NO780510L - Fremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse

Info

Publication number
NO780510L
NO780510L NO780510A NO780510A NO780510L NO 780510 L NO780510 L NO 780510L NO 780510 A NO780510 A NO 780510A NO 780510 A NO780510 A NO 780510A NO 780510 L NO780510 L NO 780510L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
thienyl
mmol
alkyl
ester
Prior art date
Application number
NO780510A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew William Taylor
George Burton
John Peter Clayton
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO780510L publication Critical patent/NO780510L/no
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Description

Oppfinnelsen vedrører en klasse av mellomprodukter som
er nyttige ved fremstilling av antibakterielt aktive penicillin-deri-vater, spesielt 6a-metoksypenicillin som har en karboksylsyrefunksjon ved 2-posisjon i sidekjeden. Oppfinnelsen vedrører og-så en fremgangsmåte . for fremstilling av de nye mellomprodukter og en fremgangsmåte for omdannelse av dem til penicillinet.
Britisk patent nr. 1.463.468 åpenbarer en fremgangs-
måte for fremstilling av 6-alkoksy-penicilliner som omfatter omsetning av 2-hydroksy- eller 2-halogen-penicillin med et halogeneringsmiddel for dannelse av et 2 ,3-dihalogenimin og deretter omsetning av dette med et alkalimétallalkoksyd slik at man får et 6-alkoksyketenimin som hydratiseres slik at man får ønskede produkt. Én ulempe ved denne fremgangsmåte er at ut-gångsmaterialet av 2-hydroksy- eller 2-halogenpenicillin må fremstilles ved acylering av 6-aminopenicillansyre med den tilsvarende sidekjede. Fremgangsmåten tilveiebringer ikke en fremgangsmåte for innføring av en 6a-alkoksysubstituent direkte i et 6-a.cylamino-penicillin.
Videre må ved ovennevnte fremgangsmåte 2,3-dihalogenimin-mellomproduktet isoleres for fjerning av overskudd av halogeneringsmiddel (for eksempel fosforpentaklorid) derfra før behandling med alkalimetall-alkoksydet. Imidlertid, når det gjelder et penicillin-derivat som har en karboksylsyrefunksjon ved 2-posisjon, ér di-halogeniminet termalt ustabilt, og fremgangsmåten er derfor uegnet for den nevnte klasse av penicilliner.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte som muliggjør omdannelse av 2-karboksyacetamidopenicillin-derivater til deres 6a-metoksyanaloger. Nøkke1-mellomproduktene for denne fremgangsmåte er nye keteniminer.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et ketenimin med formel (I):
hvor R representerer en. f uryl-, tienyl-, cykloalkyl-, cyklo.alkenyl-eller fénylgruppe, eller en fenylgruppe som er substituert med 1-3 hydroksy-, halogen- , nitro- ,- C^-Cg-a-lky 1- , C^-Cg-alkoksy-, amino- eller karboksygruppe;
R representerer et esterdannende radikal; og
R<2>representerer et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal eller en karboksylblokkerende gruppe.
Egnede grupper R inkluderer 2- og 3-furyl, 2- og 3-tienyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohekseny1, cykloheksa-1, 4-dienyl, fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-klor-4-hydroksyfeny1, 3,4-hydroksyfenyl.
R er helst 2- eller 3-tienyl, fenyl eller 4-hydroksyfenyl; fortrinnsvis fenyl.
In vivo-hydrolyserbare , farmasøytisk akseptable esterdannende radikaler for gruppen R 2er slike som, når de er knyttet til nevnte posisjon på en penicillinkjerne , flest hydrolyserer i det'menneskelige legeme for produksjon av morsyren. Det er vel-etablert at enkle alkyl- og arylestere av penicilliner svikter med hensyn til å tilfredsstille dette krav, da de er resistente overfor, hydrolyse i det menneskelige vev. Eksempler på egnede in vivo-hydrolyserbare ester-radikaler for gruppen R 2 inkluderer
o acyloksyalkylgrupper, for eksempel acetoksymety1-, pivaloyloksy-metyl-, a-acetoksyetyl-, a-acetoksybenzyl- og a^pivaloyloksyetyl-gruppe; alkoksykarbonyloksyalkylgrupper, for eksempel etoksy-karbonyloksymety1 og a-etoksykarbonyloksyety1; og lakton-, ,tio-lakton- og ditiolaktongruppe, dvs. estergrupper med formel:
hvor X ' .og Y ' er oksygen eller svovel og Z ' er en etylengruppe eller en 1,2-fenylengruppe som eventuelt er substituert med lavere-alkoksy, halogen eller nitro .
Foretrukne estergrupper er ftalid- og 5,6-dimetoksyftalid-estere..
Egnede karboksylblokkerende derivater for gruppen R<2>
i formel (I) inkluderer salter, ester- og anhydrid-dérivater av karboksylsyrén. Derivatet bør være et- som lett kan spaltes på et senere trinn i reaksjonen. Egnede salter inkluderer tertiære aminsalter, for eksempel slike med tri-lavere-alkylaminer. N-etylpiperidin, 2,6-lutidin, pyridin, N-metylpyrro-lidin, dimetylpiperazin. Et foretrukket salt er med trietylamin.
2 Egnede karboksylblokkerte grupper av formel CO^R inkluderer følgende:
(i) -COOCR R,R hvor minst én av R , R, og R er en cde c d^e elektron-donator, for eksempel p-metoksyfeiiyl, 2 ,4 ,6-trimetylf enyl, 9-antryl, me tok sy , acet.oksy , metoksymety1, benzyl eller fur-2-yl. De gjenværende Rc, R^og Rg kan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estergrupper av denne type inkluderer p-metoksybenzyl-oksy-karbonyl, 2 ,4 ,6-trimetylbenzyloksykarbonyl, bis-(p-metoksyfenyl)metoksykarbonyl, 3 ^-di-t-butyl^-h<y>droks<y>benz<y>loks<y>karbon<y>l, metoksymetoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl. (ii) -COOCR c R,R e hvor minst én av R c , R, og R er en , cde c d^e elektron-tiltrekkende gruppe, for eksempel benzoyl, p-nitrofenyl, 4-pyridyl, triklormetyl, tribromo-metyl, jodmetyl, cyanbmetyl, etoksykarbpnylmetyl, arylsulfonylmetyl, 2-dimetylsulfonmetyl, o-nitrp- fenyl eller cyano. Dé gjenværende Rc, R^ og R^kan være'hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estere av denne type inkluderer benzoyl-metoksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-pyridylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksy-karbonyl og 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl.. (iii) -COOCR R,R hvor minst to av R ,.R, og R e er hydro- cde c d 3 e ■ . karboner, for eksempel alkyl, f.éks. metyl eller etyl, aryl, f.eks. fenyl, og den gjenværende gruppe Rc'Rd °^ Re ' om noen / er. hydrogen. Egnede estere av denne type inkluderer t-butyloksykarbony1, t-amyloksykarbpnyl, difenylmetoksykarbonyl pg tri-fenylmetoksykarbonyl. (iv) -COOCR^ hvor R^er adamantyl, 2-benzyloksyfenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydrofur-2-y1-tetrahydropyran- '2-yl, pentaklorfenyl; (v) Silyloksykarbonylgrupper oppnådd ved omsetning av et silyleringsmiddel som beskrevet ovenfor med karboksylsyregruppen; (vi) CO P.R R^/ hvor R er alkyl, halogenalkyl, aryl,
aralkyl, alkoksy, halogerialkoksy, aryloksy, aralkyl-oksy eller dialkylamino, R_^er det samme som R^ eller er halogen, eller R&og R^dannet sammen en ring.
Karboksylgruppen kan regenereres fra hvilket som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder, for eksempel syre - og base - katalysert hydrolyse, eller ved enzym - katalysert.hydrolyse. Alternative spaltningsmetoder inkluderer: omsetning med Lewis-syrer, for eksempel trifluoreddik-syre, maursyre, saltsyre i eddiksyre, zinkbromid i benzen og vandige løsninger eller suspensjoner av merkuri-forbindelser. (Omsetningen med Lewis-syren kan for-enkles ved tilsetning av.en nukleofil, for eksempel anisol); reduksjon med slike midler som zink/eddiksyre, zink/maursyre, zink/lavere-alk<p>hol, zink/pyridin, palladisert trekull og hydrogen, og natrium og flytende ammoniakk;
angrep av nukleofiler, for eksempel slike som inneholder et nukleofilt oksygen- eller svovelatom, for eksempel
alkoholer, merkaptaner og vann; oksidative metoder, for eksempel slike som innebærer anvendelse av hydrogen-peroksyd og eddiksyre; og bestråling.
Gruppen R"'" kan være hvilket som helst esterdannende radikal da hydrolyse til den frie syre ved den nevnte posisjon ikke er essensiell for aktiviteten av det endelige produserte penicillin-derivat. Gruppen R"*" kan derfor være hvilket som helst av de radikaler som er beskrevet ovenfor som er in vivo-hydrolyserbare når det er til stede ved 3-posisjonen i penicillinkjernen; eller den kan være hvilket som helst av de ovenfor.omtalte karboksylblokkerende grupper.
I tillegg kan gruppen R være en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe, idet hver av disse kan være substituert. Egnede slike grupper inkluderer: (a) alkyl, spesielt C^_g-alkyl, for eksempel metyl, etyl,n-og iso-propyl, n-^ , sek.-, iso- og tert.-butyl og pentyl; (b) substituert ^-ralkyl hvor substituenten er minst én av: klor, brom, fluor, nitro, karbo(C^_g-alkoks<y>) ,C^_£-alkanoy1, ^-alkoksy, cyano, ^.-alky lmerkapto, (C-^_^-alkylsulf inyl, C-^_g-alkylsulf ony 1, 1-indanyl, 2-indanyl, f uryl,. pyridyl, . 4-imidazolyl, ftalimido, azet-idino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, N-(C^_g-alkyl)piperazino, pyrrolo, imida-zolo, 2-imidazolino, 2,5-dimetylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidino, 4-metylpiperidino, 2,6-dimetyl-pipéridino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, N-alkylanilino, av substituert N-alkylanilino hvor substituenten er klor, brom, C^_^-alkyl eller C^_^-alkoksy; (c) cykloalkyl og (C^_g-alkyl)-substituert cykloalkyl med 3-7 karbonatomer i cykloalkylandelen; (d) alkenyl med opptil 8 karbonatomer; . (e) alkylnyl med opptil. 8 karbonatomer; (f) fenyl og substituert fenyl hvor substituenten er minst én av klor, brom, fluor, C^_g-alkoksy, C^_g-alkanoyl, karbo(C^_^)alkoksy, nitro eller di(C^_^)alkylamino; (g) benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er klor, brom, fluor, C^_^-alkyl, C^_^-a.lkoksy, ^-alkanoyl karbo (C^_^).alkoksy , nitro eller di (C^_^) alkylamino ; (h) heterocykliske grupper, for eksempel: furyl, kinolyl,
metyl-substituert kinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 3-(2-metyl-^ -pyronyl), 2-( ^-pyronyl) eller metylpyridy1;
(i) ' andre hydrokarbylgrupper , for eksempel: ac- indanyl og substituerte derivater derav hvor substituenten er metyl, klor eller brom; ac - tetrahydronaftyl og substituerte
derivater derav hvor substituenten er metyl, klor, eller brom; behzohydryl, trityl, kolesteryl eller bicyklo [ 4.4 .0]-decyl.
Foretrukne grupper for R"*" inkluderer C-^_g-alkyl, benzyl, ftalidyl, indanyl, fenyl, mono-, di- og tri- (C^ ^g)Talkyl substituert fenyl, for eksempel o-, m eller p-metylfenyl, etyl-fenyl, n- eller iso-propylfeny1, ri-, sek.-, iso- eller t-butyl-fenyl.
Mellomproduktene med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av et 6-acylaminopenicillin av formel (TI):
12
hvor R, R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor, med et syrehålogenid.
Omsetningen med syrehålogenid utføres gjerne i nærvær av et syrebindemiddel, for eksempel et tertiært amin, for eksempel pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin.
Eksempler på egnede syrehalogenider er fosforpentaklorid, fosgen, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, oksalylklorid og p-toluensulfonsyreklorid. Fosforpentaklorid og fosforoksyklorid foretrekkes. Omsetningen kan utføres under avkjøling, fortrinnsvis ved temperaturer fra +5 til -30°C (fortrinnsvis ca. 0°C). når fosforpentaklorid anvendes. Mengden av det tertiære amin er fortrinnsvis 3-5 mol pr. mol fosforpentaklorid. Det er også å fore-trekke å anvende fosforhalogenidet i en mengde i overskudd av ut-gangsmaterialet.
Verdien av keteniminforbindelsene av formel (i) stammer
fra deres anvendelse ved fremstilling av 6-metoksypenicilliner.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (III) :'
hvor R er som definert ovenfor med hensyn til. formel (I) ;
3
R representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et farmasøytisk akseptabelt esterdannende radiakl; og
R 4 representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal, idet fremgangsmåten omfatter: (a) omsetning av et ketenimin av formel (I) med et dobbeltbindingsaddisjons-reagens; (b) omsetning av det resulterende produkt med en forbindelse av formel CH^OM, hvor M er et alkalimetali eller tallium; (c) hydrolyse av det resulterende produkt; (d) fjerning av eventuelle karboksylblokkerende grupper; og (e) eventuelt saltdannelse eller forestring av eventuell
fri karboksylsyregruppe.
3 4 Egnede saltdannende ioner for gruppene R og R inkluderer metallioner, for eksempel aluminium, alkalimetallioner,
for eksempel natrium eller kalium, jordalkalimetallioner, for eksempel kalsium eller magnesium/ og ammonium eller substituerte ammoniumioner, for eksempel slike fra lavere alkylaminer, for eksempel trietylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, for eksempel 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer, for eksempel dicykloheksyl-amin, eller fra prokain , dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin , N-benzyl-/3-f enetylamin , dehydroabietyl-amin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, eller baser av pyridin-typen, for eksempel pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er anvendt for dannelse av salter med benzylpenicillin.
Dobbeltbindingsaddisjons-reagenset er en difunksjonell . andel hvor hver av gruppene kan forskyves av nukleofiler.
Egnede dobbeltbindingsaddisjons-reagenser for ovennevnte fremgangsmåte inkluderer diåtomiske halogenmolekyler eller en forbindelse av formel Br.N^. Hvis dobbeltbindingaddisjons-réagenset betegnes X-Y, så har det adduktet som dannes, formel (IV):
X og Y er gjérne begge halogen, fortrinnsvis klor, da reaksjonen skrider frem mer jevnt. •Reaksjonen utføres gjerne i et inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller et halogenert hydrokarbon, for eksempel kloroform, ved lave temperaturer, for eksempel fra +20 til -100°C, fortrinnsvis -50 til -80°C, for eksempel ved ca. -70°C.
Forbindelsene av formel (IV) omsettes så med et alkalimetall- eller tallium-metoksyd av formel CH^OM. M kan passende
være natrium eller kalium, men er fortrinnsvis litium. Reaksjonen utføres generelt i et polart aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis
metanol, fortrinnsvis i nærvær av et annet inert løsningsmiddel,
for eksempel tetrahydrofuran, så lenge det ikke. fryser ved reaksjons-
temperaturen. Reaksjonen utføres gjerne ved lav temperatur, fortrinnsvis i området -40 til 80°C, fortrinnsvis'ca. -75°C. Reagenset CH^OM kan dannes in situ ved anvendelse av metanol
sammen med en base, for eksempel butyl-litium, litium^d.iisp-propylamid, litium eller natriumhydrid eller fortrinnsvis butyl-litium. Fortrinnsvis utføres trinnene (a) og (b) uten isolering av forbindelsen (IV)..
Det således fremstilte 6-metoksyketenimin av formel
(V) :
hydrolyseres deretter..
Fortrinnsvis utføres denne hydrolyse ved en pH-verdi i området 1-5, fortrinnsvis pH 2 til 4, ved omgivelsetemperatur. Egnede løsningsmidler inkluderer tetrahydrofuran eller aceton.
Ketenimin-forbindelsene av formel (I) er også nyttige mellomprodukter ved fremstilling av andre 6-substituerte penicilliner..
Således kan en forbindelse av formel (VI):
■ 12 [hvor R, R og R er som definert med hensyn til formel (I)], ved: (a) omsetning av et ketenimin av formel (I) med en forbindelse av formel MeS-Z,.hvor Z er en lett forskyvbar gruppe; for fremstilling av en forbindelse av formel
(VII) :
(b) hydrolyse av forbindelsen av formel (VII) for fremstilling av et 6-metyltiopenicillin av formel (VI). En egnet lett forskyvbar gruppe Z er gruppen -SO-jCH^, og omsetningen av forbindelse (i) med forbindelsen MeS-Z ut-føres generelt ved lav temperatur, gjerne i området +5 til -30°C, fortrinnsvis ved ca. ,0°C. Tiometylpenicillinene av formel (VI) er selv nyttige mellomprodukter for fremstilling av andre. 6-substituerte penicilliner, inklusive de metoksysubstituerte forbindelser (III), ved metoder som er kjent på området, for eksempel ved behandling med merkuriklorid og metanol.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av et ketenimin-mellomprodukt i henhold til oppfinnelsen og dets anvendelse ved fremstilling av antibakteriel... aktive penicilliner.
"Carfécillin" er penicillinet av formel:
Eksempel 1
Fremstilling av p- nitrobenzy 1- 6/ 3- ( 2 '- fenyl- 2 '- fenoksykarbonyl) - keteniminopenicillanat
p-nitrobenzyl-6j3- ( 2 '-fenyl-2 '-fenoksykarbonyl)acetamido-penicillanat (1,50 g, 2,54 mmol) i 6 ml benzen ble behandlet med 1,68 ml pyridin, tilsatt ved 0°C. Fosforpentaklorid )1,32 g, 6,36 mmol) i 30 ml benzen ble tilsatt langsomt under omrøring
•ved 0 o C. Etter 3 timer ved 0 o C ble l'øsnin<g>e<n>filtrert. Faststoffet ble vasket med eter, og de. kombinerte organiske sjikt ble vasket suksessivt med vann og natriumbikarbonatløsning, tørket over Na2S0^og inndampet slik at man fikk en nesten ren tittelforbindelse (1,23, 85 %) ,^umaks (CHCl3) 2030, 1790, 1740, 1600, 1530, 1350 cm<-1>. 8-(CDCl3) 1,36, 1,42, (6H, 2s, (CH ) C)., 4,56 (1H, s, . C3-proton) , 5,43 (2H, s, -CH2-),. 5,77 (2H, s, C5bg' Cg-protoner) , 7 ,1-7,9 . (12H, kompleks, ary1-protorier), 8,37 (2H, d, J. 8 Hz, -CH-CN02-).
[Hydrolyse av tittel-keteniminet (vandig T.H.F.: fosforsyre) ved pH 4 i løpet av 24 timer, fulgt av tilsetning av etylacetat som
ble vasket med vann, tørket (Na2S0^) og inndampet, ga utgangs-forbindelsen p-nitrobenzyl-6/?^ (2 '-fenyl-2 '-f enoksykarbonyl) acet-amido-penicillanat bare uten spor av 6o.'-epimeren] .
Eksempel 2
Fremstilling av p- nitrobenzyl- 6a- metoksy- 6j3- ( 2 '- fenyl- 2 '-fenoksykarbonyl) ketenimino<p>eniciHanat Metode ( i)
(a) p- nitrobenzy 1- 6/ 3- ( 1 ' , 2 ' ,- diklor- 2 '- fenyl- 2 '- fenoksykarbonyl ) etylidenaminopeniciHanat
Keteniminet fra eksempel 1 (0,17 g, 0,3 mmol) i 3 ml kloroform ved -50°C ble behandlet dråpevis i 30 minutter med klor i kloroform inntil forsvinning av maks (CHC1-.) 2030 em ^, ledsaget av utseende av maks (CHCl^) 16 70 cm . Etter inndampning ble tittelproduktet oppnådd.
(b) p- nitrobenzyl- 6o:- metoksy- 6/ 3-( 2 '- fenyl- 2 '- fenoksykarbonyl)-keteniminopeniciHanat
Iminokloridet fra (a) ovenfor ble umiddelbart, anvendt i (b) på grunn av dets ustabilitet ved romtemperatur. Således ble iminokloridet oppløst i.2 ml tetrahydrofuran (T.H.F.) og denne løsning tilsatt til 51 mg liti.um-metoksyd i 1 ml metanol: ...
12 ml T.H.F. ved -75°C. Etter røring i 20 minutter ble 0,5 ml eddiksyre tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Eter ble tilsatt og vasket med natriumbikarbonatløsning og vann, tørket og inndampet slik at man fikk.en rest som ble kromatografert på silika (petroleter/etylacetat), hvilket ga den ønskede tittelforbindelse (0,045 g, 25 % for (a) og (b) totalt), maks (CHC13) 2030, 1790, 1730, 1600, 1530, 1500, 1350 cm"1. 8 (CDCl3) 1,28 (6H, s, (CH3)2C), 3,58 (3H, s, CH30-), 4,33 (1H, s, Opproton), 5,25 (2H, s , -CH2Ar) , 5,50 (1H,. s, Opproton) , 7,1-7,6
(12H, kompleks ,. arylprotoner) , 8,15 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CNOp) .
Metode ( ii) (Denne metode unngår isolering av ustabile mellomprodukter ) .
Keteniminet fra eksempel 1 (0,25 g, 0,44 mmol) i 15 ml T.H.F. ved -75°C ble behandlet under omrøring med brom (0,024 ml, 0,44 mmol). Etter 10 minutter ble litium-metoksyd (9 9,88 % renhet, 65 mg) i 1 ml metanol tilsatt dråpevis. Etter 10 minutters røring ved -75°C ble 0,5 ml eddiksyre tilsatt og reaksjons-løsningen opparbeidet som angitt for metode (i) (b), hvilket ga tittelforbindelsen (0,08 g, 30 %).
Eksempel 3
Fremstilling av 2 '- epimerer av p- nitrobenzyl- 6a- metoksy- 6j3-( 2'- fenyj)- 2'- fenoksykarbonyl) acetamidopenicillanat
Metode ( i)
Keteniminet fra eksempel 2 (0,05 g) i;T.H.F.: H-,0
(20:1) (1 ml) ble lagt ved romtemperatur i 42 timer ved pH 2,0 (H^PO^). Etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt vasket med vann, tørket og inndampet slik at man fikk tittelforbindelsen (0,05 g), maks (CHCl3) 3360, 1790, 1750, 1700, 1530, 1500, 1355
cm"<1->. 8 (CDC13) 1,23, 1,29 (6H, 2s '(CH ) 2C) , 3,31, 3,36 (3H,
2s, CH30-), 4,29, 4,32 (1H, 2s, (^-proton) , 7,0-7,8 (13H,
kompleks, aryl- og amidprotoner) 8,15 (2H, d, J. 8 Hz , -CH-CNO,,-) .
Metode ( ii)
Keteniminet fra eksempel 2 (0,05 g) i vandig aceton
fikk henstå ved romtemperatur i 42 timer ved pH 3,1 (p-toluen-sulfonsyre ble tilsatt slik at man fikk den nødvendige surhet). Etylacetat ble tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket med natrium-bikarbonatløsning og vann. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (0<p>5 g).
Eksempel 4
Fremstilling av p- nitrobenzyl- 6/ 3- ( 2 '- fenyl- 2 '- fenoksykarbonyl)-ketenimino- 6oi- metyltiopenicillanat
Metode 1
Keteniminet fra eksempel 1 (0,15 g, 0,28 mmol) og.mety1-metantiosulfonat (0,034 ml, 0,29 mmol) i 1 ml dimetylformamid ble tilsatt til kaliumkarbonat (0,04 g, 0,29 mmol) ved 0°C, og blandingen omrørt 'i 45 minutter. Eter og ammoniumkloridløsning ble tilsatt, og det organiske sjikt ble ytterligere vasket méd vann, tørket (Na2S0^) og inndampet slik at man fikk en rest som ble kromatografert på silika (etylacetat/petroleter). Oppsamling av den mobile hovedkomponent ga tittelforbindelsen (0,05 g, 31 %) , maks (CHC13) 2010, 1785, 1730, 1525, 1190 cm<-1.>8 (CDCl3) 1,34, 1,38 (6H, 2s, (CH3)20 , 2,39 (3H, s, CH3S-), 4,43 (1H, s, C3~proton) , 5,35 (2H,, s, -CH2~) , 5,53 (1H, s, Opproton) , 7,2-7,8 (12H, kompleks, aryl-protoner),.8,27 (2H, d, J 8,5 Hz, -CH-N02).
Metode 2
Keteniminet fra eksempel 1<J>(0,15 g, 0,29 mmol) i 1 ml
DMF ved -15° .ble tilsatt til natriumhydrid (ca. 55 % mineralolje-suspensjon, 0,018 g, ca. 0,37 mmol) i 3 ml DMFved -20Q.Metyl-
metanolsulfonat (0,034 ml, 0,29 mmol) ble tilsatt.og blandingen omrørt ved -10° i 70 minutter. Opparbeidelse og kromatografi som i metode 1 ga tittelforbindelsen (0,04 g, 29 %) .
Metode 3
Keteniminet fra eksempel 1 (0,15 g, 0,29 mmol) i 2 ml DMF ved -35° ble tilsatt under røring til kalium-t-butoksyd (31 mg, 0,29 mmol) i 4 ml DMF ved -35°. Metylmetanoltiosulfbnat (0,034 ml, 0,29 mmol) ble øyeblikkelig tilsatt og løsningen omrørt i 1 time ved -35°. Opparbeidelse og kromatografi;som i metode 1 ga tittelforbindelsen (0,04 g, 29 %) .
Eksempel 5 Fremstilling . av 2'- epimerer av p- nitrobenzy 1- 6/ 3- ( 2 '- fenyl- 2 '.-f enoksykarbonyl) acetamido- 6o!- mety ltiopenicillanat
Metyltioketeniminet fra eksempel 4 (0,07 g) ble oppløst i 5 ml vandig T.H.F., pH-verdi var redusert til 1,0 ved tilsetning* av fosforsyre. Etter 72 timer ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og den organiske fase vasket med vann, tørket (Na2S0^)
og inndampet slik at man fikk tittelf orbindelsen (0,06 g).. maks (CHC13) 3300., 1780, 1745, 1685 , 1525 , 1350 cm<-1>. 8 (CDCl3) 1,26, 1,34, 1,41, (6H-, 3s, (CH3)2C), 2,19, 2,26 (3H, 2s ,. CH.3S-), 4,36, 4,40 (1H, 2s, C3~proton.) , 4,92. (1H, s, -CH-CON), 5,36 (2H, s, -CH2Ar), 5,61-5,64 (1H, 2s, C5-proton), 7,0-7,9 (13H, kompleks, aryl- og amidprotoner), 8,30 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CN02-).
Eksempel 6
Fremstilling av p- nitrobenzy 1- 6/ 3-( 2 ' ( 3 "- tienyl)- 2'- p- metyl-fenoksykarbonyl) keteniminopenici Hanat
p-nitrobenzy 1-6/3- (2 '- (3 "-tienyl) -2 '-p-metylf enoksykarbonyl) - acetamidopenicillanat (3,57 g, 5,86 mmol) i 18 ml benzen ble behandlet dråpevis. ved 5° med 4,2 9 ml pyridin og deretter med 3,72 g fosforpentaklorid i 75 ml benzen, ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt på 5°C. Etter 3 timers røring ble løsningen filtrert, faststoffet ble vasket med vann og.natrium-bikarbonatløsning. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen
(3,35 g, 97 %), maks (CHCl3) 2010, 1745, 1725, 15 25, 1345 cm"<1>, 8 (CDC13) 1,38, 1,49 (6H, 2s , (CH-^C), 2,26 (3H, s, CH3Ar), 4,38 (1H, s, C.-proton) , 5,25 (2H, s, -0CH„Ar), 5,52 (2H, s ,. Cc-°9C^-protoner), 6,9-7,7 (9H, kompleks, aryl- og tienylprotoner), 8,15 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CN02-).
Eksempel 7
Fremstilling - av p- nitrobenzyl- 6a- metoksy- 6/ 3- ( 2 '-( 3 "- tienyl) - 2'- p- metylfenoksykarbonyl) ketenimino- penicillanat Metode 1
Keteniminet fra eksempel 6 (2,50 g, 4,21 mmol) i 80 ml T.H.F. ved -70° ble behandlet med 4,2 mmol klor og løsningen omrørt i 20 minutter. Litium-metoksyd (0,44 g, 11,5 mmol) i 12 ml metanol ble tilsatt ved en slik hastighet (5 minutter)
at temperaturen holdt seg under -6 7°C. Etter ytterligere 10 minutter ble 4 ml eddiksyre tilsatt, og løsningen ble fjernet fra kjølebadet. Etylacetat ble tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket med natriumbikarbonat og saltvann, tørket og inndampet slik at man fikk den rå tittelforbindelse (2,42 g). Rensning utføres ved kromatografi på silika (petroleter/etylacetat), hvilket ga 40 % totalt utbytte. Tittelforbindelsen har maks (CHCl3) 2010, 1790, 1750, 1725, 1525, 1345 cm"<1>.. 8 (CDC13) 1,34 (6H, s, (CH3)20, 2,23 (3H, s, CH^r) , 3,58 (3H,
s, 0CH3), 4,36 (1H, s, C3-proton), 5,23 (2H, s, -CH2Ar) 5,53 (1H, s, C,--proton) , 6,8-7-7 (5H, kompleks, aryl- og tieriyl-protoner , 8,16 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CNO^).
Metode 2
Ved å bruke natriumbikarbonat istedenfor litium-metoksyd (molandeler. som for metode" 1) som anvendt i metode 1, fikk man tittelforbindelsen med et noe lavere utbytte enn i metode 1.
Metode 3
Ved anvendelse av brom istedenfor klor (molandeler som for metode 1) som anvendt i metode 1 fikk man tittelforbindelsen i lavere utbytte enn i metode 1.
Eksempel 8
(a) Fremstilling av 2"- epimerer av p- nitrobenzyl- 6o!- metoksy-6/ 3-( 2 '-( 3"- tienyl)- 2 '- p- metylf enoksykarbonyl) - acetamido-penicillanat
Keteniminet fra eksempel 7 (1,67 g, 2,69 mmol) ble opp-løst i 30 ml T.H.F. som inneholdt 1 ml vann og noen få dråper H3P0^ for senkning av pH-verdien tii 2,6. Etter 3 dagers hen-stand ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt., og det ble vasket med vann. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (1,51 g, 88%). maks (CHCl3) 3350, 1790, 1750, 1700, 1525, 1350 cm"<1>. 8 (CDC1'3) 1,29, 1,33 (6H, 2s , (CH^C), 2,27 (3H., s, CH3Ar). , 3,33, 3,38 (3H, 2s,..CH 0-), 4,31, 4,33 (1H, 2s , C3-proton), 4,87 (1H, s, -CH-C0N) , 5,28 (2H, s, -0CH2Ar), 5,57. (1H, s, Cg-proton), 6,8-7,6 (10H, kompleks, aryl-, tienyl- og amidprotoner), 8,17 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CNOp).
(b) 2'- epimerer av 6a- metoksy- 6/ 3-( 2'-( 3"- tienyl)- 2'- p-metylfenoksykarbonyl) acetamidopenicillansyre
p-nitrobenzylesteren fra (a) ovenfor (1,0 g, 2,59 mmol)
i 15 ml etanol: 4 ml T.H.F.: noen få dråper vann ble hydrogenert over Pd/C (10 % ; 1 g) i 4 timer. Løsningen ble filtrert, faststoffet vasket med aceton og de kombinerte løsninger inndampet slik at man fikk tittelforbindelsen og hydrogenolysert p-toluiden (total vekt 0,89 g). Sistnevnte materiale ble fjernet ved ut-felling av penicillinet som natriumsalt fra aceton; eter med natrium-2-etylheksanoat i metylisobutylketon (2n, 0,73 ml).
(Totalt utbytte fra ester: 76 %) .
(c) 2'- epimerer av 6a- metoksy- 6/ 3-( 2 ' ( 3"- tienyl)- 2 '- karboksy-acetamidopenicillansyre
Monoesteren fra (b) ovenfor (5,66 g, 10,5 mmol) i 20 ml vann ble omrørt i 2 timer med 8,2 g Na2B^O_,-dekahydrat. pH-verdien ble justert til 4 og løsningen vasket med etylacetat.
pH-verdien ble så senket til 2 og løsningen ekstrahert
med etylacetat. Tørking og inndampning av tittelforbindelsen
(3,5 g) som ble utfelt i form av dinatriumsaltet fra aceton med natrium-2-etylheksanoat i metylisobutylketon (2n, 9,0 ml).
(Totalt utbytte fra ester: 74 %). Dinatriumsaltet har maks (nujol) 1760, 1670, 1600.cm"1, 8 (D20) 1,44 (6H, s, (CH3)'2C),
3,51, 3,60 (3H, 2s, -0CH3), 4,34 (1H, s'., ^-proton), 5,61 (1H,
s/C^-proton), 7,1-7,7 (3H, kompleks, tienyl-protoner).
Eksempel 9
r
Fremstilling av p- bromfenacyl- 6ft-( 2'( 3"- tienyl)- 2'- p-metylfenoksykarbonyl) keteniminopenicillanat
p-bromfenacy 1-6/3- (2 '-(3"-tienyl)-2 '-p-metylfenoksy-karbonyl) acetamidopenicillanat (0,89 g, 1,33 mmol) i 5 ml benzen ble behandlet suksessivt ved 5°C med 1,02 ml pyridin og 0,84 g fosforpentaklorid i 20 ml benzen. Etter omrøring, i 3 timer ble faststoffet filtrert og vasket med etylacetat, og den organiske løsning ble vasket med vann, natriumbikarbonat og saltvann. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (0,87 g, 95 %) . maks (CHCl3) 2040, 1790, 1750, 1700 cm"<1.>8 (CDCl3) 1,64,
1,67 (6H, 2s,. (CH3)2C), 2,33 (3H, s, CH^Ar) , 4,64 (1H, s, Cp proton), 5,3 7 (2H, ABq, J 17 Hz , -OCH2COAr). 5,64 (2H, s, Cp protoner), 7,0-7,9 (11H, kompleks, tienyl- og arylprotoner).
Eksempel 10 Fremstilling av p- bromf enacy l- 6a;- metoksy- 6/ 3- ( 2 '- ( 3 "- tienyl) - 2'- p- metylfenoksykarbonyl) keteniminopenicillanat
Metode 1
Keteniminet fra eksempel 9 (0,32 g, 0,54 mmol) i 10 ml T.H.F. véd -70°C ble behandlet med 0,54 mmol klor og rørt i 10 minutter. Natrium-metoksyd i metanol (1 m løsning, 1,5 ml) ble. tilsatt, og løsningen ble omrørt i ytterligere 10 minutter ved
-70°. 0,5 ml eddiksyre ble tilsatt, fulgt av etylacetat, og'
den organiske løsning ble vasket med natriumbikarbonatløsning og saltvann slik at man. fikk den rå tittelforbindelse (0,32 g). Renset materiale ble oppnådd ved kromatografi på silika (petrol-eter/etylacetat). Tittelforbindelsen har maks (CHCl3) 2040, 1790, 1750, 1700 cm"<1>. 8 (CDCl3) 1,52, 1,66 (6H, s, (CH3)2C), 2,38
(3H, s, CH3Ar , 3,78' (3H, s, -0CH3), 4,68 (1H, s, Cpproton) , 5,48 (2H, s, -0CH2C0Ar), 5,68 (1H, s, C5~proton), 7,1-8,0 (llH,
kompleks, tienyl- og arylprotoner).
Metode 2
Ved å- benytte brom istedenfor klor som i metode 1 (molforhold som i 1) fikk man lavere utbytte av tittelforbindelsen enn ved metode 1.
Metode 3
Ved å benytte litium-metoksyd istedenfor natrium-metoksyd og brom istedenfor klor som i metode 1 (molforhold som i 1) fikk man et lavere utbytte av tittelforbindelsen enn ved metode 1.
Metode 4
Keteniminet fra eksempel 9 (0,25 g, 0,42 mmol) i 2 ml T.H.F. ved -70° ble behandlet med brom (0,023 ml, 0,42 mmol).
Etter 10 minutter ble T.H.F.-løsningen blandet med tallium (I)-metoksyd (1,1 mmol), suspensjon i 1 ml metanol forhåndsavkjølt
til -50°C, og blandingen ble kraftig omrørt i 30 minutter ved
-50°. 0,5 ml eddiksyre ble så tilsatt, utfellingsproduktet filtrert og etylacetat tilsatt. Vasking med natriumbikarbonat-løsning og vann, tørking og inndampning ga den rå tittelforbindelse (0,22 g) med noe lavere renhet enn i metode 1.
Eksempel 11
.(a) Fremstilling av 2 '- epimerer av p- bromfenacyl- 6o.'- metoksy-. 6/ 3- ( 2 '- ( 3 "- tienyl)- 2 ' p- metylf enoksykarbonyl) acetamido-penicillanat •Det rensede ketenimin ifra eksempel 10 (0,30 g, 0,44 mmol) ble oppløst i 5 ml T.H.F; som inneholdt 0,2 ml vann og fosforsyre, tilstrekkelig til å senke pH-verdien til 2,6. Etter 3 dager ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og vasket med vann. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (0,26 g, 84 %). maks (CHCl3), 3350, 1780, 1760, 1750, 1690 cm"<1>. 8
(CDCl3) , 1,40, 1,60 (6H, 2s,. (CH^C), 2,34 (3H, s/CH-jAr), 3,45, 3,49 (3H, 2s , CH30-), 4,61 (lH, s , Cpproton) , 5,16 (1H,
s, -CH-CON) , 5,44 (2H, s, -OCH2C02Ar), 5,71 (lH, s, Cpproton) , 6,9-8,1 (12H, kompleks, tienyl-, aryl- og amidprotoner).
(b) Fremstilling av 2'- epimerer av 6a- metoksy- 6/ 3-( 2'-( 3"- tienyl)-2'- p- metylfenoksykarbonyl) acetåmido- penicillansyre
Metode 1
p-bromfenacylesteren fra (a) ovenfor (0,26 g) i dimetylformamid (6 ml): eddiksyre (3 ml) ble omrørt med 0,7 g sinkstøv i 75 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble filtrert og faststoffet vasket med etylacetat. Det organiske sjikt ble va sket med vann og ekstrahert med natriumbikarbonatløsning. Vannsjiktet ble surgjort til pH 1,8 og ekstrahert med etylacetat. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (40 mg). maks (CHC13.) 3400-2400 (br) , 1775, 1740, 1695 cm-1. ' 8 (CDCl3) 1,39,.'. 1,51 (6H, 2s, (CH3)2C), 2,38 (3H, s, CH3Ar), 3,50 (3H, s, -0CH3), 4,47 (1H, s, C0-proton), 5,10 (lH, s, -CH-CON), 5,67 (lH,s, Cc-proton) , 7,0-8,2 (9H, kompleks, tienyl-, aryl-, syre- og amidprotoner ) . (c) 2'-epimerene av 6a-metoksy-6-/3- (2 '-(3 "-tienyl).-2 '-karboksy) - acetamidopenicillansyre ble fremstilt som beskrevet i eksempel 8 (c) .
Eksempel 12 Fremstilling av p- bromfenacyl- 6/ 3-( 2 '- benzyloksykarbonyl- 2'-( 3"- tienyl) keteniminopenicillanat
p-bromfenacyl-6^-(2 '-benzyloksykarbonyl-2 '-(3"-tienyl)-acetamidopenicillanat (0,89 g, 1,33 mmol) i benzen (5 ml) ble behandlet dråpevis ved 5° med 1,02 ml pyridin og deretter med 0,84 g fosforpentaklorid i 26 ml. benzen, i én slik hastighet at
man holdt temperaturen ved 5°C. Etter 3 timers røring ble løs-ningen filtrert, faststoffet vasket med etylacetat og den organiske løsning vasket-med vann og natriumbikarbonatløsning. Behandling med trekull, tørking og inndampning ga tittelfqr-bindelsen (0,70 g, 76 %) maks (CHCl3) 2030, 1790, .1760, 1750 cm"1. 8 (CDC13) 1,59, 1,63, (6H, 2s ',' (CH3) 2C). , 4,59
(1H, s, C3-proton), 5,28 (2H, s, -CH2Ph), 5,39 (2H, ABq, J 17 Hz,
-CH2C0Ar), 5,55 (2H., ABq, J 4 Hz , C - og Cpprotoner) , 6,9-7,7 (12H, kompleks, aryl- og tienylprotoner). Eksempel 13 Fremstilling av p- bromfenacy 1- 6/ 3- ( 2 '- o- isopropylfenoksykarbonyl- 2'-( 3"- tienyl)) keteniminopenicillanat p-bromf enacy 1-6/3- (2 '-o-isopropylfenoksykarbonyl-2 '-(3"-tienyl))acetamidopenicillanat (0,44 g, 0,63 mmol) i 3 ml benzen ble behandlet med 0,48 ml pyridin og 0,40 g fosforpentaklorid i 10 ml benzen under de samme betingelser som anvendt i eksempel 12. Opparbeidelse som i eksempel 12 ga tittelforbindelsen (0,35, 82 %)-. maks (CHCl3) 2000, .1785, 1750, 1700 cm"<1>. 8 (CDCl3) 1,21 (6H, d, J 7 Hz, (CH3)2<C>H), 1,65 (6H, s, (CH3)2C), 3,05, sept, J 7 Hz, -CHMe2) , 4,63 (1H, s, Opproton) , 5,44 (2H, ABq, J 17 Hz, -CH2C0Ar), 5,65 (2H, s, C5~og Cg-protoner), 7,1-8,0 (11H, kompleks, tienyl- og arylprotoner).
Eksempel 14
Fremstilling av p- bromf enacy 1- 6/ 3- ( 2 '- metoksykarbonyl- 2 '-( 3"-tienyl)) keteniminopenicillanat
p-bromfenacy 1-6/3-(2'-metoksykarbonyl-2'-(3"-tienyl) )-acetamidopenicillanat (0,49 g, 0,82 mmol) i 5 ml benzen ble behandlet med 0,63 ml pyridin og 0,52 g fosforpentaklorid i 15 ml benzen under de samme betingelser som anvendt i eksempel 12. Opparbeidelse som i eksempel 12 ga tittelforbindelsen (0,35 g, 74 %). maks (CHC13) 2000, 1780, 1750, 1700 cm"1. 8 (CDCl3) 1,67 (6H, s,
(CH3)2C), 3,69 (3H, s, -0CH3), 4,67 (lH, s, Opproton) , 5,45 (2H, ABq, J 18 Hz, -CH2C0Ar), 5,66 (2H, ABq, beliggende over hver-andre som "t", "J" 5 Hz, C5- og Cg-prbtoner), 7,0-8,0 (7H, kompleks, tienyl- og arylprotoner).

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (III):
hvor R representerer en furyl-, tienyl-, cykloalkyl-, cyklo-alkenyl- eller fenylgruppe, eller en fenylgruppe som er substituert med 1-3 hydro.ksy-, halogen-, nitro-, C1 _g-alkyl-, C-^-Cg-alkoksy- , aniino- eller karboksygrupper; R"^ representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et esterdannende radikal forskjellig fra alkyl; og R 4representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt.. saltdannende ion eller et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal, karakterisert ved :(i) hydrolyse av ét 6a-metoksyketenimin av formel (V):
hvor R er som definert for formel III, og R <2> representerer et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal eller en karboksy-blokkerende gruppe, og R <1> representerer et esterdannende radikal forskjellig fra alkyl; (ii) fjerning av eventuelle karboksylblokkerende grupper; og (iii) eventuelt saltdannelse eller forestring av eventuell fri karboksylsyregruppe.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved en pH-verdi på fra. 2 til 4.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at 6cc-metoksyketeniminet av formel (V) fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IV):
12 hvor R, R og R er som definert, i krav 1, og X og Y er radi-kalene i.et dobbeltbindingsaddisjonsreagens; med en forbindelse av formel CH^ OM hvor M er et alkalimetall eller tallium.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at X og Y begge representerer halogen.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at både X og Y representerer klor.
NO780510A 1976-06-26 1978-02-14 Fremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse NO780510L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB26720/76A GB1578748A (en) 1976-06-26 1976-06-26 6-keterinimo-penicillins and their use as intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO780510L true NO780510L (no) 1977-12-28

Family

ID=10248181

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772238A NO772238L (no) 1976-06-26 1977-06-24 Fremgangsm}te for fremstilling av keteniminer
NO780509A NO780509L (no) 1976-06-26 1978-02-14 Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse
NO780510A NO780510L (no) 1976-06-26 1978-02-14 Fremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772238A NO772238L (no) 1976-06-26 1977-06-24 Fremgangsm}te for fremstilling av keteniminer
NO780509A NO780509L (no) 1976-06-26 1978-02-14 Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4182710A (no)
JP (1) JPS532496A (no)
AR (1) AR218256A1 (no)
AT (1) AT361620B (no)
AU (1) AU512826B2 (no)
BE (1) BE856121A (no)
CA (1) CA1080698A (no)
CH (1) CH636620A5 (no)
DE (1) DE2728601A1 (no)
DK (1) DK283077A (no)
ES (2) ES460442A1 (no)
FI (1) FI771983A (no)
FR (1) FR2370748A1 (no)
GB (1) GB1578748A (no)
HU (2) HU176476B (no)
IE (1) IE45442B1 (no)
NL (1) NL7707030A (no)
NO (3) NO772238L (no)
SE (2) SE438151B (no)
ZA (1) ZA773849B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1577931A (en) * 1977-02-11 1980-10-29 Beecham Group Ltd 6-methoxy -6-(2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido penicillins

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790860A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Pfizer Ceteniminepenicillines intermediaires dans la preparation de l'oxacilline
JPS5720957B2 (no) * 1974-04-13 1982-05-04
US3960845A (en) * 1974-03-22 1976-06-01 Sankyo Company Limited Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins

Also Published As

Publication number Publication date
IE45442B1 (en) 1982-08-25
DK283077A (da) 1977-12-27
SE8302353D0 (sv) 1983-04-26
GB1578748A (en) 1980-11-12
IE45442L (en) 1977-12-26
NO780509L (no) 1977-12-28
ZA773849B (en) 1978-05-30
FR2370748A1 (fr) 1978-06-09
JPS532496A (en) 1978-01-11
ATA449277A (de) 1980-08-15
ES470837A1 (es) 1979-10-16
SE8302353L (sv) 1983-04-26
DE2728601A1 (de) 1978-01-05
AU512826B2 (en) 1980-10-30
FR2370748B1 (no) 1980-09-12
CA1080698A (en) 1980-07-01
BE856121A (fr) 1977-12-27
US4182710A (en) 1980-01-08
SE438151B (sv) 1985-04-01
HU176476B (en) 1981-03-28
NO772238L (no) 1977-12-28
AR218256A1 (es) 1980-05-30
AT361620B (de) 1981-03-25
HU179421B (en) 1982-10-28
AU2650377A (en) 1979-01-04
ES460442A1 (es) 1978-11-16
CH636620A5 (de) 1983-06-15
SE7707199L (sv) 1977-12-27
NL7707030A (nl) 1977-12-28
FI771983A (no) 1977-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71156B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 6beta-hydroxialkylpenicillansyraderivat med beta-laktamasinhibitoraktivitet
SU860706A1 (ru) Способ получени 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей
WO2012140490A2 (en) Process for preparing quinoline derivative
EP0013617A1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds
EP0074783B1 (en) Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
NO780510L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse
US4282373A (en) Process for preparation of thiophenes
US4820701A (en) Penam derivatives
NO171501B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater
DK157136B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6-beta-iodpenicillansyre og estre heraf
US4185014A (en) Kentenimine intermediates for 6α-methoxy-α-carboxy penicillins
NO832487L (no) Antibakterielle penemderivater.
US5082951A (en) Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor
EP0031509B1 (en) Penem derivatives
US4260746A (en) Chemical intermediates useful to prepare cephalosporins
IE41464B1 (en) 2-oxo-1-puridinyl cephalosporin derivatives
CA1093549A (en) Cephalosporin antibiotics
US4347182A (en) Preparation of penicillanic acid derivatives
KR830001521B1 (ko) 세팔로스포린 항생물질의 제조 방법
NO743991L (no)
IE58666B1 (en) 6-(1-Acyl-1-hydroxymethyl) pencillanic acid derivatives
DK156480B (da) Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater
JPH0254356B2 (no)
JPS59116289A (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
GB2132610A (en) Cephem derivatives