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Verfahren zur Herstellung von 2-(a-Amino- bzw. a-Acylaminoäthyl)-3,4-di-(oxymethyl
bzw. acyloxymethyl)-furanen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 2-(a-Amino- bzw. a-Acylaminoäthyl)-3,4-di-(oxymethyl bzw. acyloxymethyl)-furanen.
Die neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bezeichnet. Die Acylgruppen können sich
hierbei von verschiedenen organischen Carbonsäuren ableiten, und als geeignete Gruppen
seien beispielsweise Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- und substituierte Benzoylgruppen
genannt.
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Die neuen Verbindungen sind nicht nur als Zwischenprodukte bei der
Herstellung des Pyridoxins bedeutungsvoll, sondern es kommen ihnen auch gewisse
Wirkungen zu, die ihre unmittelbare Verwendung in der Pharmakologie und auf technischem
Gebiet ermöglichen. Noch nicht abgeschlossene Untersuchungen haben gezeigt, daß
die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die Eigenschaft haben, die Ausscheidung
pharmakologisch wirksamer Verbindungen aus dem menschlichen Körper zu verzögern
und auf diese Weise eine protrahierte Wirkung verschiedener pharmakologisch wirksamer
Substanzen herbeizuführen.
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Eine weitere wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen ist ihr fungistatischer Effekt gegenüber gewissen Stämmen von Pullularia
pullulans -und Penicillium roqueforti. Im Hinblick auf diese fungistatische Wirkung
kommt den neuen Verbindungen große praktische Bedeutung als Mittel zur Konservierung
von Fasermaterial, wie Papier und Holzschliff, zu.
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Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen Verbindungen verwendet
man 2-Acetyl-3,4-di-(oxymethyl bzw. acyloxymethyl)-furane. Die Herstellung dieser
Ausgangsstoffe kann unter anderem auf folgende Weise erfolgen: Aus bekannten 3,4-Dicarbalkoxyfuranen
wird durch Reduktion in an sich bekannter Weise 3,4-Di- (oxymethyl) -furan hergestellt.
Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid. Die Hydroxylgruppen
im 3,4-Di-(oxymethyl)-furan werden dann durch Acylierung, vorzugsweise Acetylierung,
geschützt, und in 2-Stellung des 3,4-Di-(acetoxymethyl)-furans wird anschließend
mit Hilfe von Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines Katalvsators eine Acetylgruppe
eingeführt. Die Herstellung dieser Ausgangsstoffe gehört nicht zum Gegenstand der
Erfindung.
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Das Kennzeichnende des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß man in
den als Ausgangsmaterial angewendeten 2-Acetyl-3,4-di-(oxymethyl bzw. acyloxymethyl)-furanen
die Ketogruppe in a-Stellung durch reduktive Aminierung und gegebenenfalls anschließende
Acylierung oder durch Umwandlung in eine Oximgruppe mit Hydroxylamin und anschließende
Reduktion, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureanhydrids, in eine Aminogruppe
oder acylierte Aminogruppe überführt. Die reduktive Aminierung erfolgt z. B. durch
Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel und Ammoniak, zweckmäßigerweisebeieinemDruckvon
100bis200Atmosphären und einer Temperatur von 120 bis 175'. Man kann aber
auch die reduktive Aminierung unter Anwendung von Ammoniumformiat (Leukharts Reaktion)
durchführen. Man erhält dann in einer Reaktionsstufe aus der Ketogruppe unmittelbar
die gewünschte C H N H.-Gruppe, wobei ein Wasserstoffatom in der NH,-Gruppe
durch eine Foimylgruppe substituiert ist.
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Gleichgünstige Resultate erhält man mittels des genannten zweistufigen
Verfahrens. In diesem Falle überführt man zuerst das Keton in das entsprechende
Oxim durch Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminsalz, z. B. Hydroxylaminhydrochlorid,
und reduziert dann das Oxim zu dem entsprechenden Amin. Hierbei erhält man unmittelbar
die Acylaminoverbindung, #venn man die Reduktion in einem Säureanhydrid als Lösungsmittel
durchführt.
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Die Überführung des Ketons in das Oxim geschieht auf gewöhnliche Weise,
z. B. durch Zusatz von Hydroxylamin
oder einem Hydro.xylanünsalz
zu einer Lösung des Ketons in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol oder
Äthanol, in Gegenwart eines Neutralisationsmittels, z. B. Kalium- oder Natriumacetat,
das die frei werdende Säureaufnimmt.DassoerhalteneOximwirdzweckmäßigerweise isoliert
und dann hydriert, vorteilhafterweise katalytisch, z. B. mit Raney-Nickel als Katalysator,
in einem Säureanhydrid, am besten Essigsäureanhydrid, mit Wasserstoff bei einem
Druck von 80 bis 120 Atmosphären, am besten bei ungefähr 100 Atmosphären
und bei einer Temperatur von 60 bis 100', vorzugsweise 70 bis
80'.
Die Reduktion des Oxims benötigt unter diesen Bedingungen in der Regel
etwa 1 Stunde. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels kann der Rückstand,
der aus dem gewünschten 2-(a-Acylaminoäth371)-3,4-di-(acyloxymethyl)-furan besteht,
beispielsweise aus Äther und dann aus einer Benzol-Äther-Mischung umkristallisiert
werden.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1
10,0 g 2-Acetyl-3,4-di-(acetoxyinethyl)-furan,
50 ccm Methanol 0,8 g Raney-Nickel und 24 ccm flüssiges Ammoniak werden
gemischt und 1 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 150 Atmosphären
bei 145 bis 165' geschüttelt. Die heUgelbe Reaktionsmischung wird filtriert
und im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne eingedunstet. Die Destillation des
Rückstandes in einem Ölbad ergibt 660/, 2-(a-Aminoäthyl)-3,4-di-(oxymethyl)-furan
in Form einer schwachgelben Flüssigkeit mit dem Siedepunkt 172 bis
188' bei 0,09 bis 0,1 mm Hg und Ilt' = 1,5285.
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Beispiel 2 5,0 g 2-Acetyl-3,4-di-(acetoxymethyl)-furan,
30 ccm Methanol, 24 ccm flüssiges Ammoniak und 0,4 g Raney-Nickel
werden gemischt und 1 Stunde unter einem Wasserstoffdruck von 150
Atmosphären bei 145 bis 165' geschüttelt. Die hellgelbe Reaktionsmischung
wird filtriert und auf einem Wasserbad zur Trockne eingedunstet. Der Rückstand wird
30 Minuten unter Rückfluß mit 20 cem Essigsäureanhydrid gekocht, worauf die
braune Lösung auf einem Ölbad destilliert wird. Die Ausbeute beträgt 4,78 g
2-(a-Acetylaminoäthyl)-3,4-di-(acetoxymethyl)-furan in Form eines nahezu farblosen
Öles mit einem Siedepunkt von 175 bis 187' bei 0,05 mm Hg und
IM'-' = 1,4905.
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Das Produkt kristallisiert bei der Aufbewahrung und
schmilzt bei 85 bis 89'. Aus Äther erhält man in 880/,iger Ausbeute
ein Produkt, das bei 93' schmilzt. Beispiel 3
18,5 g 2-Acetyl-3,4-di-(acetoxymethyl)-furan
werden mit 8,2 g wasserfreiem Natriumacetat und 6,2 g Hydroxylaminhydrochlorid
gemischt, worauf die Mischung 5 Stunden mit 80 ccm Äthanol unter Rückfluß
erwärmt wird. Die erwärmte Mischung wird filtriert und das Äthanol im Vakuum abgedampft.
Der Destillationsrückstand besteht aus einer nahezu farblosen Flüssigkeit, die nach
Zusatz von Wasser und nach Abkühlung zu einem weißen, festen Stoff kristallisiert.
Nach dem Filtrieren und Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 2-Acetyl-3,4-di-(acetoxymethyl)-furanoxim
in einer Ausbeute von 17,6 g, was 900/, der theoretischen Ausbeute
entspricht. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 78 bis 810. Nach
dem Umkristallisieren aus Äther steigt der Schmelzpunkt auf 79 bis
81'.
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2,50 g des erhaltenen 2-Acetyl-3,4-di-(acetoxvmetlivl)-furanoxims
und 20 ccm Essigsäureanhydrid werden 1 Stunde mit 0,4 g Raney-Nickel
unter Wasserstoff bei einem Druck von 100 Atmosphären und einer Temperatur
von 70 bis 80G geschüttelt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das
Lösungsmittel im Vakuum abgedunstet, schließlich bei 0,1 mm Ilg und
60 bis 70'. Der Destillationsrückstand wird dann mit 20 ccm wasserfreiem
Äther geschüttelt, wobei sich weiße Kristalle bilden. Ungefähr 10 ccm des
Äthers werden abgedunstet, wonach die Kristalle abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen
und getrocknet werden. Die Ausbeute beträgt 2,52 g (91"/,) 2-(a-Acetylaminoäthyl)-3,4-di-(acetoxymethyl)-furan
mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94'. Nach dem Umkristallisieren aus einer
Mischung von Äther und Benzol hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 95 bis
96'.
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Bei der Isolierung des Reaktionsproduktes durch Destillation wird
eine hellgelbe Flüssigkeit in einer Ausbeute von 79 0/, erhalten. Diese Flüssigkeit
siedet bei 170 bis 190' unter etwa 0,1 mm Hg-Druck und kristallisiert
nach einigen Tagen. Beim Umkristallisieren aus Äther erhält man weiße Kristalle
mit dem Schmelzpunkt 65 bis 68'.
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Diese Kristalle sind in Äther leicht löslich, aber bei der Impfung
mit Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96' bilden sich in
der Ätherlösung Kristalle, die ebenfalls bei 95 bis 96' schmelzen
und eine nur geringe Löslichkeit in Äther haben. Die Verbindung kristallisiert offensichtlich
in zwei Formen, von denen die eine einen höheren Schmelzpunkt hat als die andere.
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Bei der Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
zwecks Erzielung einer protrahierten Wirkung von pharmakologisch wirksamen Substanzen
werden Mischpräparate aus den Substanzen, deren Wirkung man protrahieren will, und
den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen hergestellt. In manchen Fällen genügt
es schon, verhältnismäßig kleine Mengen der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen,
z. B. 10 0/0, den pharmakologisch wirksamen Substanzen zuzusetzen, um eine
erhebliche Protrahierung zu erzielen. In anderen Fällen muß man etwa gleiche Mengen
der pharmakologisch wirksamen Substanz und der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen
mit dem Effekt protrahierender Wirkung anwenden, und in noch anderen Fällen erzielt
man sogar erst die besten Resultate bei der Anwendung einer mehrfachen Menge der
erfindungsgemäß hergestellten Substanzen.
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Bei der Holzschliffherstellung kann man einen praktisch vollständigen
Schutz des Holzschliffs gegen Pullularia pullulans und Penicillium roqueforti durch
Zusatz der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zu der feuchten Holzschliffmasse
erzielen.