Verfahren zur Herstellung von geschützter 4,6-O-Alkyliden-P-D-glucopyranose
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,6-O-Alkyliden-ss-D-glucopyra- nose der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für die Formyl- oder Acetylgruppe steht.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine 4,6-0 Alkylidenglucopyranose der allgemeinen Formel II, worin R1 obige Bedeutung hat, mit Natronlauge in das Natriumsalz überführt und dieses in einem wasserfreien, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Chlorameisensäurebenzylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1 obige Bedeutung hat, umsetzt.
Hierauf werden durch Umsetzung mit aktivierten Derivaten der Essigsäure beziehungsweise der Ameisensäure, beispielsweise mit Essigsäureanhydrid beziehungsweise mit Ameisensäureessigsäureanhydrid, in Gegenwart von Pyridin die Acetyl- beziehungsweise die Formylgruppen eingeführt, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiummetall in trockenem Aceton behandelt, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Für die hydrogenolytische Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe kommt nur Palladiummetall in Frage, das durch Reduktion von Palladiumchlorid frisch hergestellt wird. Die Hydrogenolyse wird hierbei in einem trockenen hydroxylfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, durchgeführt.
Die 4,6-O-Alkylidenglucopyranose der allgemeinen Formel II wird durch säurekatalytische Behandlung eines aliphatischen Aldehyds mit Glucose hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise als Ausgangsstoffe für die Herstellung von pharmazeutisch wertvollen 4'-Demethyl-epipodo phyllotoxin-ss-D-alkylidenglucosiden dienen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- beziehungsweise Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt.
EMI1.1
Beispiel 1 4,6-O-Äthyliden-2,3-di-O-acetyl-p-D-glucopyranose a) Natriumsalz der 4,6-O-Athyliden-D-glucose
Zu 102 ml auf 0 gekühlter 2n Natronlauge gibt man 41,6 g 4,6-O-Äthyliden-D-glucose und rührt bis zur Lösung. Danach setzt man ein Gemisch von 1000 ml Äthanol-Äther (3:2) zu, rührt 15 Minuten unter Eiskühlung, filtriert von der Fällung ab, wäscht mit 200 ml Äthanol, dann mit 300 ml Äther und trocknet im Hochvakuum bei Zimmertemperatur, wobei das Natriumsalz der 4,6-O-Äthyliden-D-glucose erhalten wird.
b) 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-ss-D glucopyranose
Eine Suspension von 40 g Natriumsalz der 4,6-0 Äthyliden-D-glucose in 750 ml abs. und alkoholfreiem Chloroform versetzt man mit 40 g 75 einem Chlorameisensäurebenzylester und rührt 16 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss bei 200. Danach wird mit 160 ml Ispopropanol versetzt, 5 Minuten gerührt, 200 ml Chloroform-Isopropanol (4: 1) zugegeben und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft, und der Rückstand dreimal mit je 150 ml Äther ausgezogen. Den ither-un- löslichen Rückstand löst man in 900 ml heissem Äthylacetat, konzentriert im schwachen Vakuum auf 300 ml und lässt kristallisieren.
Man erhält 4,6-0 Äthyliden-1-O-b enzyloxycarbonyl-ss-D-glucose, die nach erneuter Kristallisation aus Äthylacetat bei 168-1690 schmilzt (Nadeln); [aW1 = -27,70 (c = 1,044 in Chloro- form).
c) 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O- acel-ss-D-giucopyranose
Zu einem Gemisch von 50 ml abs. Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid gibt man 42,5 g 4,6-0 Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl - ss - D- glucopyranose und lässt 15 Stunden unter anfänglicher Kühlung mit kaltem Wasser und dann bei 200 reagieren. Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand dreimal im Vakuum mit je 100 ml Benzol hochgezogen und aus 100 ml Aceton unter Zusatz von 30 ml Äther kristallisiert. Erneute Kristallisation aus Aceton-Äther-Pentan ergibt analysenreine 4,6-O-Äthyliden-l-O-benzyloxy- carbonyl-2,3-di-O-acetyl-ss-D-glucopyranose vom Smp.
1610; [a] D = -46,10 (c = 0,954 in Chloroform).
d) 4,6-O-Äthyliden-2,3-di-O-acetyl-ss-D-glucopyranose
500 mg PdCl2 werden in 50 ml Wasser gelöst und nach Zusatz von 100 ml Methanol 1 Stunde bei 200 und Atmosphärendruck hydriert. Danach dekantiert man die überstehende Lösung vom ausgefallenen Palladium-Metall ab, wäscht das Palladium dreimal mit je 100 ml Methanol sorgfältig von Säure frei und entfernt dann durch dreimaliges Waschen mit je 150 ml trokkenem Aceton das Methanol. Der so erhaltene Pd-Katalysator wird in 250 ml trockenem Aceton suspendiert, 25,5 g 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl 2,3-di-O-acetyl-B-D-glucopyranose zugesetzt und 1 Stunde bei 200 und Atmosphärendruck hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird dieser mit 100 ml trockenem Aceton gewaschen, das Filtrat im Vakuum bei 350 Badtemperatur eingedampft und der Rückstand 1 Stunde bei 300 im Hochvakuum getrocknet.
Zur Kristallisation wird mit 50 ml Diisopropyläther von 30-350 übergossen und kristallisieren gelassen. Aus Aceton-Pentan fällt reine 4, 6-O-Äthyliden-2, 3 -di-O- acetyl-ss-D-glucopyranose vom Smp. 109-1110 an; [a] D = -35,90 (c = 1,006 in Chloroform).
Beispiel 2 4,6-O-Athyliden-2,3 -di-O-formyl-ss-D-glucopyranose a) 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O- formyl-ss-D-glucopyranose
25,5 g 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-fl-D- glucopyranose werden in 200 ml abs. Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wird auf -200 gekühlt und nach Zugabe von 86 ml Ameisensäure-essigsäureanhydrid (Herstellung siehe unten) 10 Minuten bei -200 gerührt.
Anschliessend lässt man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei -200 Innentemperatur eine Lösung von 60 ml abs. Pyridin in 100 ml abs. Methylenchlorid innert 45 Minuten zutropfen. 5 Minuten nach beendeter Zugabe des Pyridins wird mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, viermal mit je 250 ml Wasser gewaschen und die organische Phase nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Den ölig anfallenden Rückstand dampft man viermal mit je 100 ml Benzol im Vakuum ein und trocknet danach im Vakuum bei 600. Kristallisation aus 70 ml Aceton, unter Zusatz von 30 ml Pentan, ergibt ein schwach gefärbtes Kristallisat, das in 100 ml Aceton gelöst und mit 1 g Aktivkohle behandelt wird. Nach Abfiltration der Kohle wird im Vakuum auf etwa 60 ml eingeengt und nach Versetzen mit 50 ml trockenem Äther kristallisieren gelassen.
Analysenreine 4,6-O-Athyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O- forrnyl-ss-D-glucopyranose schmilzt bei 125-1260; [a] 2D1 = -38,20 (c = 1,022 in Chloroform).
Ameisensäure-essigsäureanhydrid
Zu 48 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren, Feuchtigkeitsausschluss und Eiskühlung innert 20-30 Minuten 38 ml wasserfreie Ameisensäure so zugetropft, dass die Innentemperatur 250 nicht übersteigt. Danach lässt man 4 Stunden bei 200 stehen. Das so erhaltene Anhydrid wird für die Formylierung verwendet.
b) 4,6-O-Äthyliden-2,3 -di-O-formyl-ss-D-glucopyranose
Analog Beispiel 1, Stufe d), erhält man aus 24,0 g 4,6-O-Äthyliden-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3 -di-O- formyl-ss-D-glucopyranose mit der gleichen Menge Palladiumkatalysator nach der Hydrierung rohe 4,6-O-Äthylen-2,3 -di-O-formyl-ss-D- glucopyranose, die nach Kristallisation aus trockenem Aceton-Äther-Pentan und dann zweimal aus trockenem Aceton-Äther analysenreine Kristalle vom Doppel-Smp.
109-114 /135-137 liefert; [a] D21 = -37,90 (c = 1,052 in Chloroform).
Process for the preparation of protected 4,6-O-alkylidene-P-D-glucopyranose
The present invention relates to a process for the preparation of 4,6-O-alkylidene-ss-D-glucopyra- nose of the general formula I, in which R1 is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms and R2 is the formyl or acetyl group.
According to the invention, the compounds of general formula I are obtained by converting a 4,6-0 alkylidene glucopyranose of general formula II, in which R1 has the above meaning, with sodium hydroxide solution into the sodium salt and this in an anhydrous solvent inert under the reaction conditions with benzyl chloroformate to compounds of the general formula III, in which R1 has the above meaning.
The acetyl or formyl groups are then introduced by reaction with activated derivatives of acetic acid or formic acid, for example with acetic anhydride or with formic acid acetic anhydride, in the presence of pyridine, and the compounds of general formula IV thus obtained, in which R1 and R2 have the above meaning treated with hydrogen in the presence of palladium metal in dry acetone, the compounds of general formula I being obtained.
For the hydrogenolytic cleavage of the benzyloxycarbonyl group, only palladium metal that is freshly prepared by reducing palladium chloride is suitable. The hydrogenolysis is carried out in a dry, hydroxyl-free solvent, preferably acetone.
The 4,6-O-alkylidene glucopyranose of the general formula II is produced by the acid-catalytic treatment of an aliphatic aldehyde with glucose.
The compounds of general formula I can serve, for example, as starting materials for the preparation of pharmaceutically valuable 4'-demethyl-epipodo phyllotoxin-ss-D-alkylidene glucosides.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting or decomposition points are determined on the Kofler block.
EMI1.1
Example 1 4,6-O-ethylidene-2,3-di-O-acetyl-p-D-glucopyranose a) Sodium salt of 4,6-O-ethylidene-D-glucose
41.6 g of 4,6-O-ethylidene-D-glucose are added to 102 ml of 2N sodium hydroxide solution cooled to 0 and the mixture is stirred until it dissolves. Then a mixture of 1000 ml of ethanol-ether (3: 2) is added, stirred for 15 minutes while cooling with ice, the precipitate is filtered off, washed with 200 ml of ethanol, then with 300 ml of ether and dried in a high vacuum at room temperature Sodium salt of 4,6-O-ethylidene-D-glucose is obtained.
b) 4,6-O-ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl-ss-D glucopyranose
A suspension of 40 g of the sodium salt of 4,6-0 ethylidene-D-glucose in 750 ml of abs. and alcohol-free chloroform are mixed with 40 g of a benzyl chloroformate and stirred for 16 hours with exclusion of moisture at 200. Then 160 ml of isopropanol are added, the mixture is stirred for 5 minutes, 200 ml of chloroform-isopropanol (4: 1) are added and three times with 100 ml of water each time washed. After drying over sodium sulfate, the organic phase is evaporated in vacuo, and the residue is extracted three times with 150 ml of ether each time. The ither-insoluble residue is dissolved in 900 ml of hot ethyl acetate, concentrated in a weak vacuum to 300 ml and allowed to crystallize.
4,6-0 ethylidene-1-O-b enzyloxycarbonyl-ss-D-glucose is obtained which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 168-1690 (needles); [aW1 = -27.70 (c = 1.044 in chloroform).
c) 4,6-O-ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O-acel-ss-D-giucopyranose
To a mixture of 50 ml abs. Pyridine and 50 ml of acetic anhydride are added to 42.5 g of 4,6-0 ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl - ss - D-glucopyranose and allowed to react for 15 hours with cold water and then at 200 while initially cooling. It is then evaporated in vacuo, the residue is drawn up three times in vacuo with 100 ml of benzene each time and crystallized from 100 ml of acetone with the addition of 30 ml of ether. Recrystallization from acetone-ether-pentane gives analytically pure 4,6-O-ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O-acetyl-ss-D-glucopyranose of mp.
1610; [a] D = -46.10 (c = 0.954 in chloroform).
d) 4,6-O-ethylidene-2,3-di-O-acetyl-ss-D-glucopyranose
500 mg of PdCl2 are dissolved in 50 ml of water and, after adding 100 ml of methanol, hydrogenated for 1 hour at 200 and atmospheric pressure. The supernatant solution is then decanted from the precipitated palladium metal, the palladium is carefully washed free of acid three times with 100 ml of methanol each time and the methanol is then removed by washing three times with 150 ml of dry acetone each time. The Pd catalyst obtained in this way is suspended in 250 ml of dry acetone, 25.5 g of 4,6-O-ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl 2,3-di-O-acetyl-BD-glucopyranose are added and at 200 for 1 hour and atmospheric pressure hydrogenated.
After the catalyst has been filtered off, it is washed with 100 ml of dry acetone, the filtrate is evaporated in vacuo at a bath temperature of 350 and the residue is dried for 1 hour at 300 in a high vacuum.
For crystallization, 50 ml of diisopropyl ether of 30-350 is poured over it and allowed to crystallize. Pure 4,6-O-ethylidene-2,3-di-O-acetyl-ss-D-glucopyranose with a melting point of 109-1110 is obtained from acetone-pentane; [a] D = -35.90 (c = 1.006 in chloroform).
Example 2 4,6-O-Ethylidene-2,3-di-O-formyl-ss-D-glucopyranose a) 4,6-O-Ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O-formyl -ss-D-glucopyranose
25.5 g of 4,6-O-ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl-fl-D-glucopyranose are dissolved in 200 ml of abs. Methylene chloride suspended. The suspension is cooled to -200 and, after the addition of 86 ml of formic acid-acetic anhydride (preparation see below), stirred for 10 minutes at -200.
A solution of 60 ml abs is then left with stirring and with exclusion of moisture at an internal temperature of -200. Pyridine in 100 ml abs. Add methylene chloride dropwise within 45 minutes. 5 minutes after the end of the pyridine addition, the mixture is diluted with 200 ml of methylene chloride, washed four times with 250 ml of water each time and, after drying over sodium sulfate, evaporated in vacuo. The oily residue is evaporated four times with 100 ml of benzene each time in vacuo and then dried in vacuo at 600. Crystallization from 70 ml of acetone, with the addition of 30 ml of pentane, gives a pale colored crystals which are dissolved in 100 ml of acetone and with 1 g of activated carbon is treated. After filtering off the charcoal, the mixture is concentrated to about 60 ml in vacuo and, after adding 50 ml of dry ether, allowed to crystallize.
Analytically pure 4,6-O-ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O-formyl-ss-D-glucopyranose melts at 125-1260; [a] 2D1 = -38.20 (c = 1.022 in chloroform).
Formic Acetic Anhydride
38 ml of anhydrous formic acid are added dropwise to 48 ml of acetic anhydride with stirring, with exclusion of moisture and ice cooling, within 20-30 minutes so that the internal temperature does not exceed 250. It is then left to stand at 200 for 4 hours. The anhydride thus obtained is used for the formylation.
b) 4,6-O-ethylidene-2,3-di-O-formyl-ss-D-glucopyranose
Analogously to Example 1, stage d), 24.0 g of 4,6-O-ethylidene-1-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O-formyl-ss-D-glucopyranose with the same amount of palladium catalyst are obtained the hydrogenation crude 4,6-O-ethylene-2,3-di-O-formyl-ss-D-glucopyranose, which after crystallization from dry acetone-ether-pentane and then twice from dry acetone-ether, analytically pure crystals of the double M.p.
109-114 / 135-137 provides; [a] D21 = -37.90 (c = 1.052 in chloroform).