DE1470196B - 1 Hydroxymethyl colchicindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
1 Hydroxymethyl colchicindenvate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1-Hydroxymethyl-colchicinderivate
der allgemeinen Formel
CH3O
CH2-OR
CH3O
CO—CH,
CH1O
in der R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest der Ameisen-, Essig-, Propion-, Hexahydrobenzoe- oder
Hexahydrobenzylkohlensäure und Z die Methoxy- oder Methylmercaptogruppe oder die Gruppe
— NR1R2 bedeutet, worin R1 und R2 Was^erstoffatome,
Methylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholinogruppe darstellen, sowie
Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine interessante biologische Aktivität. Insbesondere
zeigen sie eine, bemerkenswerte antimitotische Wirkung und können in der Landwirtschaft zu Modifikationen
der Mitose und zum Hervorrufen von PoIyploidie verwendet werden, entweder durch Berieseln
der kultivierten Böden mit wäßrigen Lösungen oder Suspensionen dieser Produkte oder durch vorherige
Behandlung der Samen mit den reinen oder in einem Lösungsmittel verdünnten oder auf einem Träger befindlichen
Produkten. Außerdem können die Produkte als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer
Colchicinderivate verwendet werden.
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zwischen erfindungsgemäßen
Verbindungen und N-Desacetyl-thiocolchicinglucosid
als Vergleichssubstanz angegeben.
40
Therapeutischer Index
erfolgte nach dem von Jecquier, Bra η ce η i
und Peterfalviin, »Arch. Intern. Pharmacodyn.« 1955, C III, Nr. 2/3, S. 243 bis 255, beschriebenen
Verfahren.
Die Vergleichswerte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte dem aus der deutschen Auslegeschrift
1 031 311 bekannten Produkt in ihrer Wirksamkeit und im therapeutischen Index deutlich überlegen
sind.
Die l-Hydroxymethyl-colchicinderivafe der allgemeinen
Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 1-Formyl-colchicinderivat
der allgemeinen Formel
CHO
N-Desacetyl-thiocol-
chicinglucosid
1-Hydroxymethyl-
colchicin
1-Hydroxymethyl-
thipcolchicin
1 -Acetoxy methyl -
colchicin
1-Hydroxymethyl-
N-methyl-col chicein-
amid
1-Propionyloxymethyl-
colchicin
1 -Hexähydrobenzyloxy-
carboxyl-oxymethyl-
colchicin
1-Hydroxyrnethyl-
col chiceinmorphol id
| DAM100 mg/kg |
DL50 mg/kg |
| 7,7 | 200 |
| 12 | 670 |
| 9,5 | 300 |
| 13 | 500 |
| 4 | 200. |
| 10 | 300 |
| 10 | 370 |
| 16,5 | 515 |
26
56
31,5
38
56
31,5
38
50
30
37
31
31
DAM100 bedeutet hierbei die antimitotische Dosis
100, d. h. diejenige Dosis, welche 100 Mitosen auf 1000 Knochenmarkzellen liefert. Die Bestimmung
CO-CH,
mit einem Alkaliborhydrid reduziert und gegebenenfalls
anschließend so erhaltenes l-.Hydroxymethylcolchicin
mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
oder mit Methylmercaptan in Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit einem Alkalisalz des Methylmercaptans
umsetzt und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom
darstellt, mit Ameisensäure, Essigsäureoder Propionsäureanhydrid, Hexahydrobenzoylchlorid
oder Hexahydrobenzyl-chlorkohlensäureester zur Reaktion bringt.
Bei der Reduktion der 1-Formylverbindungen wird
als Alkaliborhydrid z. B. Natriumborhydrid oder Kaliümborhydrid verwendet; die Umsetzung wird in
einem niederen Alkohol, vorzugsweise in Methanol oder in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt,
und man arbeitet bei etwa Zimmertemperatur.
Die Umsetzung von l-Hydroxymethyl-colchicin mit einem Amin der allgemeinen Formel III, nämlich
Ammoniak, Monomethylamin, Dimethylamin und Morpholin, erfolgt vorzugsweise in wäßrigem Medium
bei etwa Zimmertemperatur.
Die Umsetzung von l-Hydroxymethyl-colchicin mit Methylmercaptan kann in Gegenwart oder Abwesenheit
eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, durchgeführt .-werden.
Die Umsetzung des Mercaptans wird in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure,
durchgeführt. Falls l-Hydroxymethyl-colchicin mit einem Alkalisalz des Methylmercaptans umgesetzt
wird, verwendet man eine wäßrige Lösung des Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes in Abwesenheit
oder Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
1 -Hydroxymethyl-colchicin
1 -Hydroxymethyl-colchicin
Man löst 16,5 g 1-Formyl-coIchicin in 165 ml Methanol
und gibt 1,65 g Kaliumborhydrid zu. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt, durch Zusatz von Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt, in Wasser gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man 3,5 g des
Produkts; F. 255°C.
Die Mutterlaugen werden mit Natriumchlorid gesättigt, mit 15% Methanol enthaltendem Methylenchlorid
extrahiert, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Nach Kristallisation aus Essigester erhält man 6,62 g des Produkts vom Schmelzpunkt 258°C. Das reine
1-Hydroxymethyl-colchicin erhält man durch Kristallisation aus Methylenchlorid - Essigsäureäthylester
(1:1); F. 26O0C; [α] £=-100 ±2° (c = 0,5% in
Chloroform); Ausbeute: 95%.
Das Produkt fällt in Form durchsichtiger gelber Kristalle an, die in Wasser wenig löslich, in Alkohol
und Aceton löslich und in Äther und Benzol unlöslich sind.
Analyse: C23H27O7N = 429,45.
Berechnet ... C 64,32, H 6,34, N 3,26%;
gefunden .... C 64,2, H 6,4, N 3,5%.
gefunden .... C 64,2, H 6,4, N 3,5%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Ausgangsverbindung wurde folgendermaßen hergestellt: Man löst 1,02 g Colchicin in 10 ml Methylenehlorid
und fügt 0,8 ml Zinn(IV)-chlorid zu. Man beobachtet die Bildung eines starken gelben
Niederschlags und ein Ansteigen der Temperatur bis auf 50° C.
Nun wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 2,5 ml 1,1-Dichlormethyläther werden zugegeben: Der
Niederschlag ändert seine Farbe und wird rot.
Nun läßt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen und setzt danach Wasser und Methylenchlorid zu, zerreibt zur Zersetzung des" Komplexes und extrahiert
mit Methylenchlorid. Dann wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne gebracht.
Man erhält so 1,10 g rohes 1-Formyl-colchicin, das
aus Essigester umkristallisiert wird; Ausbeute 70 bis 80%; F. 250° C.
Das Produkt fällt in Form farbloser Nadeln an, die in Chloroform löslich, in Essigester wenig löslich und
in Wasser und Äther unlöslich sind.
Analyse: C23H25O7N = 427,44.
Berechnet ... C 64,62, H 5,90, N 3,28%;
gefunden ;... C 64,4, H 6,0, N 3,2%.
gefunden ;... C 64,4, H 6,0, N 3,2%.
,,Beispiel 2
1-HydroxymethyI-thiocolchicin
1-HydroxymethyI-thiocolchicin
Man löst 1 g 1-Formyl-thiocolchicin in 10 ml Methanol,
kühlt die Lösung auf +50C ab und fügt langsam 0,1 g Natriumborhydrid zu. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rühren bei +50C
gehalten, mit Essigsäure auf den pH-Wert 6 bis 7 angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im
Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält so 1 g l-Hydroxymethyl-thiocolchicin;
F. ~ 15O0C.
Die Ausgangssubstanz wurde wie folgt hergestellt: Man löst 1,19g Thiocolchicin in 8ml Methylenchlorid
und gibt 0,8 ml Zink(IV)-chlprid zu. Dies hat Gerinnen und Rotfärbung der Reaktionsmischung zur Folge,
deren Temperatur sich bis auf 500C erhöht. Man kühlt
ίο auf Zimmertemperatur ab und gibt 2,5 ml 1,1-Dichlormethyläther
zu. Man läßt 3 Stunden reagieren und beobachtet dabei die Entwicklung von Chlorwasserstoff.
Danach wird auf Eis gegossen, mit Wasser und Methylenchlorid verrieben und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, filtriert und im
Vakuum zur Trockne gebracht.
Man erhält so 1,21 g 1-Formyl-thiocolchicin,
welches über das Oxim oder das Semicarbazon gereinigt wird.
B e i s ρ i e I 3
l-Hydroxymethyl-thiocolchicin
l-Hydroxymethyl-thiocolchicin
Man löst 6,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 1-Hydroxymethyl-colchicins
in 65 ml einer Mischung aus Äthanol und Wasser (1:1). Dann werden 6,5 g Natriummethylmercaptan
zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur
30; stehengelassen. Hierbei nimmt die Lösung eine dunkelrote Farbe an. Dann wird in natriumchloridhaltiges
Wasser gegossen, durch Zusatz von Essigsäure auf den pH-Wert 5 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden mit 0,5 η-Natronlauge und
35; mit natriumchloridhaltigem Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält so 6,8 g rohes l-Hydroxymethyl-thiocolchicin. Dieses wird mit Äther durchgerieben und
abgenutscht, und man erhäl t ein Pulver; F. etwa 150° C;
[α] °0 =-126° (Chloroform).
Das Produkt fällt in Form eines gelben amorphen Pulvers an, das in Alkohol, Aceton und' Chloroform
löslich und in Wasser, Äther und Benzol unlöslich ist.
45■ Analyse: C23H27O6NS = 445,52.
Berechnet... C 62,01, H 6,11, N 3,14, S 7,18%;
gefunden ... C 61,8, H 5,9, N 3,2, S 7,0%.
gefunden ... C 61,8, H 5,9, N 3,2, S 7,0%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 4
l-Formyloxymethyl-colchicin und -thiocolchicin
l-Formyloxymethyl-colchicin und -thiocolchicin
Man löst 1 g l-Hydroxymethyl-colchicin in dem
2,5fachen Volumen reiner Ameisensäure und läßt die Lösung 2 Stunden bei 6O0C stehen. Dann gießt man
in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser und trocknet danach über Natriumsulfat. Dann filtriert man ab und
bringt im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert aus einer Mischung Aceton—Äther (1:5),
und man erhält mit einer Ausbeute von 60% das l-Formyloxymethyl-colchicinjF. 1940C^a]S =-83°
±2° (c = 0,5%, Chloroform). '
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Auf analoge Weise erhält man das l-Formyloxymethyl-thiocolchicin;
F. 160°C; [a] ^= -166 ±4° (c = 0,2%, Chloroform); Ausbeute: 50%.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 5
1-Acetoxymethyl-thiocolchicin und -colchicin
und 1-Propionyloxymethyl-colchicin
und -thiocolchicin
Man löst 1 g l-Hydroxymethyl-thiocolchicin in
5 ml Pyridin, gibt 2 ml Essigsäureanhydrid zu und läßt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann gießt man in Wasser, extra-
hiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit normaler Salzsäure, mit Wasser und mit einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft, und der Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäure—Äther (1:4) kristallisiert.
Man erhält so in 90%iger Ausbeute das 1-Acetoxymethyl-thiocolchicin;
F. 238°C; [a]£ = -163° ±2° (c = 0,4%, Chloroform).
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Auf analoge Weise läßt sich das 1-Acetoxymethylcolchicin
darstellen; F. 162°C; [a]/0 = -107° ±2°
(c = 0,35%, Chloroform); Ausbeute: 96%.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise, wobei man jedoch an Stelle von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid
verwendet, erhält man das 1-Propionyloxymethyl-colchicin
— F. 19O0C; [α] ,? = -100° ±2°
(c = 0,5%, Chloroform); Ausbeute 90% — und das l-Propionyloxymethylthiocolchicin — F. 210°C; [α];?,
= -167° ±4° (c = 0,3%, Chloroform); Ausbeute 80%. .
Die Verbindungen wurden bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispie 1.6
l-HexahydrobenzoyLoxymethyl-colchicin
l-HexahydrobenzoyLoxymethyl-colchicin
Man bringt 1,5 g l-Hydroxymethyl-colchicin in 15 ml Pyridin ein, kühlt die Lösung auf — 200C ab
und tropft danach 3 ml Hexahydrobenzoylchlorid zu. Die Reaktionsmischung wird ll/2 Stunden bei — 5° C
gerührt, dann in eine Natriumbicarbonatlösung gegössen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
werden nacheinander mit Wasser, mit 1 normaler Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Äther erhältmandasl
-Hexahydrobenzoyl oxy methyl -col chicin mit einer Ausbeute von 92%; F. 216° C; [a]/0
= -84,2° ± 1,5° (c = 0,5%, Chloroform).
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 7
1 -Hexahydrobenzyl oxycarbonyloxymethyl -col chicin
1 -Hexahydrobenzyl oxycarbonyloxymethyl -col chicin
Man löst 1 g l-Hydroxymethyl-colchicin in 5 ml Pyridin, kühlt die Lösung auf —12° C und tropft unter
Rühren 1 ml Hexahydrobenzyl-chlorkohlenester zu. Dann läßt man 3 Stunden bei 2O0C stehen, gießt auf
Eis, säuert mit Salzsäure auf den pH-Wert 1 an und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Waschen mit
Wasser und Destillation erhält man 1,90 g eines Harzes, das über Aluminiumoxyd chromatographiert
wird. Man eluiert mit Methylenchlorid 460 mg des Harzes, danach mit Methylenchlorid, welches 0,5%
Methanol enthält, 60 mg Verunreinigungen.
Mit Methylenchlorid, welches 1% Methanol enthält, werden in mehreren Fraktionen 1,36 g einer
Substanz eluiert, die man zur Kristallisation in Methylenchlorid löst; dann wird bis zur Ausfällung
Äther zugefügt.
Man erhält 800 mg; F. 154 bis 156°C. Nach Umkristallisieren
aus Methylenchlorid;—Äther unter Einengen
erhält man 674 mg des 1-Hexahydrobenzyloxycarbonyloxymethyl-colchicins;
F. 1600C.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 8
1 -Hydroxymethyl-colchiceinamid
1 -Hydroxymethyl-colchiceinamid
Man behandelt 1 g 1-Formyl-colchiceinamid in
20 ml Methanol bei +100C 20 Minuten mit 100 mg Kaliumborhydrid, rührt danach 2 Stunden bei Zimmertemperatur,
setzt Essigsäure bis zum pH-Wert 5 zu, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht mit Wasser und destilliert zur Trockne.
Der Rückstand kristallisiert aus Methanol—Äther.
Zur Kristallisation löst man das Produkt in Methanol und gibt dann bis zur Ausfällung Äther zu. Die Ausbeute
beträgt 520 mg (52% der Theorie); F. 238 bis 240°C; [a] S, = 157° ±7° (c = 0,15%, Chloroform).
Das Produkt fällt in Form durchsichtiger gelber Kristalle an, die in Aceton wenig löslich, in Wasser,
Alkohol und Chloroform löslich und in Äther und Benzol unlöslich sind.
Analyse: C22H26O6N2 = 414,44.
Berechnet ... C 63,75, H 6,32, N 6,76%;
gefunden .... C 63,6, H 6,3, N 6,6%.
gefunden .... C 63,6, H 6,3, N 6,6%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Ausgangssubstanz wurde folgendermaßen erhalten: 2 g Colchiceinamid (F. 262°C, langsam) wenden
mit 20 ml Methylenchlorid gemischt, worauf 4 ml α,α-Dichlormethyläther und anschließend 1,6 ml
Zinn(IV)-chlorid zugesetzt werden. Man reibt während 4 Stunden von Zeit zu Zeit durch, zersetzt mit Wasser
und mit Methylenchlorid, extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und dampft zur
Trockne ein.
Der mit Essigester wieder aufgenommene Rückstand ergibt 1,1 g l-Formylcolchiceinamid; F. 2840C;
[α] » = -40° (c = 0,5%, Chloroform).
Das Produkt ist löslich in Äthanol, wenig löslich in Chloroform, unlöslich in Wasser, Äther, Aceton
und Benzol.
Analyse: C22H24O6N2 = 412,42.
Berechnet ... C 64,06, H 5,87, N 6,79%;
gefunden .... C 64,0, H 6,0, N 6,3%.
gefunden .... C 64,0, H 6,0, N 6,3%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
B e i s ρ i e 1 9
1-Hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamid
Rohes l-Formyl-N-methyl-colchiceinamid, das aus
3 g N-Methyl-colchiceinamid, wie unten angegeben,
erhalten worden ist, wird mit 300 mg Kaliumborhydrid in 60 ml Methanol 2 Stunden bei 20°C reduziert.
Dann neutralisiert man mit Essigsäure, gießt auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, welches 20%
Methanol enthält, destilliert zur Trockne und nimmt den Rückstand mit einer Mischung von Essigester
und Methylenchlorid (1:1) wieder auf. Beim Einengen
der Essigester-Methylenchlorid (1:1)-Mischung erfolgt die Kristallisation des Produkts. Man erhält
l-Hydroxymethyl-N-methylcolchiceinamid; F. 250°C;
Μ"» = -192° ±5 (c = 0,5%, Äthanol); Ausbeute:
56%.
Das Produkt fällt in Form gelber Kristalle an, die in Wasser, verdünnten Säuren und Alkalien und
Benzol wenig löslich, in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther unlöslich sind.
Analyse: C23H28O6N2 = 428,47.
Berechnet ... C 64,47, H 6,59, N 6,54%;
gefunden .... C 64,4, H 6,4, N 6,3%.
■*Die Verbindung wurde bisher in der Literatur
noch nicht beschrieben.
Die Ausgangssubstanz wurde folgendermaßen erhalten: Man löst 3 g N-Methyl-colchiceinamid (F. 198
bis 200°C, langsam) in 25 ml Methylenchlorid und gibt 6 ml α,α-Dichlormethyläther und danach 2,5 ml
Zinn(IV)-chlorid zu. Dann wird während 30 Minuten
durchgerieben, 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, zur Zersetzung des Komplexes Wasser
zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wäscht man mit Wasser und destilliert zur
Trockne. Der Rückstand besteht aus rohem 1-Formyl-N-methyl-colchiceinamid.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 10
1 -Hydroxymethyl -N-dimethyl -col chiceinamid
1 -Hydroxymethyl -N-dimethyl -col chiceinamid
Man löst 0,52 g rohes 1-Formyl-N-dimethyl-colchiceinamid
in 10 ml Methanol. Dann gibt man 55 mg Kaliumborhydrid zu und rührt 2 Stunden bei 2O0C.
Danach neutralisiert man mit Essigsäure, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, destilliert
zur Trockne und kristallisiert das erhaltene 1-Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamid
aus Methylenchlorid-Essigester (1:1): Die Kristallisation erfolgt beim Einengen der Mischung; F. 170°C; [α] io.= +301° ±4
(c = 0,3%, Chloroform); Ausbeute: 61%.
Das Produkt fällt in Form lebhaft gelber Kristalle an, die in Wasser und verdünnten Alkalien wenig
löslich, in verdünnten Säuren, Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther unlöslich sind.
AHaIySe-C24H30O6N2 = 442,50.; - '
Berechnet ... C 65,14. H 6,83, N 6,33;
gefunden .... C 65,1, j H 6,9, N 6,0.
Berechnet ... C 65,14. H 6,83, N 6,33;
gefunden .... C 65,1, j H 6,9, N 6,0.
Die Verbindung wühle in der Literatur bisher noch nicht beschrieben, j
Die Ausgangsverbinduhg wurde wie folgt hergestellt:
Man löst 0,5 g N-Dimeth'yl-colchiceinamid (F. 156° C,
langsam) in 5 ml Methylenchlorid und gibt 1,5 ml α,α-Dichlormethyläther und danach 0,4 ml Zinn(IV)-chlorid
zu. Nach 3 Stunden wird mit Wasser zersetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden
mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0,52 g eines Rückstands, der aus rohem
l-Formyl-N-dimethylcolchiceinamid besteht.
Diese Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 11
l-Hydroxymethyl-colchiceinmorpholid
l-Hydroxymethyl-colchiceinmorpholid
Man löst rohes l-Formyl-colchiceinmorpholid, das
wie unten angegeben erhalten worden ist, in 20 ml Methanol, gibt 120 mg Kaliumborhydrid bei 20° C
zu, rührt 2 Stunden, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert das l-Hydroxymethyl-colchicinmorphqlid
mit Chloroform, der Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft; der Rückstand schmilzt bei 216
bis 218°C; Ausbeute: 52%.
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Die Ausgangsverbindung wurde folgendermaßen hergestellt: Man mischt 1 g Colchicin, 4 ml Äthanol
und 1,5 ml Morpholin, läßt 4Tage bei 20°C stehen und destilliert danach im Vakuum zur Trockne. Man
erhält 1,12 g rohes Colchiceinmorpholid.
Man bringt 1,1g des rohen Colchiceinmorpholids in 15 ml Methylenchlorid ein und gibt 3 ml α,α-Dichlormethyläther
und danach 0,9 ml Zinn(IV)-chlorid zu. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit Wasser
zersetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Man erhält so rohes l-Formyl-colchiceinmorpholid als Rückstand.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 12
1 -Hydro xymethyl-colchiceinamid
1 -Hydro xymethyl-colchiceinamid
Man löst 3 g l-Hydrdxymethyl-colchicin in 15 ml
Wasser, gibt 45 ml konzentrierten Ammoniak zu und läßt die Reaktionsmischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen. Das gebildete Produkt wird abgenutscht, mit Wa'sser und Aceton gewaschen und
getrocknet. Zur Kristallisation löst man das Modul in Methanol und gibt zur Ausfällung Äther zu. Man
erhält 1-Hydroxymethyl-coIchiceinamid; F. 238 bis
2400C; Mj° = -157° ±7°(c = 0,15%, Chloroform);
Ausbeute: 89%.
Das erhaltene Produkt ist mit dem im Beispiel 8 beschriebenen identisch.
B eispiel 13
1-Hydroxymethyl-N-methyl-coIchiceinamid,
1-Hydroxymethyl-N-methyl-coIchiceinamid,
Man löst 1 g l-Hydroxymethyl-colchicin in 20 ml
Wasser und gibt 20 ml einer 40%igen wäßrigen Monomethylaminlösung zu..Diese Lösung läßt man
22 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt in Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit
Methylenchlorid, welches 20% Methanol enthält. Dann wäscht man, trocknet über Magnesiumsulfat
und bringt im Vakuum zur Trockne. Das Produkt wird, wie im Beispiel 9 angegeben, aus Methylenchlorid—Essigester
kristallisiert, wobei man 1-Hydroxymethyl-N-rnethyl-colchiceinamid
vom Schmelzpunkt 250°C erhält, welches mit dem nach Beispiel 9 erhaltenen Produkt identisch ist; Ausbeute 84%.
Beispiel 14
. 1 -Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamid
. 1 -Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamid
Man löst 2 g l-Hydroxymethyl-colchicin in 20 ml Wasser und gibt 20 ml einer 40%igen wäßrigen
109521/385
Lösung von Dimethylamin zu. Dann läßt man die
Lösung 21 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt in Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert
mit Methylenchlorid, welches 20% Methanol enthält. Man wäscht, trocknet über Magnesiumsulfat,
dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und chromatographiert
über eine Aluminiumoxydsäule.
Durch Elution mit Methylenchlorid, welches 1% Methanol enthält, und Kristallisation aus Essigester
erhält man 1 g l-Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamid
entsprechend einer Ausbeute von 48%; F. 1700C.
Das Produkt ist mit der im Beispiel 10 beschriebenen Verbindung identisch.
l-Hydroxymethyl-colchiceinmorpholid
Man löst 1,5 g l-Hydroxymethyl-colchicin in 22 ml
Wasser und gibt 40 ml einer 40%igen wäßrigen Morpholinlösung zu. Die erhaltene Lösung läßt man
20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gießt danach in Wasser, sättigt mit Natriumchlorid und
extrahiert mit Methylenchlorid, welches 20% Methanol enthält. Man wäscht, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Als Rückstand erhält man das 1-Hydroxymethylcolchiceinmorpholid,
das mit dem nach Beispiel 11 erhaltenen Produkt identisch ist, in einer Ausbeute 3°:
von -71%.
Claims (16)
1. l-Hydroxymethyl-colchicinderivate der allgemeinen
Formel 35:
CH2-OR
40.
CO-CH,
45·
in der R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest der Ameisen-, Essig-, Propion-, Hexahydrobenzoe-
oder Hexahydrobenzylkohlensäure und Z die Methoxy- oder Methylmercaptogruppe oder die
Gruppe —NR1R2 bedeutet, worin R1 und R2
Wasserstoffatome, Methai gruppen oder zusammen
mit dem Stickstoffatom eine Morpholinogruppe darstellen.
2. l-Hydroxymethyl-colchicin.
3. l-Hydroxymethyl-thiocolchicin.
4. l-Formyloxymethyl-colchicin.
5. l-Formyloxymethyl-thiocolchicin.
6. 1-Acetoxymethyl-colchicin.
7. 1-Acetoxymethyl-thiocolchicin.
8. l-Propionyloxymethyl-colchicin.
9. l-Propionyloxymethyl-thiocolchicin.
10. l-Hexahydrobenzoyloxymethyl-colchicin.
11. 1-Hexahydrobenzyloxycarbonyloxymethylcolchicin.
12. l-Hydroxymethyl-colchiceinamid.
13. l-Hydroxymethyl-N-methyl-colchiceinamid.
, .
14. l-Hydroxymethyl-N-dimethyl-colchiceinamid.
15. l-Hydroxymethyl-colchiceinmorpholid.
16. Verfahren zur Herstellung der 1-Hydroxymethyl-colchicinderivate
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise ein l-Formyl-colchicinderivat der allgemeinen
Formel
CHO
II
CO—CH,
mit einem Alkaliborhydrid reduziert und gegebenenfalls anschließend so erhaltenes l-Hydroxymethyl-colchicin
mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
III
oder mit Methylmercaptan in Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit einem Alkalisalz
des Methylmercaptans umsetzt und/oder die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Ameisensäure,
Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid, Hexahydrobenzoylchlorid oder Hexahydrobenzylchlorkohlensäureester
zur Reaktion bringt.
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