ergab nach Verreiben mit Ilethanöl 6_?7-Ketnylen-1t^i,17^-isopr'pp_Jylidendioxypregn-^—en-11ß,21-diol-5,20-dion, das aus tlethanolunkrißtallisiert wurde.

Die Aceiylierung jedes Isomeren in bekannter Weise lieferte 6ß, 7ß-Hethylen-16^, 17^-isQpropylidenäi 11ß-ol-5,20-dion und die entsprechende

In ähnlicher Weise können die obigen Verfahren in beliebiger Reihenfolge und bis. zu dem erf order Ii chen \md gewünschten Maß durchgeführt werden, um die entsprechenden; 6|^7af-Methylen*- und 6ß ,7ß-Methylenverbindungen ändterer ÄüsgängsstiBroide, die bereits

^f in übliclior Weise

τηΐτnti fni ~rf- sind, herzustellen« Die nach den

Obigen Verfahren hergestellten 6^^^thylen>- und 6ß_t7ß-»MethylenWrblndungen köanejn weiter&Ln an andereii Stellen des Molekülß

- 20 ~
nach bekannten Verfahren weiter ausgearbeitet werden. So wurden 'durch Reduktion mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1j^-benzochinon die

■ Ί ·

entsprechenden 3^wKeto- A -derivate hergestellt. Beispiel ?

2u einer Lösungauss 3 g 6ß,7ß^Methylen-16eC-methyl-17_e(,20;20,21-bismethylendioxypyegn~4-en-3,11-dion in 60 ecm wasserfreiem Benzol wurde until? Rühren, Kühlen und einer Stickstoffatmosphäre eine Suspension aus 3 ecm Äthylformiat und 1,3 g Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde Hexan bis zur vollständigen Ausfällung augefügte Der gebildete feststoff wurde gesammelt, unter vermindertem Druck getrocknet und in wässriger Salzsäure suspendiert« Biese Buspension wurde bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt und dann filtriert. Der so gesammelte Feststoff wurde mi§ Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte

^-Hydroxyffiethylen-öß, 7ß-methylen-16eC-inethyl-17^ 20 j 20 _r 21 -bismethylendi©3£yp3£®gn~4-en-3»1iHäion, das aus Meihylenchlorid/Hexan uakristallisiert wurde»

Eine Ksiiag aus 1 g 2-Hydroxyiaethylen-6ß,7ß-ioethylen-1^-methyl-17^,2Ö|£0,21-bisisffcliylendio3cypregn-4-en-3»'11-dion in 10,1 ecm abs. Xthanol wurde mit 0,3 ecm p-Fluorphenylhydräzinhydrochlorid behandelt« Die Mischung wurde unter Stickstoff MO Minuten zum BfifilcfliaB «xbitat, abgekühlt und filtriert. Der so gesammelte i aus Iseton/Hexan ^^kristallisiert und ergab

BAD ORIGtNAt.

Bine Lösung aus 1 g 6ß,7ß-Metbylen-11-kefco--'l^*methyl-1'^(f,2Oj 20,21 -bisme thyl endioxy-2 ·- (4-f luorphenyl )-prasn-'4-eno-^, 2r ^P-pyrazel in $0 ecm {tetrahydrofuran wurde innerhalb vonJQ Minuten. unter Rühren zu einerSuspension aus 1g Lithiumaluminiumhydrid in 50 cGn^asserfreiera (Tefcrahydrofuran zugegeben und 4l®se Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Misehung wurden vorsichtig 5 ecm Äthylacetat und 2ccm Wasser zugegeben* Dann wurde' Natriumsulfat zugefügt, die Mischung filtriert und der so gesammelte Feststoff mit heißem Äthylaeetat gewaschen« Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann eingedampft und lieferten 6ß,7ß-Methylen-11ß-hydroxy-16^-iaetHyl-17^,20j20,21-bismethylendioxy-2' -(^f- f luorphenyl )-pregn^4-eno^3 ,^-eZ-mit einem "$· ^von 230-233⁰C, j £hff-$.'.·» -118°; das durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan weiter gereinigt werden kann« .-

Abspaltung nach bekanntem Verfahren gemäß Beispiel 2 lieferte das 6ß,7ß-Methylen-11ß, 170j,21-trihydroxy-1^-methyl-2O-keto-2'-(4-xluorphenyl)-pregn-4-eno^j2-c7-pyrazol mit einem F, von

Ί) " ~^ΟΊ -·■■■■■ .,"'

In ähnlicher Weise wurde aus dem 0-6,7^-Isomeren die entsprechende, die €^(, ^^-Methylengruppe enthaltende ^,2-^«I^-razolverbindung erhalten, ·

" Durch Verwendung einer äquivalenten Menge Phenylhydräzinhydro-

chlorid und Hydrazinhydrat (oder eines anderen, erfindungs-. gemäßen Hydrazins) anstelle voixli-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid * im. obigen Verfahren wurde das entsprechende 2 *^Phsnylpregn-4-

und Pregn-^-eno^f,2-c/«pyrazol (oder andere.

entsprechende Ityrazole) erhalten.

Ii^:

imili w

Ii

Weiteimili wurden in ähnlicherVeise die entsprechenden 16-Besmethyl-derivate erhalten» Außerdem kanndie entsprechende Acetoxy-verfoindung dem obigen Verfahren unterworfen und anschließend kann das entsprechende 6_f7-"Methylen-pyra2olclei*ivat basisch hydrolysiert werden, wodurch-die 1€^-Kydroxyverbindung erhalten wird. Anschließend liefern die Reduktion der möglicherweise anwesenden 41-Ketogruppe und Abspaltung der die Seitenkette schützenden Gruppe nach bekannten Verfahren das ei tsprechende 41ß_f16Bt»17c^21-{Betraol, das die 6,7-i'fcthylengruppe .und die an Hing A kondensierte Fyrazolfunktio» enthält. Anschließende Reaktion mit Aceton in Anwesenheit vonperchlorsäure in obiger Weise bildet das entsprechende 16^_f1?_iAIsopropylidendioxy~ derivat.

In ähnlicher Weise können die obigen Verfahren, durch die die lyrassoliunktiion in Ring M kondensiert wird, mit anderen 6,7-Me t hy len verbindungen durchgeführt werden, die eine übliche_v Substitution an anderen Stellen des Moleküls enthalten. Sie so hergestellten Pyrazolderivate können weiter an anderen Stellen des Moleküls nach bekannten Verfahren in beliebiger Reihenfolge und bisaura erforderlichen und gewünschten Maß ausgearbeitet werden.

B g.i spiel 8

Zu einer zum Rückfluß erhitztsi Lösung aus 1 g 16B(-Methyl-17<^,205 2G_f21-bismethylendio3iypregna-^/i-_l6-dien-3»^yI'l-dion in 8 ecm Dimethyl— diäthylenglykoläther wurde unterRühren innerhalb von2 Stunden ■ eine Bö sung ana 30 Äquivalenten Ifatriiiiaclilorf luoraeetat in 30 Cam DiiaefeJ||.di.ifcliylenglykßlätiier eingetropft. Nach der Reaktions- ZQitf die durch UV~SpeItiirei]· irei*i*olgfc wirde, wurde die MUvchung; filtriert .und tinfcer νβκιαΐινά<$·&&&& Briisk siw frockne "; Lr- . ■. , i·*

■■■■.■."'■■' BAD ORIGINAL

Der Rückstand wurde zu 10«*$igam mathänoliscbam Kalimah^droxyd zugefügt und diese Hischimg kurz zum Eückfliaß erhitzt «ad in Eiswasser gegossen. Sei? gebildet© Feetstoff wurde ge»äoi*$lfc_f \

mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf £cmerde ehroiaatögraphierfci wobei mit Methylenchloflct ■©l«i©^t»-""inirÄe-| so wurden me thylen-i ^4-me thy 1-19W^'80lί 20^ 21d
und 6ß,?ß-muöiföeth3rle

erhalten»

Di© Reduktion ö#r 3_s1i der 3e«n^

und .selektiv®

Dieses kann iß

Die obigen Yard? aferszt üsssos

.werden.» Dann kann fies Moleküls

B e i sp ι e

Zu. einer

SüelfltaS

aias 1 s

w&s

S gtasiden eine Ü ©cm

äi©

t?©2alat©r-tQQ Imsk mm

# 1 US

'eingedampft. Der Rückstand wurde zu 10-^igem methanolischem Kaliumhydroxyd zugegeben und diese Mischung kurz zum Rückfluß erhitzt, und in Eiswasser gegossen. Der gebildete Feststoff wurde • gesammelt·, mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf Tonerde chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wurde; so wurden 6(J,7dt-Chlormethylen-1 C^methyl-171(,20;20,21-bismethylendioxypregn-4—en-g,11-dion und 6ß,7ß-Chlormethylen-1 6j(^-methyl- ; 20,21 -bismethylendioxypregn-^--en-3, 11 -dion erhal ten ·

Diese 6,7-Chlormethylenaddition kann auch-mit anderen, erfindun^sgemüßen Ausgangsverbindungen durchgeführt v/erden, und die Produkte können in gleicher Weise weiter ausgearbeitet werden, z.13. zu den entsprechenden Ring-A-Pyrazolen,

Beispiel 10

Die Verfahren von Absatz 1 in Beispiel b und 9 wurden mit 9<<l-Pluor-1b^-methy 1-17 |(j 20 ;20,21-bisme thylendiox^egna-^-jt-dien-3|11-dion wiederholt, wodurch vorherrschend 6ii,7ß-Fluormethylen-9(Hj-f luor-iC|fine thyl-17^, 20 j 20,21 -biswe thyl endioxypregn-^--en-3,11-dion bzw. 6ß,7r:-Chlormethylen-^-fluor-i6^-methyl-17el,20; 20,21-bismethylendioxypre£n-ⁱi—en-33,11-dion sowie jeweils die . entsprechende £<(,7e(-Verb in dung erhalten wurden. Weitere übliche Behendlun- der ß-Isomeren lieferte 6ß,7Fi-FIuOrmethylen-9|^-fluor-16etmetliylpregn-4~eri-11 ß,17«(,21 -trio 1-3,20-dion und 6ß,7ß-Chlor-

I.acl. den obigen Verfahren wurden aus den J^ -Derivaten die ent- β rechenden Produkt
Bindung enthielten.

β rechenden Produkte hergestellt, die u.a. eine ^ -ungesättigte

BAD ORIGINAL

Beispiel 11

Zu einer Mischung aus 700 mg 6,7-Methylen-S^(-fluor-16—methyl- :preglia-1,^zi-clien-1iÄ|17f(,21-fcriol-5_>20-clion_f 7 ecm trockenen Dimethylformamid und 1,4 ecm Methylorthovalerat wurden 10 mg troclme p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde zumRückfluß erhitsfe und dann in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, Biese Mischung wurde mit Benzol extrahiert und zur Trockne eingedampft. So wurde 6,7-Methylen-9«fc-f luor-16-me thyl-17|f, 21-(1-methoxypent-1,1-ylidendioxy)-pregna-1,4-dien-11ß-ol-3>20-dion erhalten, das durch Chromatographie über Tonerde in seine Siastereoisomeren getrennt werden kann.

Zu einer Lösung aus 1 g 6,7-Methylen-9^-fluor-16-raethyl-17^,21-(1-methoxypent-1,1-ylidendioxy)-pregna-1,4-dien-11ß-ol-3,20-dion in J) ecm Äthanol wurde 0,5 ecm 2N-Salzsäure zugefügt. Nach etwa 5 Minuten langem Erhitzen der Iiösung auf 40⁰C. wurde die Mischung durch Zugabe vonNatriumcarbonat neutralisiert und anschließend zur Trockne eingedampft; der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol· umkristallisiert und lieferte 6,7-Methylen-9^-f luor-16«me thyl-17*(-p ent anoyloxypregna-1,4-flien-i 1 ß, 21 diol-3,20-dion. .

Anschließend kann die so hergestellte Verbindung in das entsprePhende /^,2-cT-Pyrazolderivat umgewandelt werden.

Nach analogen Verfahren können die entsprechenden 6,7-Monohalogenmethylenderivate hergestellt werden«

_J0ö809/1903
BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1·- Verfahren zur Herstellung neuer Steroide, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Keto- a7* -dien-steroid mit einem Hea.. enz behandelt, das eine Gruppe der Formel ^pGHX bildet, in welcher X für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, wobei diese Gruppe *^CHX in der G-6»7-Stellung addiert wird, und anschließend das so hergestellte 6,7-Methylen- oder 6,7-KonohalogeninethylensteiaLd in beliebiger Reihenfolge und bis zum erforderlichen und gewünschten Maß durch

   a) Abspaltung irgendeiner Bismethylendioxygruppe;

   b) Entfernung irgendeiner 21-Hyaroxygruppej

   c) Acylierung irgendeiner 1^- und/oder 21-lIydroxygruppe;

   d) Einführung einer 1€^17<ÄrAlkylidendia§rgruppe j

   e) Hydrolysierung irgendeiner Estergruppe;

   f) Dehydratisierung irgendeiner Hydroxygruppe

   g) Chlorierung; oder

   h) Epoxydatlonund Fluorhydrinbiidung und i) Z5»2-c^-I^rrezolbildung aus dem ^-Keto-/^ -System behandelt, wodurch ein 6,7-Hethylen- oder 6,7-Monohalogenmethylensteroid einer der folgenden Formeln hergestellt wird,

   Ί Ü <5 ^l

   BADORfGlNAt

   T"
   It «β Λ E- -.Μ

   CH₂K

   (ID

   'CHX

   (III)

   GKX

   in welchen bedeuten

   X = Wasserstoff, Chlor oder Plaor·

   R = Hydroxy oder Acyloxy j '

   2 Ί

   R = hyaroxy, Acyloxy oder, susaraiaen r.it Ii , A^v-;2ittei:aioxy; Br = 'wasserstoff, q(-Hethyl_T ß^IIethyl odex', in Pormel (II) und (III), zuEanuaen ^r:it Il , All:yliüendi'cx;v; R β \.asserstofi', Chloi" oder Fluor5 Jr = Hydroxy, oder Chlor, wobei Il uiic -χ" :;leich sind--,, wenn It^ für Chlor steht j

   R' = yasserstoff oder - i-ietliyl»

   R = \»asserstoff, Phenyl, Chlorphen;!, riuor= Iion;l, nei-lioxy-·

   rheiiyl oder Me-thylpliciiyl und Z .- eine i^nlcnistoff^^olileiioüoff'PlJi^facl-hii.^.T;n ^iQi* eine

   BAD

   '·, Kohlenstoff-Kohlens toff-Doppelbin dung, v/obei Z eine einfache

   9
   Bindung iee-, wenn R^r für Wasserstoff steht.

   2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reagens Dimethylsulfoxonlummethylid ist, wobei die Bildung in einem inerten, organischen Lösungsmittel erfolgt, wouurch fcur Herstellung eines 6,7-Methylenßteroid der Formel (I), (II) oder (III), in welchen X für Wasserstoff steht, die Gruppe J3ti.~ in der C-6_t7-Stellung addiert wird.

   3·- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reagenz ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer Säure der Formel W-CHXCOOH ist, wobei W für Chlor, Jod oder Brom und X für Chlor oder Fluor stehen, wobei die Bildung in einem inerten', organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur oberhalb der Zersetzungstemperatur des Salzes zwecks Herstellung eines 6,y~ Honohalogenmethylensteroids d,er Formel (I), (II) oder (III), in welchen X für Chlor oder Fluor steht, durch Addition der Gruppe T^CHX , in v/elcher X für Chlor oder Fluor steht, in der C-(j,7-Stellung erfolgt.

   10 9809/1903
   BAD ORIGINAL

   ,- Verbindungen der Formel:

   CH,

   CD

   OHX

   CH₂R¹

   C=O CH-? I · * >R

   (H)

   . G«0

   (III)

   CHX

   in welchen

   X*.» Wasserstoff, Chlor oder Fluor}

   " Ί ■

   R »Hydroxy oder Acyloxyj _:

   Re Hydroxy, Acyloxy oder, zuseipiBien mit R , Alk^lidendioxy j Br: ■> Wafifserstoff, Si -Methyl, ß-Methyl odtr, iß SOrraeln (II) und

   _ 30 -

   (III), zusammen mit R₁ Alkylidendioxy;

   R⁴ » Wasserstoff, Chlor oderFluor;

   Ir » Hydroxy oder Chlor, wobei R und R^ gleich sind, venn ΈΡ

   für Chlor steht»
   R' - Wasserstoff oder Methylj
   R » Wasserstoff, Phenyl, Chlorphenyl, Pluorr,henyl, Methoxy-

   phenyl oder Methylpheiiyl und
   Z ■ eine Eohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei Z eine ein-

   fache Bindung ist, wenn R für Wasserstoff steht.

   5·- Verbindungen nach Anspruch 4·, dadurch gekennzeichnet _t daß X für Wasserstoff steht,

   6,- Verbindung von 7ormel (I) in Anspruch 5» dadurch ^ekenn-

   zeichnet, daß R für Wasserstoff, Ir für Methyl und Z für eine Kohlenstoff-KofclenstofX-Sinfachbindung stehen.

   7·- Verbindung geaäß Forsiel (I) in Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^ tür Wasserstoff, H^ für Methyl und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   8.- Verbindung gemäß Formel (i) in Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ für Methyl, R⁷ für Methyl und Z für eine Kohlenstoff -Kohlenstoff-Einiachbindung stehen·

   9.- Verbindung gemäß Forsel (I) von Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ für Methyl, Έ? für Methyl und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   10,- Verbindisig.gemäß fbrsel (II) von Anspruch 5, dadurch gekenm- .'

   »•iohneii _r dafi'-B¹ * f09 fl^dxoaqr, R² für ¥assei?fitoff, Έ? für ^-Methylif¹

   & "■*■-' *

   8 für Waösarstoff, w für l^rdro^y und Z für eine Kohlenstoff- - _;

   Kahlengboff-

   BAD ORiGlNAL,

   ■."-.-·■■" .. ■ -- - 161B931

   11·.- Verbindung ge;, aß Formel (II) von Anspruch 5_s aadurch gekenn*- zeiclinet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Wasserstoff, R^ für ^-Methyli R^ für Fluor, R^ für Hydroxy und Z für eine Kohlenstoff-Kc ©toff-Doppelbindung stehen.

   1.2. - Verbindung: .geinilß-Porräel (II) von Anspruch 5, dadurch gekennzeiclinet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Hydroxy,'R* für ffc-Hethyl,."R* für Wasserstoff ₉ R^ für Hydroxy und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung 'Stehen·

   13.- Verbindung der Formel (II) von - «Anspruch 5» dadureh zeiclinet, daß R¹ für Hydroxy-, R für Hydroxy₉ R* für H⁴ für Fluor, R^ für Hydroxy und Z für @±n& Kohlenstoff-Kohl®!!- stoff «-Doppelbindung stehen«,

   14-4- Verbindung gemäß ?onael (II) von Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R für Hydroxy, R und R^ g®seinsara für Isopropylidendioxy, R für Viasserstoff, R^ für Hydroxy, und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppe!bindung stehen.

   15·-. Verbindung gemäß Formel (II) von Anspruch 5» dadruch gekennzeichnet, dal- R für Hydroxy, R² und r gemeinsam für Isoproylidendioxy, R für Fluor, R-⁷ für Hydroisj und ZfUr₁ eise Kohlenetoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen·

   16.- Verbindung gemäß Formel (II) von Ansprach 5, dadurch gekennzeichnet, dai. H für Hydroxy, R .für Pentanoyloxy, B? für fi-Methyl, R für Fluor, R^ für Hyäroxyund S für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   17·- Verbindung gemäß Formel (III) von Anspruch 5, dadurch ^e-

   1 2 ^

   kennzeichnet, daß R ^für Hydroxy, R für Wasserstoff, 'Br für

   λ r: B

   ^-Methyl, R für Wasserstoff, Br für Hydroxy und B- für Pluor-

   nlienyl stehen. 10$809/19Öf

   *·, 18,- Verbindung gemäß Formel (III) von Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Hydroxy, R² für Hydroxy, R^ für «^· Methyl, R für Wasserstoff, R^ für Hydroxy und R für Fluorphenyl stehen«

   19·- Verbindung; der Formel (III) von Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Wasserstoff, B? für ^-Methyl, R⁴ für Fluor, R⁵ für Hydroxy und R^ö für Fluorplienyl stehen,

   20.- Verbindung gemäß Formel (III) von Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Hydroxy, R^ für t(-

   h C ti

   Methyl, R für Fluor, R^ für Hydroxy und R für Fluorphenyl stehen.

   21i- Verbindung geaäß Formel (III) vonAnspruch 5, dadurch ge-

   1 ρ χ

   kennzeichnet, daß H für Hydroxy, R und R^ gemeinsam für Iso-

   propylidendioxy, B für Fluor, Vr für Hydroxy und R für Fluorphenyl stehen·

   22r Verbindung gemäß Formel (III) von Anspruch 5» dadurch ge<-

   1 2 -5

   kennzeichnett daß R für Hydroxy, R für Hydroxy, R^ füre^-

   Methyl, R⁴ für Wasserstoff, R⁵ für Hydroxy und R⁸ für Phenyl stellen·

   25·- Verbindung gemäß Formel (III) von Anspruch 5» dadurch ge-

   A Ο 7.

   kennzeichnet, daß R für Hydroxy, R für Hydroxy, R^ für ^ Methyl, R für Fluor, "Br für Hydroxy und R für Phenyl stehen.

   24,- Verbindun,;en gemäi: Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X für Fluor steht.

   109809/1903

   BAD ORtQINAt:?

   25.- Verbindlang gemäß Formel· (I) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß E* für Wasserstoff j HC für Methyl und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung stehen,,

   26,- Verbindung gemäß Formel (I) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß Br für Wasserstoff, R' für Methyl und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   2?.- Verbindung gemäß Formel (I) von Anspruch 24, dadurch ge-

   3 Y

   kennzeichnet, daß R für Methyl, R' für Methyl und Z für eine

   ICohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung stehen.

   28,- Verbindung gemäß Formel (I) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R* für Methyl, W für Methyl und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   29·- Verbindung gemäß Formel (II) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Wasserstoff, R* für ^ Methyl, R für Wasserstoff, R-^ für Hydroxy und Z für eine Kohlen^ stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   30.- Verbindung gemäß Formel (II) von Anspruch 24, dadurch ge-» kennzeichnet, daß R^ für Hydroxy, R² für Wasserstoff, R^ für^- Methyl, E* für Fluor, R? für Hydroxy und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff—Doppelbindung st ehen.

   31»- Verbindung gemäß Formel (II) von Anspruch 24,dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Hydroxy, R^ für f(-Methyl, R^ für Wasserstoff,R^ für Hydroxy und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   .32V- Verbindung gemäß Formel (II) von Anspruch:24, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Hydroxy,Έ? für Methyl, R für Fluor, R^ für Hydroxy und Z für eine Koulenatoff

   Kohlensbof£-Doppelbindung stehen» .

   093

   33*- Verbindung gemäß Formel (II) von Anspruch 24, dauurch gekennzeichnet, daß H für Hydroxy, R und B^y gemeinsam für Isopropylidendioxy, R für Wasserstoff, Br für Hydroxy und ζ für ahe Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   34,- Verbindung gemäß Formel (II) von Anspruch 24, dadurch ge-

   1 2 ^5

   kennzeichnet, daß R für Hydroxy, R und Br gemeinsamfür Isopro pylidendioxy, R für Fluor, R^ für Hydroxy und ζ für eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   35·- Verbindung.gemäß Formel (II) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R für Hydroxy, R für Pentanoyloxy, R^ für ß-Methyl, R für Fluor, R^ für Hydroxy und Z für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung stehen.

   36«- Verbindung geeäß Formel (III) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, Έ? für WAeseretoff, Br für

   thjfl, R^ für Wasserstoff, R⁵ für Hf&D*? uiid R⁸ für Fluorphenyl stehen.

   37.- Verbindung gemäß Formel (III) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Hydroxy, R⁵ für «t Methyl, R für Wasserstoff, Br für Hydroxjpund R für Fluorphenyl stehen,

   38,- Verbindung gemäß Formel (III) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R' für Hydrat, R für Wasserstoff, V? für *(-Methyl,-R für Pluor, R^ für Hydroxy und R für Fluorphenyl stehen.

   109809/1903

   BAD ORfGINAl

   - 55 -

   59«- Verbindung ßemäß Formel (III) von .Anspruch 24* dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, R² für Hydroxy, R^ f ür 4-i-.ethyl, H^ für Fluor, R^ für Hydroxy und R für Fluorphenyl stehen,

   40,- Verbindung gemäß Formel (III) von Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dall R¹ für Hydroxy, R² Und R^ gemeinsam für Iso-

   , ropylidendioxy, fi* für Fluor, R^ für Iiydroxy und R für lluorphenyl stehen* ·

   M.- Verbindung eemäß Formel (III) von Anspruch 24, dadurch gekennztiiciinet, da. R*¹ für Hydroxy, R für Hydroxy, "R? für ^· Hethyl, R^if für Wasserstoff ,R^ für Hydroxy und R⁸ für Phenyl stehen. ■.„-.'■ ^ ■-■""

   42·- VerbindunE gemäß Formel (ΙΙΪ) von Anspruck ^4, dadurch kennzeiciinet, daL Ii¹ für Hyoroxy, R² für Hydroxy, R^ für 4^ lie thy 1, K^" für Fluor, R^ für Kydjfreoxy und R^Ö für Hiehyl stehen.

   Der Patentanwalt:

   109809/1903

   BAD ORIGWCJ^ "^ Γ: