HU176476B - Process for preparing new 6-ketenimino-penam-3-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for preparing new 6-ketenimino-penam-3-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176476B HU176476B HU77BE1301A HUBE001301A HU176476B HU 176476 B HU176476 B HU 176476B HU 77BE1301 A HU77BE1301 A HU 77BE1301A HU BE001301 A HUBE001301 A HU BE001301A HU 176476 B HU176476 B HU 176476B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxylic acid
- penam
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (Vili) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékok előállítására, ahol
R jelentése tienil- vagy fenil-csoport, 5
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport, fenil-(l—3 szénatomos alkil)-csoport, vagy (1-5 szénatomos alkil)-fenil-csoport,
R2 jelentése halogénfenacil-csoport vagy nitrofenil-(l -3 szénatomos alkil)-csoport. 10
A jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy metiltio-csoport.
A (VIII) általános képletű új vegyületek közbenső termékek antibakteriális hatású penicillin-szárma- 15 zékok, főképpen olyan 6a-metoxi-6|3-acilamino-2,2dimetil-penám-3-karbonsav-származékok előállításánál, amelyek karboxil-csoportot tartalmaznak az acil-oldallánc 2-es helyzetében.
Az 1 463 468 számú nagy-britanniai szabadalmi 20 leírás eljárást ismertet 6a-alkoxi-6/3-acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok előállítására. Az ismert eljárás szerint a 2’-hidroxi- vagy a 2’-halogén-származékot halogénezőszerrel reagáltatják, majd a képződő 2’,3’-dihalogén-imint alkálifémai- 25 koholáttal 6-alkoxi-keténiminné alakítják, és ez utóbbi vegyületet a kívánt termékké hidrálják.
Az ismert eljárás egyik hátránya az, hogy a 2*-hidroxi- vagy 2’-halogén kiindulási vegyületet ú-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavból külön 30 reakciólépésben kell előállítani, a megfelelő oldalláncot tartalmazó acilezőszerrel. Ennek következtében a 6a-alkoxi-szubsztituens nem vihető be közvetlenül a 6-acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékba.
Az ismert eljárás további hátránya, hogy a közbenső termékként képződő 2’,3’-dihalogénimint el kell különíteni a halogénezőszer (például foszforpentaklorid) feleslegének eltávolítása céljából, az alkálifémalkoholátos kezelést megelőzően. Abban az esetben, ha a 6-aci]-amino-2,2-dimeui-penám-3-karbonsav-származék karboxil-csoportot tartalmaz az oldallánc 2-es helyzetében, a képződő dihaiogénimin termikusán instabil, és ezért az ilyen típusú vegyületek előállítására az ismert eljárás nem alkalmas.
A találmány szerint olyan új vegyületeket állítunk elő, amelyek lehetővé teszik a 6-(2’-karboxil-acetamido)-2,2-dimetii-penám-3-karbonsav-szánnazékokba a 6a-metoxi-csoport bevitelét.
A találmány szerinti új vegyületek egy csoportját az (I) általános képletű 6-keténimino-2,2-dimetii-penám-3-karbonsav-származékok képezik, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti.
R jelentése előnyösen 2- és 3-tienil-csoport.
Az R2 helyén jelenlevő csoportok gyógyászatilag alkalmas észterképző csoportok, amelyek az emberi szervezetben könnyen hidrolizálnak, és így felszabadul a megfelelő penám-3-karbonsav-származék. A 6 -acilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak egv szerű alkil- és aril-észterei nem tesznek eleget ennek a követelménynek, mivel ellenállók az emberi szövetek hatására bekövetkező hidrolízisnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 6-acil-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddel reagáltatunk.
A reakciót célszerűen savmegkötőszer, például tercier amin, így piridin, trietilamin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében végezzük.
Savhalogenidként előnyösen foszforpentakloridot, foszgént, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, oxálsavkloridot és p-toluol-szulfonsav-kloridot alkalmazunk. Különösen előnyös savhalogenid a foszforpentaklorid és a foszforoxiklorid.
A reakciót hűtés közben hajthatjuk végre, célszerűen +5 és -30 °C között, előnyösen 0 °C körül, amikor foszforpentakloridot használunk. A savmegkötőként alkalmazott tercieramin mennyisége célszerűen 3-5 mól, a foszforpentaklorid minden móljára. A foszforhalogenidet célszerűen feleslegben használjuk a kiindulási anyaghoz képest.
Az (I) általános képletű 6-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok felhasználhatók a 6-metoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállításához. így a (III) általános képletű 6a-metoxi-60-acil-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékokat, ahol R jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas sóképző ion vagy gyógyászatilag alkalmas észterképző csoport, R4 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas sóképző ion vagy in vivő hidrolizálható észterképző csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű 6-ketén-imino-penám-3-karbonsav-származékot egy kettőskötésre addicionálódó reagenssel reagáltatunk, a kapptt terméket egy CH30M általános képletű alkoholáttal reagáltatjuk, ahol M jelentése alkálifématom vagy talliumatom, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, adott esetben a karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a szabad karbonsavat sóvá vagy észterré alakítjuk.
Abban az esetben, ha R3 és R4 jelentése sóképző ion, az előnyösen fémion, például alumínium-, alkálifém·, így nátrium- vagy kálium-, alkáli földfém-, így kalcium- vagy magnézium-, továbbá ammónium- vagy szubsztituált-ammóniumion. A szubsztituált-ammóniumionnal képezett só például trietilaminnal, hidroxi-(kisszénatomszámú alkil)-aminokkal, így 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal, cikloalkil-aminokkal, így diciklohexil-aminnal, vagy prokainnal, dibenzil-aminnal, N,N-dibenzil-etilén-diaminnal, 1-efenaminnal, N-etil-piperidinnel, N-benzil -β-f e ne t il-aminnal, dehidroabietil-aminnal, Ν,Ν’-bisz-dehidroabietil-etilén-diaminnal vagy piridin típusú bázisokkal, így piridinnel, kollidinnel vagy lanolinnal vagy más olyan aminokkal képezett sók lehetnek, amelyeket a benzil-penicillinből történő sóképzéshez használnak.
A kettőskötésre addicionálódó reagens olyan difunkciós vegyület, amelynek a funkciós csoportjai nukleofil reagenssel kicserélhetők.
A kettőskötésre addicionálódó reagensként előnyösen kétatomos halogénmolekulákat vagy egy BrN3 képletű vegyületet alkalmazunk. Ha a kettőskötésre addicionálódó reagenst X—Y szimbólummal jelöljük, akkor a képződő addukt a (IV) általános képlettel jellemezhető, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti. X és Y jelentése előnyösen halogénatom, célszerűen klóratom. Ebben az esetben a reakció könnyebben lejátszódik.
Célszerűen a reakcióhoz közömbös oldószert, például tetrahidrofuránt vagy halogénezett szénhidrogént, így kloroformot alkalmazunk. Előnyösen alacsony hőmérsékleten, például +20 és — 100°C között, célszerűen -50 és -80 °C között, például -70 °C körül dolgozunk.
A (IV) általános képletű vegyületet ezután valamely CH3OM általános képletű alkálifém- vagy talliummetoxiddal reagáltatjuk. A képletben M jelentése előnyösen nátrium- vagy káliumatom, célszerűen azonban lítiumatom. A reakciót általában poláros, aprotikus oldószerben, célszerűen metanolban végezzük, előnyösen egy másik közömbös oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében. Az oldószereket úgy választjuk meg, hogy ne fagyjanak meg a reakció hőmérsékletén. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, célszerűen -40 és -80 °C között, előnyösen —75 °C körül végezzük. A CH30M általános képletű reagenst in situ is kialakíthatjuk, olyan módon, hogy metanolt alkalmazunk egy bázissal együtt. A bázis például butillítium, lítium-diizopropilamid, lítium- vagy nátriumhidrid. Célszerűen butillítiumot alkalmazunk. Előnyösen az (a) és (b) lépést a (IV) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül hajtjuk végre.
Az ilyen módon kapott (V) általános képletű 6a-metoxi-6/Lketénimino-penám-3-karbonsav-szánna·· zékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, hidrolízisnek vetjük alá.
A hidrolízist célszerűen 1-5, előnyösen 2-4 közötti pH-értéken és környezeti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt vagy acetont használunk.
Az (I) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékok és 6-szubsztituált-penám-3-karbonsav-származék előállításához is felhasználható értékes közbenső termékek.
így a (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, olyan módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy CH3S-Z általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol Z jelentése könnyen kicserélhető csoport, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, hidrolizáljuk.
Z jelentése előnyösen metilszulfonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyület és a CH3S-Z általános képletű reagens reakcióját általában alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, célszerűen +5 és -30 °C között, előnyösen 0 °C körül.
A (IV) általános képletű tiometil-vegyületek maguk értékes közbenső termékek más 6-szubsztituált- a m i η o - 2,2 -dime til -penám-3 -karbonsav-származékok előállításához, közöttük a (III) általános képletű metoxi-vegyületek előállításához. Ezek a penicillin-származékok önmagukban ismert módon például a reakcióhoz higany(II)klorid és metanol alkalmazásával állíthatók elő.
A találmány szerint tehát úgy állítjuk elő a (VIII) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékokat, hogy (a) a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I) általános képletű vegyület előállítására, valamely (II) általános képletű 6-acil-amino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddel reagáltatunk, vagy (b) a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyület előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, R1 jelentése a fenti, de alkil-csoporttól eltérő, valamely (IV) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, X és Y jelentése valamely kettőskötésre addicionálódó reagens csoportjai, egy CH3OM általános képletű alkoholáttal reagáltatunk, ahol M jelentése alkálifématom vagy talliumatom, vagy (c) a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (II) általános képletű 6-acilamino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddel reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, egy CH3S-Z általános képletű metilmerkaptán-származékkal reagáltatjuk, ahol Z jelentése könnyen kicserélhető csoport.
Az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük az új 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékok előállítását és az antibakteriális hatású penicillin-származékok előállításához történő felhasználását.
1. példa οβ-( 2’-Fenil-2’-fenoxi-karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítás
1,50 g (0,00254 mól) 60-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-acetamido-2,2-di metil-penám-3-karbonsav(p-nitro-benzil)-észter 6 ml benzollal készített oldatához 1,68 ml piridint adunk 0 °C-on, majd 30 ml benzolban oldott 1,32 g (0,00636 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá, keverés közben, 0 °C-on. A reakcióelegyet 3 órán át tartjuk 0 °C-on, majd szűrjük, a szűrt szilárd anyagot éterrel mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, majd pedig vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A szűrletet bepároljuk. Ilyen módon 1,23 g (85%) majdnem tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös spektrum: (kloroform) nmax-értékek, cm'1: 2030, 1790, 1740, 1600, 1530, 1350.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,36, 1,42 [6H, két szingulett, (CH3)2Cj: 4,56 (1H, szingulett, C3-proton), 5,43 (2H, szingulett, -CH2-), 5,77 (2H, szingulett, C5- és C6-proton), 7,1-7,9 (12H, összetett szerkezet, aril-protonok), 8,37 (2H, dublett, I - 8 Hz, -CH-CNOj-).
[A kapott terméket vizes tetrahidrofurán és foszforsav elegyében pH = 4 értéken 24 órán át hidrolizáljuk, majd etilacetátot adunk a reakcióelegyhez. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ilyen módon a kiindulási 6/J-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-acetamido-2,2-dimetil- penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert kapjuk, amely még nyomokban sem tartalmaz 6a-epimert.j .
2. példa
6a-Metoxi-60-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása (i) módszer:
(a) 6j3-l ’,2’-Diklór-2’-fenil-2’-fenoxi-
-karbonil)-etilidén-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter
Az 1. példában előállított 0,17 g (0,0003 mól) 6-keténimino-vegyületet 3 ml kloroformban oldunk és az oldathoz -50 °C-on 30 perc alatt kloroformban oldott klórt csepegtetünk. A klóroldat adagolását a 2030cm*1-nél jelentkező infravörös maximum (kloroform) eltüntetésig, és az 1670cm-1-nél (kloroform) jelentkező maximum egyidejű megjelenéséig végezzük. Az oldat bepárlásával a cím szerinti vegyületet kapjuk.
(b) 6a-meto xi-6(3-(2 ’ -fenil-2 ’-fenoxi-karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter
Az (a) lépésben kapott iminokloridot közvetlenül felhasználjuk, mivel szobahőmérsékleten nem stabil. A kapott iminokloridot 2 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 0,051 g lítiummetilát 1 ml metanollal és 12 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez -75 °C-on. 20 percig tartó keverés után 0,5 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Étert adunk hozzá, a szerves oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként petrolétert és etilacetátot használva. 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az összhozam az (a) és (b) lépésre 25%.
Infravörös spektrum: (kloroform) praax-értékek, cm’1: 2030, 1790, 1730, 1600, 1530, 1500, 1350.
MMR spektrum (deuterokloroform) δ-értékek: 1,28 [6H, szingulett, (CH3)2CJ, 3,58 (3H, szingulett, CH3O-), 4,33 (1H, szingulett, C3-proton), 5,25 (2H, szingulett, -CH2Ar), 5,50 (1H, szingulett, C5-proton), 7,1-7,6 (12H, összetett szerkezet, aril-protonok), 8,15 (2H, dublett, J = 8Hz,
-CH-CNO2 -).
(ii) módszer: (Ezzel a módszerrel elkerüljük az instabil közbenső tennék elkülönítését).
Az 1. példában előállított 0,25 g (0,00044 mól) 6-keténimino-vegyületet 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz -75 °C-on keverés közben 0,024 ml (0,00044 mól) brómot* adunk. 10 perc elteltével 0,065 g (99,88%-os tisztaságú) litiummetilátot csepegtetünk az elegyhez 1 ml metanolban. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük -75 °C-on, majd 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet az (i) módszer (b) pontjában ismertetett módon dolgozzuk fel. 0,08 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk.
3. példa
6e-Metiltio-6d-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)‘ -keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása
1. módszer
Az 1. példa szerint előállított 0,15 g (0,00028 mól) 6-keténimino-vegyület, 0,034 mól (0,00029 mól) metán-tioszulfonsav-vegyület, 0,034 ml (0,00029 mól) metán-tioszulfonsav-metilészter és 1 ml dimetilformamid elegyét 0 °C-on hozzáadjuk 0,04 g (0,00029 mól) káliumkarbonáthoz, és a reakcióelegyet 45 percig keverjük. Étert és vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, majd a szerves fázist tovább mossuk vízzel, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer etilacetát és petroléter). A mozgékony fő komponens elkülönítésével 0,05 g (31%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm*1: 2010, 1785, 1730, 1525, 1350, 1190.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,34, 1,38 [6H, két szingulett, (CH3)2CJ: 2,39 (3H, szingulett, CH3S-), 4,43 (1H, szingulett, C3-proton), 5,35 (2H, szingulett, -CH2-), 5,53 (1H, szingulett, C5-proton), 7,2-7,8 (12H, összetett szerkezet, aril-protonok), 8,27 (2H, dublett, J = 8,5 Hz, -CH-NO2).
2. módszer:
Az 1. példa szerint előállított 0,15 g (0,00029 mól) 6-keténimino-vegyületet 1 rrll dimetilformamidban oldunk, és a -15°C-ra hűtött oldatot hozzáadjuk 0,018 g (körülbelül 0,00037 mól) nátriumhidrid (közelítőleg 55%-os ásványolajos szuszpenzió) és 3 ml dimetilformamid -20 °C-ra hűtött elegyéhez. A reakcióelegyhez 0,034 ml (0,00029 mól) metán-tioszulfonsav-metilésztert adunk, és az elegyet 70 percig tartjuk —10°C-on. A reakcióelegy feldolgozását és a termék kromatografálását az
1. módszernél ismertetett módon végezzük. 0,04 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk.
3. módszer:
Az 1. példa szerint előállított 0,15 g (0,00029 mól) 6-keténimino-vegyületet 2 ml dimetilformamidban oldunk, és a -35 °C-ra hűtött oldatot keverés közben hozzáadjuk 0,031 g (0,00029 mól) kálium-t-butilát és 4 ml dimetilformamid —35 “C hőmérsékletű elegy éhez. Azonnal 0,034 mól (0,00029 mól) metán-tioszulfonsav-metilésztert adunk hozzá, és az oldatot 1 órán át keverjük
-35 °C-on. A reakcióelegyet az 1. módszernél megadott módon dolgozzuk fel és kromatografáljuk.
0,04 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk.
4. példa
60-[2’-(3”-tienil)-2,-p-metil-fenoxi-karbonil]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása
3,57 g (0,00586 mól) 6j3-[2’-(3”-tienil)-2!-p-metil-fenoxi-karbonil]- acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert 18 ml benzolban oldunk, és az oldathoz 5 C-on 4,29 ml piridint adunk, majd pedig 75 ml benzolban oldott 3,72 g foszforpentakloridot, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 °C-on maradjon. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, szűrjük, a szilárd anyagokat vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,35 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös spektrum: (kloroform) Pmax-értékek, cm*1: 2010, 1745, 1725, 1525, 1345.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,38, 1,49 [6H, két szingulett, (CH3)2C), 2,26 (3H, szingulett, CH3Ar), 4,38 (1H, szingulett, C3-proton), 5,25 (2H, szingulett, —OCH2Ar), 5,52 (2H, szingulett, C5- és C6-proton), 6,9-7,7 (9H, összetett szerkezet, aril- és tienil-protonok). 8,15 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH-CNO2).
5. példa
6a—metoxi-60-[ 2 ’-(3 ’ ’-tienil)-2’-p-metil-fenoxi-karbonil]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-]?enzil)-észter előállítása
1. módszer:
A 4. példa szerint előállított 2,50 g (0,00421 mól) 6-keténimino-vegyületet 80 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz -70 °C-on 0.0042 mól klórt adunk, és a reakcióelegyet 20 percig keverjük. Ezután 0,44 g (0,0115 mól) lítiummetilátot adunk hozzá 12 ml metanolban olyan ütemben (5 perc alatt), hogy a hőmérséklet -67 °C alatt maradjon. További 10 perc elteltével 4 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldat hűtését megszüntetjük. Ezután etilacetátot adunk az oldathoz, a szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 2,42 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk (eluálószer petroléter és etilacetát). 40%-os termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Infravörös spektrum: (kloroform) pmax-értékek, cm*1:2010, 1790, 1750, 1725, 1525, 1345.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,34 [6H, szingulett, (CH3)2C], 2,23 (3H, szingulett, CH3Ar), 3,58 (3H, szingulett, -OCH3)4,36 (1H, szin4 gulett, C3-proton), 5,23 (2H, szingulett, -CH2Ar), 5,53 (1H, szingulett, C5-proton), 6,8-7,7 (5H, összetett szerkezet, aril- és tienil-protonok), 8,16 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH-CNO2).
2. módszer:
Az 1. módszernél fentebb leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy lítiummetilát helyett nátriumhidrogénkarbonátot alkalmazunk (ugyanolyan mólarányban). Valamivel gyengébb termeléssel kapjuk ilyen módon a cím szerinti vegyületet.
3. módszer:
Az 1. módszernél fentebb leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy klór helyett brómot alkalmazunk (ugyanolyan mólarányban). Valamivel gyengébb termeléssel kapjuk ilyen módon a cím szerinti vegyületet.
6. példa
60-[2’-(3”-Tienil)-2’-p-metil-fenoxi-karbonil]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-bróm-fenacil)-észter előállítása
0,89 g (0,00133 mól) 60-[2’-(3”-tienil)-2’-p-metil-fenoxi-karbonil)-acetamido- 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-bróm-fenacil)-észtert 5 ml benzolban oldunk, és az oldathoz 5 °C-on egymás után 1,02 ml piridint és 20 ml benzolban oldott 0,84 g foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, a kivált anyagot szűrjük, etilacetáttal mossuk, majd a szerves oldatot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után 0,87 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum: (kloroform) rmax -értékek, cm’1 : 2040, 1790, 1750, 1700.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,64, 1,67 [6H, két szingulett, (CH3)2C], 2,33 (3H, szingulett, CH3Ar), 4,64 (1H, szingulett, C3-proton), 5,37 (2H, AB kvartett, J = 17 Hz, -OCH2COAr), 5,64 (2H, szingulett, C6-protonok), 7,0-7,9 (UH, összetett szerkezet, tienil- és aril-protonok).
7. példa
6a-Metoxi-60-[2’-(3”-tienil)-2’-p-metil-fenoxi-karbonil]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-bróm-fenacil)-észter előállítása
1. módszer
A 6. példa szerinti előállított 0,32 g (0,00054 mól) 6-keténimino-vegyületet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, és a —70 °C-ra hűtött oldathoz 0,00054 mól klórt adunk, az oldatot 10 percig keveijük, majd 1,5 ml 1 M metanolos nátriummetilát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet további percig keverjük —70 °C-on. 0,5 ml ecetsavat, majd etilacetátot adunk az elegyhez, a szerves oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. 0,32 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk (eluálószer petroléter és etilacetát).
Infravörös spektrum: (kloroform) pmax-értékek, cm-1, 2040, 1790, 1750, 1700.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,52, 1,66 [6H, szingulett, (CH3)2CJ: 2,38 (3H, szingulett, CH3Ar), 3,78 (3H, szingulett, -OCH3), 4,68 (1H, szingulett, C3-proton), 5,48 (2H, szingulett, -OCH2COAr), 5,68 (1H, szingulett, Cs-proton), 7,1-8,0 (11H, bonyolult szerkezet, tienil- és aril-protonok).
2. módszer:
Az 1. módszernél megadott módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy klór helyett brómot alkalmazunk ugyanolyan mólarányban. Valamivel gyengébb termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.
3. módszer:
Az 1. módszernél ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy nátriummetilát helyett lítiummetilátot és klór helyett brómot használunk, ugyanolyan mólarányban. Valamivel gyengébb termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.
4. módszer:
A 6. példa szerint előállított 0,25 g (0,00042 mól) 6-keténimino-vegyületet 2 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz -70 °C-on 0,023 ml (0,00042 mól) brómot adunk. 10 perc elteltével a tetrahidrofurános oldathoz 1 ml metanolban szuszpendált 0,0011 mól talliummetilátot adunk (a szuszpenziót előzetesen -50 °C-ra hűtjük). A reakcióelegyet erőteljesen keverjük -50°C-on 30 percig. Ezután 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá, a csapadékot szűrjük és a szűrlethez etilacetátot adunk. Vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,22 g nyers terméket kapunk, amely valamivel szennyezettebb, mint az 1. módszer szerint előállított termék.
8. példa
60-[2’-Benziloxi-karbonil-2’-(3”-tienil]-ke ténimino-2,2-dime til -penám-3 -karbonsav-(p-bróm-fenacil)-észter előállítása
0,89 g (0,00133 mól) 60-[2’-benziloxi-karbonil-2 ’-(3 ”-t ienil)]- acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-bróm-fenacil)-észter 5 ml benzollal készített oldatához 5 °C-on 1,02 ml piridint csepegtetünk, majd pedig 20 ml benzolban oldott 0,84 g foszforpentakloridot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 °C-on maradjon. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük, az oldatot szűrjük, a szilárd anyagot etilacetáttal mossuk, a szerves olda5 tót vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, aktív szénnel derítjük, szárítjuk és bepároljuk. 0,7 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös spektrum: (kloroform) Fmax-értékek, cm1 : 2030, 1790, 1760, 1750.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,59, 1,63 [6H, két szingulett, (CH3)2C], 4,59 (1H, szingulett, C3-proton), 5,28 (2H, szingulett, -CH2Ph), 5,39 (2H, AB kvartettt, 1 = 17 Hz, -CH2COAr), 5,55 (2H, AB kvartett, 1=4 Hz, C5és C6-protonok), 6,9-7,7 (12H, bonyolult szerkezet, aril- és tienil-protonok).
9. példa
6í?-[2’-o-lzopropil-fenoxi-karbonil-2’-(3”-tienil)]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-bróm-fenacil)-észter előállítása
0,44 g (0,00063 mól) 6|3-[2’-o-izopropü-fenoxi- ka r b ο n il-2’-(3”-tienil)]- acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-bróm-fenacil)-észter 3 ml benzollal készített oldatához 0,48 ml piridint és 10 ml benzolban oldott 0,40 g foszforpentakloridot adunk a 8. példában ismertetett körülmények között. A 12. példában leírt módon eljárva 0,35 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös spektrum: (kloroform) pmax-értékek, cm1: 2000, 1785, 1750, 1700.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,21 [6H, dublett, J = 7 Hz, (CH3)2CH], 1,65 [6H. szingulett, (CH3)2C], 3,05 [J = 7 Hz, -CH(CH3)2 j, 4,63 (1H, szingulett, C3-proton), 5,44 (2H, AB kvartett, J = 17 Hz, CH2COAr), 5,65 (2H, szingulett, C5- és C6-protonok), 7,1-8,0 (11H, bonyolult szerkezet, tienil- és aril-protonok).
10. példa
60-[2’-Metoxi-karbonil-2’-(3”-tienil)]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-bróm-fenacil)-észter előállítása
0,49 g (0,00082 mól) 60-[2’-metoxi-karbonil-2’-(3”-tienil)]-acetamido- 2,2-dimetil-penám-3karbonsav-(p-bróm-fenaceil)-észter 5 ml benzollal készített oldatához 0,63 ml piridint és 15 ml benzolban 0,52 g foszforpentakloridot adunk a 8. példában ismertetett módon.
A továbbiakban a 8. példában leírtak szerint eljárva 0,35 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Infravörös spektrum: (kloroform) pmax-értékek, cm1 : 2000, 1780, 1750, 1700.
MMR spektrum: (deuterokloroform) δ-értékek: 1,67 [6H, szingulett, (CH3)2C], 3,69 (3H, szingulett, -OCH3), 4,67 (1H, szingulett, C3 -proton), 5,45 (2H, AB kvartett, J = 18Hz, -CH2COAr), 5,66 (2H, AB kvartett, amely szuperpozíció következtében triplettnek látszik, J = 5 Hz, C5- és C6-protonok), 7,0-8,0 (7H, bonyolult szerkezet, tienil- és aril-protonok).
Claims (5)
1. Eljárás (Vili) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származék előállítására, ahol
R jelentése tienil- vagy fenil-csoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l— 3 szénatomos alkil)- vagy (1-5 szénatomos alkil)-fenil-csoport,
R2 jelentése halogénfenacil- vagy nitrofenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
A jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy metiltio-csoport, azzal jellemezve, hogy (a) a (Vili) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R1, R2 és R jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű 6-acil-amino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddel reagáltatunk, vagy (b) a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyület előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R1 jelentése a tárgyi körben megadott, de alkil-csoporttól eltérő, valamely (IV) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, X és Y jelentése valamely kettőskötésre addicionálódó reagens, előnyösen elemi halogén, csoportjai, egy CH3OM általános képletű alkoholáttal reagáltatunk, ahol M jelentése alkálifématom vagy talliumatom, vagy (c) a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletű 6-acil-amino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddel reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, egy CH3S-Z általános képletű metilmerkaptán-származékkal reagáltatjuk, ahol Z jelentése könnyen kicserélhető csoport, előnyösen valamely szulfonsav-metilészter-csoport.
2. Az 1. igénypont (a) vagy (c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savhalogenidként foszforpentakloridot, foszgént, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, oxálsavkloridot vagy p-toluol-szulfonsavkloridot alkalmazunk,
3. Az 1. igénypont (b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként az X és Y helyében halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként az X és Y helyében klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R, R1 és R2 jelentése a 3. igénypontban megadott.
R, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kettőskötésre addi5 cionálódó reagensként klórt alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont (b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a (IV) általános képletű 6-keténimino-penán-3-karbonsav-származéknak valamely (II) általános képletű vegyületből kettőskötésre addicionálódó reagenssel történő előállítási reakcióelegyében végezzük, ahol
2 rajz 9 képlettel
814157 - Zrínyi Nyomda, Budapest
A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
1 ‘Μ
Neüi.Tlki'Zi ovtai\,>:
( ΙΓ 1) -ym lu (I) (II) (III) (IV) ; Μ' Γ —co-o — CH—Z‘ (0
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB26720/76A GB1578748A (en) | 1976-06-26 | 1976-06-26 | 6-keterinimo-penicillins and their use as intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176476B true HU176476B (en) | 1981-03-28 |
Family
ID=10248181
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77BE1301A HU176476B (en) | 1976-06-26 | 1977-06-24 | Process for preparing new 6-ketenimino-penam-3-carboxylic acid derivatives |
| HU77BE1376A HU179421B (en) | 1976-06-26 | 1977-06-24 | Process for preparing 6-acylamino-pename-3-carboxylic acid derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77BE1376A HU179421B (en) | 1976-06-26 | 1977-06-24 | Process for preparing 6-acylamino-pename-3-carboxylic acid derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182710A (hu) |
| JP (1) | JPS532496A (hu) |
| AR (1) | AR218256A1 (hu) |
| AT (1) | AT361620B (hu) |
| AU (1) | AU512826B2 (hu) |
| BE (1) | BE856121A (hu) |
| CA (1) | CA1080698A (hu) |
| CH (1) | CH636620A5 (hu) |
| DE (1) | DE2728601A1 (hu) |
| DK (1) | DK283077A (hu) |
| ES (2) | ES460442A1 (hu) |
| FI (1) | FI771983A (hu) |
| FR (1) | FR2370748A1 (hu) |
| GB (1) | GB1578748A (hu) |
| HU (2) | HU176476B (hu) |
| IE (1) | IE45442B1 (hu) |
| NL (1) | NL7707030A (hu) |
| NO (3) | NO772238L (hu) |
| SE (2) | SE438151B (hu) |
| ZA (1) | ZA773849B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1577931A (en) * | 1977-02-11 | 1980-10-29 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy -6-(2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido penicillins |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790860A (fr) * | 1971-11-02 | 1973-04-30 | Pfizer | Ceteniminepenicillines intermediaires dans la preparation de l'oxacilline |
| US3960845A (en) * | 1974-03-22 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins |
| JPS5720957B2 (hu) * | 1974-04-13 | 1982-05-04 |
-
1976
- 1976-06-26 GB GB26720/76A patent/GB1578748A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-06-21 SE SE7707199A patent/SE438151B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 US US05/808,825 patent/US4182710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-22 CA CA281,139A patent/CA1080698A/en not_active Expired
- 1977-06-23 FI FI771983A patent/FI771983A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-06-24 NL NL7707030A patent/NL7707030A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-24 AT AT449277A patent/AT361620B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 DK DK283077A patent/DK283077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-24 HU HU77BE1301A patent/HU176476B/hu unknown
- 1977-06-24 HU HU77BE1376A patent/HU179421B/hu unknown
- 1977-06-24 BE BE178795A patent/BE856121A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 IE IE1291/77A patent/IE45442B1/en unknown
- 1977-06-24 DE DE19772728601 patent/DE2728601A1/de not_active Withdrawn
- 1977-06-24 NO NO772238A patent/NO772238L/no unknown
- 1977-06-27 JP JP7642877A patent/JPS532496A/ja active Pending
- 1977-06-27 FR FR7719593A patent/FR2370748A1/fr active Granted
- 1977-06-27 CH CH786577A patent/CH636620A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 AU AU26503/77A patent/AU512826B2/en not_active Expired
- 1977-06-27 ES ES460442A patent/ES460442A1/es not_active Expired
- 1977-06-27 ZA ZA00773849A patent/ZA773849B/xx unknown
-
1978
- 1978-02-14 NO NO780509A patent/NO780509L/no unknown
- 1978-02-14 NO NO780510A patent/NO780510L/no unknown
- 1978-06-15 ES ES470837A patent/ES470837A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-01-01 AR AR21825680D patent/AR218256A1/es active
-
1983
- 1983-04-26 SE SE8302353A patent/SE8302353D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE856121A (fr) | 1977-12-27 |
| ES460442A1 (es) | 1978-11-16 |
| NO780510L (no) | 1977-12-28 |
| CA1080698A (en) | 1980-07-01 |
| NO772238L (no) | 1977-12-28 |
| NO780509L (no) | 1977-12-28 |
| FI771983A (hu) | 1977-12-27 |
| AU2650377A (en) | 1979-01-04 |
| HU179421B (en) | 1982-10-28 |
| IE45442B1 (en) | 1982-08-25 |
| AT361620B (de) | 1981-03-25 |
| FR2370748A1 (fr) | 1978-06-09 |
| FR2370748B1 (hu) | 1980-09-12 |
| ATA449277A (de) | 1980-08-15 |
| GB1578748A (en) | 1980-11-12 |
| SE438151B (sv) | 1985-04-01 |
| JPS532496A (en) | 1978-01-11 |
| SE8302353L (sv) | 1983-04-26 |
| DK283077A (da) | 1977-12-27 |
| CH636620A5 (de) | 1983-06-15 |
| AU512826B2 (en) | 1980-10-30 |
| ES470837A1 (es) | 1979-10-16 |
| NL7707030A (nl) | 1977-12-28 |
| SE7707199L (sv) | 1977-12-27 |
| US4182710A (en) | 1980-01-08 |
| DE2728601A1 (de) | 1978-01-05 |
| IE45442L (en) | 1977-12-26 |
| AR218256A1 (es) | 1980-05-30 |
| ZA773849B (en) | 1978-05-30 |
| SE8302353D0 (sv) | 1983-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| GB2128986A (en) | Derivatives of 6 b-hydroxalkylpenicillanic acids as b-lactamase inhibitors | |
| HU187812B (en) | Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives | |
| Gordon et al. | Sulfenyl transfer rearrangement of sulfenimines (thiooximes). A novel synthesis of 7. alpha.-methoxycephalosporins and 6. alpha.-methoxypenicillins | |
| CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
| HU176476B (en) | Process for preparing new 6-ketenimino-penam-3-carboxylic acid derivatives | |
| AU619201B2 (en) | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives | |
| EP0006589A1 (en) | Beta-lactam compounds | |
| HU192408B (en) | Process for producing 2-substituted-2-peneme-3-carboxylic acid derivatives | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| EP0014711A1 (en) | Tricyclic azeto-isoquinoline-beta-lactams and antibacterial compounds. | |
| JP2004168775A (ja) | オキサセファロスポリンの改良合成法 | |
| HU177509B (en) | Process for preparing new azetidinone derivatives | |
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| KR870001069B1 (ko) | 페니실린 및 세팔로스포린 술폰의 제조방법 | |
| US4115383A (en) | Alkoxycarbonyl-ethylthio-azetidinones and process for their preparation | |
| CA1140916A (en) | Penicillins | |
| FI93359B (fi) | Menetelmä 7 -(suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli-1-karba-(1-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksylaattiyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US4148995A (en) | Process for preparing cephem lactones for cephalosporin-type antibiotics | |
| JPH039115B2 (hu) | ||
| US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
| KR810000859B1 (ko) | 7-아미노-△³-데스 아세톡시세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
| CA1086755A (en) | Process for the manufacture of 3-methylene-butyric acid derivatives | |
| JPH04368365A (ja) | アゼチジノン誘導体の製法 | |
| US4206211A (en) | Cephalosporins |