DK156480B - Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater - Google Patents
Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156480B DK156480B DK428682A DK428682A DK156480B DK 156480 B DK156480 B DK 156480B DK 428682 A DK428682 A DK 428682A DK 428682 A DK428682 A DK 428682A DK 156480 B DK156480 B DK 156480B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- penicillanic acid
- acid
- oxide
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 156480 B
Den foreliggende opfindelsen angâr hidtil ukendte penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemproduk-ter ved fremstilling af terapeutisk aktiv penicillan-syre-1,1-dioxid med formlen I
5 h, V° >"ch3
—Y 'v|^-ch3 I
</ " \oOH
10 eller farmaceutisk acceptable salte heraf, hvilke peni-cillansyre-1-oxider er ejendommelige ved det i kravets kendetegnende del anforte.
De omhandlede forbindelser kan anvendes som mel-15 lemprodukter ved fremstilling af nogle af de i beskri-velsen til dansk patentansogning nr. 2514/78 omhandlede, hidtil ukendte pénicillansyrederivater med nedenstâende formel I', der er nyttige som antibakterielle midler.
En af de mest velkendte og almindeligst anvendte 20 klasser af antibakterielle midler er de sâkaldte β-lac-tam-antibiotika. Disse forbindelser er karakteriseret ved, at de har en kerne bestâende af en 2-azetidinonring (β-lactamring) kondenseret med enten en thiazolidinring eller en dihydro-l,3-thiazinring. Nâr kernen indeholder 25 en thiazolidinring, betegnes forbindelserne sædvanligvis med fællesnavnet penicilliner, medens forbindelserne, hvor kernen indeholder en dihydrothiazinring, betegnes som cephalosporiner. Typiske eksempler pâ penicilliner, der anvendes almindeligt i klinisk praksis, er benzylpe-30 nicillin (penicillin G), phenoxymethylpenicillin (peni-cillin V), ampicillin og carbenicillin, og typiske eksempler pâ almindelige cephalosporiner er cephalothin, cephalexin og cefazolin.
Til trods for den udbredte anvendelse og den ud-35 bredte anerkendelse af β-lactam-antibiotikaene som vær-difulde kemoterapeutiske midler, har de imidlertid den væsentlige mangel, at visse medlemmer ikke er aktive mod 2
DK 156480B
visse mikroorganismer. Det antages, at denne resistens hos en bestemt mikroorganisme over for et givet β-lactam-antibiotikum i mange tilfælde skyldes, at mikroorganis-men producerer en β-lactamase. De sidstnævnte stoffer er 5 enzymer, der spalter β-lactamringen i penicilliner og cephalosporiner til dannelse af produkter, der er blot-tet for antibakteriel virkning. Visse stoffer har imid-lertid evnen til at hærame β-lactamaser, og nâr der an-vendes en β-lactamase-inhibitor i kombination med en pe-10 nicillin eller cephalosporin, kan den forh0je eller for-0ge den antibakterielle effektivitet af penicillinen eller cephalosporinen over for visse mikroorganismer. Man regner'med, at der er en for0gelse i antibakteriel effektivitet, nâr den antibakterielle virkning af en kom-15 bination af et β-lactamasehæmmende stof og et β-lactam-antibiotikum er signifikant st0rre end summen af de antibakterielle virkninger af de enkelte komponenter.
De i beskrivelsen til dansk patentans0gning nr.
2514/78 omhandlede, hidtil ukendte penicillansyrederiva-20 ter er nye medlemmer af den klasse af antibiotika, der betegnes som penicillinerne, og de er som nævnt nyttige som antibakterielle midler, og nærmere angivet er de pe-nicillansyre-l,l-dioxid og in vitro let hydrolyserbare estere heraf. Penicillansyre-l,l-dioxid og dets in vivo 25 let hydrolyserbare estere er desuden kraftige inhibito-rer for mikrobielle β-lactamaser og kan sâledes benyttes til for0gelse af effektiviteten af β-lactam-antibiotika.
1-1-Dioxider af benzylpenicillin, phenoxymethyl-penicillin og visse estere heraf er beskrevet i USA-pa-30 tentskrifterne nr. 3.197.466 og 3.536.698 og i en arti-kel af Guddal et al., i Tetrahedron Letters, nr. 9, 381 (1962): Harrison et al., i the Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976), har beskrevet flere forskellige penicillin-l,l-dioxider og 1-oxider, 35 herunder methyl-phthalimidopenicillinat-l,l-dioxid, meth-yl-6,6-dibrompenicillinat-l,1-dioxid, methyl-penicilli-nat-la-oxid, methyl-penicillanat-13-oxid, 6,6-dibrompe-nicillansyre-la-oxid og 6,6-dibrompenicillansyre-13-oxid.
3
DK 156480 B
De i beskrivelsen til dansk patentans0gning nr.
2514/78 omhandlede penicillansyrederivater er forbindel-ser med formlen 5 -^ ^--CH3 1' )>-N-% 6
0' COOR
g 10 hvori R er hydrogen, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, y-butyrolacton-4-yl eller en gruppe med formlen R3 R3 î î 5 I f 5
-C-O-C-R X eller -C-O-C-O-R XI
I4 u
15 R R
3 4 hvori R og R hver er hydrogen, methyl eller ethyl, og R3 er alkyl med 1-6 carbonatomer, samt, nâr R^betegner hydrogen, fysiologisk acceptable salte heraf, og det er g sâledes kun forbindelsen med formlen I', hvori R er 20 hydrogen eller farmaceutisk acceptable salte heraf, der opnâs direkte ud fra de omhandlede penicillansyre-1-oxider ved oxidation som nærmere beskrevet nedenfor.
Ifolge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der hidtil ukendte forbindelser med formlerne
25 O O
H i o«h3 | Λ •v vx % S c y Nl_CH3 II _-CH3 m · 1_N-1 i_N-1^
30 cr '"'COOfl CT 'yCOOE
og basesalte heraf.
De ovennævnte forbindelser med formlerne I, II og III er gennem hele den foreliggende beskrivelse betegnet 35 som forbindelser eller derivater af penicillansyre, der kan gengives ved strukturformlen 4
DK 156480 B
Ve w®3
-Γ rs IV
rCH3 5 -N-
^ °COOE
I formel IV angiver tilknytning af en substituent til den bicycliske kerne med en brudt Unie, at substituen-ten ligger under den bicycliske kernes plan. En sâdan 10 substituent siges at være i α-konfiguration. Qmvendt angiver tilknytning af en substituent til den bicycliske kerne med en fuldt optrukken linie, at substituenten er beliggende over kernens plan. Denne sidste konfiguration betegnes som β-konfiguration.
15 Penicillansyre-1,1-dioxid med formlen I kan frem- stilles ved oxidation af en forbindelse med formlen II eller III. Hertil kan der benyttes mange forskellige oxidationsmidler, der kendes i teknikken til oxidation af sulfoxider til sulfoner. Særlig bekvemme oxidations-20 midler er imidlertid metalpermanganater, sâsom alkali-metalpermanganater og jordalkalimetalpermanganater, og organiske peroxysyrer, sâsom organiske peroxycarboxylsyrer. Passende enkelte oxidationsmidler er natriumpermanganat, kaliumpermanganat, 3-chlorperbenzoesyre og pereddikesyre.
25 Nâr en forbindelse med formlen II eller III oxide- res til den tilsvarende forbindelse med formlen I under anvendelse af et metalpermanganat, udfores reaktionen sædvanligvis ved, at man behandler forbindelsen med formlen II eller III med fra ca. 0,5 til ca. 5 mol-akvivalenter af 30 permanganatet, og fortrinsvis ca. 1 mol-ækvivalent af permanganatet, i et passende oplosningsmiddelsystem. Et passende oplos-ningsmiddelSystem er et sâdant, som ikke pâ uheldig mâde reagerer med enten udgangsmaterialerne eller produktet, og der anvendes almindeligvis vand. Om 0nsket kan der 35 tilsættes et co-opl0sningsmiddel, som er blandbart med vand, men som ikke reagerer med permanganatet, sâsom te-trahydrofuran. Reaktionen udf0res normalt ved en tempe-ratur i. omrâdet fra ca. -20 til ca. 50°C, og fortrinsvis 5
DK 156480 B
ved ca. 0°C. Ved ca. 0°C er reaktionen normalt i det væ-sentlige afsluttet inden for et kort tidsrum, f.eks. in-den for 1 time. Selv om reaktionen kan udf0res under neu-trale, basiske eller sure betingelser, foretrækkes det 5 at arbejde under i det væsentlige neutrale betingelser for at undgâ s0nderdeling af β-lactamringsystemet i for-bindelsen med formlen I. Det er faktisk ofte fordelagtigt at pufre reaktionsmediet til en pH-værdi i nærheden af neutralpunktet. Produktet udvindes pâ konventionel mâde.
10 Eventuelt overskud af permanganat s0nderdeles sædvanlig-vis ved anvendelse af natriumhydrogensulfit, og derefter udvindes produktet, hvis det ikke er i opl0sning, ved filtrering. Det adskilles fra mangandioxid ved ekstrak-tion af det i et organisk opl0sningsmiddel og fjernelse 15 af opl0sningsmidlet ved afdampning. Alternativt isoleres produktet, hvis det foreligger i opl0sning, ved den sæd-vanlige fremgangsmâde med opl0sningsmiddelekstraktion.
Nâr en forbindelse med formlen II eller III oxideres til den tilsvarende forbindelse med formlen I 20 under anvendelse af en organisk peroxysyre, f.èks. en peroxycarboxylsyre, udfores reaktionen sædvanligvis ved, at man behandler forbindelsen med formlen II eller III med fra ca. 1 til ca. 4 mol-ækvivalenter,og fortrinsvis ca. 1,2 aekvivalenter af oxidationsmidlet i et reaktionsindifferent organisk 25 oplosningsmiddel. Typiske oplosn ingsm i d 1 e r er chlorerede car-bonhydrider, sâsom dichlormethan, chloroform og 1,2-di-chlorethan, og ethere, sâsom diethylether, tetrahydro-furan og 1,2-dimethoxyethan. Reaktionen udf0res normalt ved en temperatur pâ fra ca. -20 til ca. 50°C, og for-30 trinsvis ved ca. 25°C. Ved ca. 25°C benyttes der almin-deligvis reaktionstider pâ ca. 2 til ca. 16 timer. Produktet isoleres normalt ved fjernelse af opl0sningsmid-let ved afdampning i vakuum. Produktet kan renses pâ konventionel mâde.
35 Nâr man oxiderer en forbindelse med formlen II
eller III til en forbindelse med formlen I under anvendelse af en organisk peroxysyre, er det undertiden for-delagtigt at tilsætte en katalysator, sâsom et mangan- 6
DK 156480 B
sait, f.eks. manganiacetylacetonat.
g
Forbindelser med formlen I', hvori R har den ovennævnte betydning, kan derefter fremstilles ved for-estring af forbindelsen med formlen I. Hvilken fores-5 tringsmetode, der skal anvendes, kan let bestemmes af fagmanden og afhænger selvsagt af den esterdannende gruppes natur.
Penicillansyre-1a-oxid, dvs. forbindelsen med formlen II, kan fremstilles ved debromering af 6,6-dibrom-1 0 penicillansyre-la-oxid. Debromeringen kan udfores ved anvendelse af en konventionel hydrogenolysemetode. Sâledes omrorer eller omryster man en oplosning af 6,6-dibrompenicillansyre-1a-oxid under en atmos-fære af hydrogen, eller hydrogen blandet med et indifferent fortyndihgsmiddel som nitrogen eller argon, i nær-15 værelse af en katalytisk mængde af palladium-pâ-calci-umcarbonat-katalysator. Passende opl0sningsmidler til denne debromering er lavere alkanoler, sâsom methanol, ethere, sâsom tetrahydrofuran og dioxan, lavmolekylære estere, sâsom ethylacetat og butylacetat, vand, og blan-20 dinger af disse opl0sningsmidler. Man vælger imidlertid sædvanligvis betingelser, under hvilke dibromforbindelsai er opl0selig. Hydrogenolysen udf0res sædvanligvis ved stuetemperatur og ved et tryk fra ca. atmosfæretryk til ca.0f35 MPa. Katalysatoren er sædvanligvis til stede i en 25 mængde fra ca. 10 vægt%, beregnet pâ dibromforbindelsen, og op til en lige sâ stor vægtmængde som dibromforbindelsen, men der kan dog anvendes st0rre mængder. Reaktionen tager almindeligvis ca. 1 time, hvorefter forbindelsen med formlen II simpelthen udvindes ved filtrering efter-30 fulgt af fjernelse af oplosningsmidlet i vakuum.
6,6-Dibrompenicillansyre-la-oxid fremstilles ved oxidation af 6,6-dibrompenicillansyre med et ækvivalent 3-chlorperbenzoesyre i tetrahydrofuran ved 0 til 25°C i ca. 1 time efter den fremgangsmâde, der er angivet af 35 Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-Dibrompenicillansyre fremstilles ved den fremgangsmâde, der er angivet af Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) 2123 (1969).
7
DK 156480 B
Penicillansyre-1β-oxid, dvs. forbindelsen med formlen III, kan fremstilles ved kontrolleret oxidation af penicillansyre. Det kan sâledes fremstilles ved at be-handle penicillansyre med et mol-ækvivalent 3-chlorper-5 benzoesyre i et indifferent opl0sningsmiddel ved ca.
0°C i ca. 1 time. Typiske opl0sningsmidler, der kan an-vendes, omfatter chlorerede carbonhydrider, sâsom chloro-form og dichlormethan, ethere, sâsom diethylether og tetrahydrofuran, og lavmolekylære estere, sâsom ethyl-10 acetat og butylacetat. Produktet udvindes pâ konventio-nel mâde.
Penicillansyre fremstilles soin beskrevet i bri-tisk patentskrift nr. 1.072.108.
Forbindelserne med formlerne II og III er sure 15 og danner salte med basiske stoffer. Sâdanne salte hen-regnes under opfindelsens omfang.
Disse salte kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmâ-der, sâsom ved at bringe de sure og basiske komponenter i kontakt med hinanden, sædvanligvis i et molforhold pâ 20 1:1, i et vandigt, ikke-vandigt eller delvis vandigt medium ait efter omstændighederne. De udvindes derefter ved filtrering, ved udfældning med et ikke-opl0snings-middel efterfulgt af filtrering, ved afdampning af op-10sningsmidlet eller, i tilfælde af vandige opl0sninger, 25 ved lyophilisering, ait efter omstændighederne. Basiske stoffer, der hensigtsmæssigt anvendes til saltdannelse, h0rer til bâde den organiske og uorganiske type, og de omfatter ammoniak, organiske aminer, alkalimetalhydroxi-der, -carbonater, -hydrogencarbonater, -hydrider og -alk-30 oxider, samt jordalkalimetalhydroxider, -carbonater, -hydrider og -alkoxider. Repræsentâtive eksempler pâ sâdanne baser er primære aminer, sâsom n-propylamin, n-bu-tylamin, anilin, cyclohexylamin, benzylamin og octylamin, sekundære aminer sâsom diethylamin, morpholin, pyrroli-35 din og piperidin, tertiære aminer sâsom triethylamin, N-ethylpiperidin, N-methylmorpholin og 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]non-5-en, hydroxider, sâsom natriumhydroxid, ka- 8
DK 156480 B
liumhydroxid, ammoniumhydroxid og bariumhydroxid, alk-oxider sâsom natriumethoxid og kaliumethoxid, hydrider sâsom calciumhydrid og natriumhydrid, carbonater, sâsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat, hydrogencarbonater, 5 sâsom natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat, og alkalimetalsalte af langkædede fede syrer, sâsom na-trium-2-ethylhexanoat.
Foretrukne salte af forbindelserne med formlerne II og III er natrium-/ kalium- og triethylaminsalte.
10 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de ef- terf0lgende eksempler og preparationer. IR-spektrerne mâltes pâ KBr-skiver eller Nujol-suspensioner og de diag-nostiske absorptionsbând er angivet som b01getal (cm-·1·) . NMR-Spektrerne mâltes ved 60 MHz for opl0sninger i deu-15 terochloroform (CDC13), perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) eller deuteriumoxid (D2O), og spidsværdierne er udtrykt i dele pr. million (ppm) i forhold til tetra-methylsilan eller natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat. De f0lgende forkortelser for spidsformer anven-20 des: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet.
Eksempel 1
Penicillansyre-la-oxid.
25 Til 1,4 g forud hydrogeneret 5% pallaâium-pâ-cal- ciumcarbonat i 50 ml vand sattes en opl0sning af 1,39 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-a-oxid i 50 ml tetrahydro-furan. Blandingen omrystedes under en hydrogenatmosfære ved ca. 310 kPa og 25°C i 1 time, hvorefter den filtre-30 redes. Filtratet inddampedes i vakuum til fjernelse af hovedmængden af tetrahydrofuranet, hvorefter den vandige fase ekstraheredes med ether. Etherekstrakterne inddampedes i vakuum til opnâelse af 0,5 g materiale, der vi-ste sig at være hovedsagelig benzylpenicillanatia-oxid.
35 Det ovennævnte benzylpenicillanat-la-oxid hældtes sammen med yderligere 2,0 g benzyl-6,6-dibrompenicilla-nat-la-oxid, og blandingen opl0stes i 50 ml tetrahydro-furan. Opl0sningen sattes til 4,0 g 5% palladium-pâ cal- 9
DK 156480 B
ciumcarbonat i 50 ml vand, og den opnâede blanding ry-stedes under en hydrogenatmosfære ved ca. 310 kPa.og 25°C
natten over. Blandingen filtreredes, og filtratet eks-traheredes med ether. Ekstrakterne inddampedes i vakuum, 5 og remanensen rensedes ved chromatografi pâ silicagel, idet der elueredes med chloroform. Herved opnâedes 0,50 g materiale.
Det sidstnævnte materiale hydrogeneredes ved ca.
310 kPaog 25°C i vand-methanol (1:1) med 0,50 g 5% palla-10 dium-pâ-calciumcarbonat i 2 timer. Efter dette tidsrum tilsattes der yderligere 0,50 g 5% palladium-pâ-calcium-carbonat, og hydrogeneringen fortsattes ved 310 KPa og 25°C natten over. Reaktionsblandingen filtreredes og ekstraheredes med ether, og ekstrakterne bortkastedes.
1 5 Den tilbageværende vandige fase indstilledes pâ pH 1,5 og ekstraheredes derefter med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne t0rredes (Na2SO^) og inddampedes derefter i vakuum til opnâelse af 0,14 g penicillansyre-la-oxid. NMR-spektret (CDCl3/DMSO-dg) viste absorptioner ved 1,4 20 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) og 4,54 (m, lH)ppm. IR-spektret for produktet (KBr-skive) viste absorptioner ved 1795 og 1745 cm"'*'.
Eksempel 2 25 Penicillansyre-la-oxid.
Til 1,0 g forud hydrogeneret 5% palladium-pâ-cal-ciumcarbonat i 30 ml vand sattes en opl0sning af 1,0 g 6,6-dibrompenicillansyre-la-oxid. Blandingen rystedes under en hydrogenatomosfære ved ca.310 kPa og 25°C i 1 30 time. Reaktionsblandingen filtreredes derpâ. og filtratet koncentreredes i vakuum til fjernelse af methanolet.
Den tilbageblevne vandige fase fortyndedes med et lige sâ stort rumfang vand, indstilledes pâ pH 7 og vaskedes med ether. Den vandige fase syrnedes derefter til pH 2 35 med fortyndet saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne t0rredes (Na2SO^) og inddampedes i vakuum til opnâelse af penicillansyre-la-oxid.
DK 156480B
10
Eksempel 3
Penicillansyre-lfr-oxid.
Til en omr0rt opl0sning af 2,65 g (12,7 itimol) pe- nicillansyre i chloroform ved 0°C sattes 2,58 g 85% ren 5 3-chlorperbenzoesyre. Efter 1 times forl0b filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet inddampedes i vakuum.
Remanensen opl0stes i en lille mængde chloroform. Opl0s- ningen koncentreredes langsomt, indtil et bundfald be- gyndte at vise sig. Pâ dette tidspunkt blev inddampnin- 10 gen afbrudt, og blandingen fortyndedes med ether. Bund- faldet fjernedes ved filtrering, vaskedes med ether og t0rredes til opnâelse af 0,615 g penicillansyre-13-oxid, smp. 140-143°C. IR-spektret for produktet (CHCl,-opl0s-
-1 J
ning) viste absorptioner ved 1775 og 1720 cm , NMR-spektret 15 (CDCl3/DMSO-dg) viste absorptioner ved 1,35 (s, 3H) , 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) og 5,05 (m, lH)ppm. I-f0lge NMR-spektret var produktet ca. 90% rent.
En unders0gelse af chloroform-ether-moderluden viste, at den indeholdt yderligere penicillansyre-ΐβ-20 oxid og desuden noget penicillansyre-la-oxid.
Eksempel 4
Penicillansyre-1,1-dioxid.
Til 2,17 g (10 mmol) penicillansyre-la-oxid i 30 25 ml ethanolfrit chloroform ved ca. 0°C sattes 1,73 g (10 mmol) 3-chlorperbenzoesyre. Blandingen omr0res i 1 time ved ca. 0°C og derefter i yderligere 24 timer ved 25°C.
Den filtrerede reaktionsblanding inddampes i vakuum til opnâelse af penicillansyre-1,1-dioxid. Smp. 148-151°C.
30
Préparation A
6,6-Dibrompenicillansyre-la-oxid.
Den i overskriften anf0rte forbindelse fremstil-les ved oxidation af 6,6-dibrompenicillansyre med 1 æk-35 vivaient 3-chlorperbenzoesyre i tetrahydrofuran ved 0-25°C i ca. 1 time efter den fremgangsmâde, der er angi-vet af Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London) Perkin I, 1772 (1976).
DK 156480 B
11
Préparation B
Benzyl-6,6-dibrompenicillanat.
Til en opl0sning af 54 g (0,165 mol) 6,6-dibrom-penicillansyre i 350 ml Ν,Ν-dimethylacetamid sattes 22,9 5 ml (0,165 mol) triethylamin, og opl0sningen omr0rtes i 40 minutter. Der tilsattes 19,6 ml (0,165 mol) benzyl-bromid, og den opnâede blanding omr0rtes ved stuetempe-ratur i 48 timer. Det udfældede triethylamin-hydrobromid frafiltreredes, og filtratet sattes til 1500 ml isvand 10 indstillet pâ pH 2. Blandingen ekstraheredes med ether, og ekstrakterne vaskedes efter hinanden med mættet natri-umhydrogencarbonatopl0sning, vand og saltopl0sning. Den t0rrede (MgSO^) etheropl0sning inddampedes i vakuum til opnâelse af et næsten hvidt fast stof, som omkrystalli-15 seredes af isopropanol. Derved opnâedes 70,0 g (95% ud-bytte) af den i overskriften anf0rte forbindelse, smp.
75-76°C. IR-spektret (KBr-skive) viste absorptioner ved 1795 og 1740 cm NMR-spektret (CDCl^) viste absorptioner ved 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 20 (s, 2H), 5,72 (s, 1H) og 7,37 (s, 5H)ppm.
Préparation C
Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oxid.
Til en omr0rt opl0sning af 13,4 g (0,03 mol) ben-25 zyl-6,6-dibrompenicillanat i 2Q0 ml dichlormethan sattes en opl0sning af 6,12 g (0,03 mol) 3-chlorperbenzoesyre i 100 ml dichlormethan ved ca. 0°c. Omr0ringen fortsattes i 1,5 timer ved ca. 0°C, hvorefter reaktionsblandingen filtreredes. Filtratet vaskedes efter hinanden med 5% 30 natriumhydrogencarbonatopl0snïng og vand, hvorefter den t0rredes (Na2S0^). Ved fjernelse af opl0sningsmidlet ved afdampning i vakuum opnâedes 12,5 g af det i overskriften anf0rte produkt som en olie. Man fik olien til at st0rk-ne ved triturering under ether. Ved filtrering opnâedes 35 derpâ 10,5 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-la-oxid som et fast stof. IR-spektret (CHClg) viste absorptioner ved 1800 og 1750 cm NMR-spektret for produktet (CDCl^)
Claims (1)
- 5 Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellem- produkter ved fremstilling af terapeutisk aktiv penicillansyre-1 ,1-dioxid med formlen I H, V° v.'CH3 10 —η ^f~“CH3 1 f—N-k 0' COOH eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kende-15 t e g n e t ved, at de har formlerne II eller III ri Q H O = 5 ,£H = l v*CH_ 3 3 I l'"'™! . TT PCH3 III λ-N-1 J -N-\ O ""COOH O '^COOH 20 og basesalte heraf. 25 30 35
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 | |
US80432077 | 1977-06-07 | ||
US87938178A | 1978-02-21 | 1978-02-21 | |
US87938178 | 1978-02-21 | ||
DK251478A DK155740C (da) | 1977-06-07 | 1978-06-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre-1,1-dioxid, visse estere og fysiologisk acceptable salte heraf |
DK251478 | 1978-06-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK428682A DK428682A (da) | 1982-09-27 |
DK156480B true DK156480B (da) | 1989-08-28 |
DK156480C DK156480C (da) | 1990-02-05 |
Family
ID=27221595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK428682A DK156480C (da) | 1977-06-07 | 1982-09-27 | Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK156480C (da) |
-
1982
- 1982-09-27 DK DK428682A patent/DK156480C/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK156480C (da) | 1990-02-05 |
DK428682A (da) | 1982-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1144159A (en) | DERIVATIVES OF 6.beta.-HYDROXYALKYLPENICILLANIC ACIDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
SU860706A1 (ru) | Способ получени 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей | |
US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
FI67854B (fi) | Som mellanprodukter vid framstaellningen av terapeutiskt anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxidderivat anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyraderivat | |
EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
EP0181702B1 (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
DK156480B (da) | Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater | |
CA1142174A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
NO164598B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyrer. | |
EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
US4762920A (en) | 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
FI71740B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt aktiv penicillansyra-1,1-dioxid saosom mellanprodukter anvaendbara i penicillansyra-1-oxider | |
PL119844B1 (en) | Process for preparing novel derivative of penicillanic acidisloty | |
KR810002025B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
NO780510L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse | |
DK157195B (da) | Penicillansyre-1,1-dioxidderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxider |