CH636620A5

CH636620A5 - Verfahren zur herstellung von keteniminen als vorstufen zu penicillin-derivaten.

Info

Publication number: CH636620A5
Application number: CH786577A
Authority: CH
Inventors: Andrew William Taylor; George Burton; John Peter Clayton
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1976-06-26
Filing date: 1977-06-27
Publication date: 1983-06-15
Also published as: IE45442B1; DK283077A; SE8302353D0; NO780510L; GB1578748A; IE45442L; NO780509L; ZA773849B; FR2370748A1; JPS532496A; ATA449277A; ES470837A1; SE8302353L; DE2728601A1; AU512826B2; FR2370748B1; CA1080698A; BE856121A; US4182710A; SE438151B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer Klasse von Zwischenprodukten, die nützlich für die Herstellung von antibakteriell wirksamen Penicillin-Deri-vaten sind, insbesondere von 6cc-Methoxy-penicillin mit einer Carbonsäure-Funktion in 2-Stellung der Seitenkette. Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf ein Verfahren zu ihrer Umsetzung zu Penicillin.

GB-PS 1 463 468 enthält ein Verfahren zur Herstellung von 6-Alkoxy-penicillinen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 2-Hydroxy- oder2-Halogen-penicillin mit einem Haloge-nierungsmittel zu 2,3-Dihaloimin umgesetzt wird, worauf dieses mit einem Alkalimetallalkoxid zu 6-Alkoxyketenimin umgesetzt wird, welches anschliessend zum gewünschten Produkt hydratisiert wird. Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Hydroxy- oder 2-HaIogen-penicillin durch Acylieren von 6-Amino-penicillansäure mit der entsprechenden Seitenkette hergestellt werden muss. Das Verfahren umfasst keine Methode für die Einführung eines 6a-Alkoxy-Substituenten direkt beim 6-Acylamino-penicillin.

Ferner muss beim genannten Verfahren das 2,3-Diha-loimin-Zwischenprodukt isoliert werden, um überschüssiges Halogenierungsmittel (wie Phosphorpentachlorid) zu entfernen, vorgängig der Behandlung mit Alkalimetallkoxid. Im Falle eines Penicillin-Derivats mit einer Carbonsäure-Funktion in der 2-Stellung der Seitenkette ist das entsprechende Dihaloimin thermisch instabil und das Verfahren ist nicht geeignet für die Herstellung dieser Klasse von Penicillinen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, das die Umwandlung von 2-Carboxy-acetamido-penicillin in die 6cc-Methoxy-Analogen erlaubt. Die Schlüsselzwischenprodukte für dieses Verfahren sind neue Ketenimine.

Demgemäss liefert das erfindungsgemässe Verfahren ein Ketenimin der Formel (I);

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R.C = C CC^R1

worin R Furyl, Thienyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Phenyl oder eine durch 1-3 Hydroxy-, Halogen-, Nitro-, Ci-Cc-Alkyl-, Ci-Cô-Alkoxy-, Amino- oder Carboxygruppen substituierte Phenylgruppe darstellt; worin R1 ein Ester bildendes Radikal und R2 ein Ester bildendes Radikal, ein Satzbildendes Ion oder eine Acylgruppe darstellen.

Geeignete Gruppen R sind 2- und 3-Furyl, 2- und

3-Thienyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo-hexyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclo-hexy-1,4-Dienyl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 3,4-Hydroxyphenyl.

Vorzugsweise ist R 2- oder 3-Thienyl, Phenyl oder

4-Hydroxyphenyl; insbesondere Phenyl.

R2 ist vorzugsweise ein Rest aus der Gruppe der in vivo-hydrolysierbare, pharmazeutisch verwendbare Ester bildenden Radikale die, wenn sie an dieser Stelle in einem Penicillin-Kern substituiert sind, im menschlichen Organismus hydrolysiert werden und dabei die freie Säure bilden. Es ist bekannt, dass einfache Alkyl- und Arylester von Penicillinen diese Voraussetzung nicht erfüllen, und gegenüber Hydrolyse im menschlichen Gewebe resistent sind. Beispiele für geeignete in vivo-hydrolysierbare Esterradikale R2 sind Acylloxy-alkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, rx-Acetoxyäthyl, a-Acetoxybenzyl und a-Pivaloyloxyäthyl-gruppen; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen wie Äthoxycar-bonyloxymethyl und a-Äihoxycarbonyloxyäthyl; und Lac-tone, Thiolactone und Dithiolactongruppen, d.h. Estergruppen der Formel:

-CO.O.-CH-Z'

I I

X'- C = Y'

worin X' und Y' Sauerstoff oder Schwefel und Z' eine Äthylengruppe oder eine 1,2-Phenylengruppe darstellen, die wahlweise durch niedriges Alkoxy, Halogen oder Nitro substituiert sein kann.

Bevorzugte Estergruppen sind die Phthalid- und 5,6-Dimethoxyphthalidester.

R2 in Formel hat die Bedeutung Ester bildendes Radikal, Salzbildendes Ion oder Acyl. Diese carboxylblockierenden Gruppen sollten zu einem späteren Zeitpunkt der Reaktion leicht abspaltbar sein. Geeignete Salze sind tertiäre Amin-salze wie diejenigen mit Tri-niedrigen-Alkylaminen, wie N-Äthyl-piperidin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrro-lidin, Dimethylpiperazin. Ein bevorzugtes Salz ist dasjenige mit Triäthylamin.

Geeignete carboxylblockierende Gruppen der Formel CChR2 sind die folgenden:

(i) -COOCR.RdRc, worin mindestens eines von Rc, Rd oder

Re ein Elektronendonator ist, z.B. p-Methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 9-Anthryl, Methoxy, Acetoxy, Methoxyme-thyl, Benzyl oder Fur-2-yl. Die übrigbleibenden Rc, Rd und Rc-Gruppen können Wasserstoff oder organische Substitu-enten sein. Geeignete Estergruppen dieses Typs sind p-Met-hoxybenzyloxy-carbonyl, 2,4,6-Trimethylbenzyloxy-car-bonyl, bis-(p-Methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, 3,5-di-t-Butyl-4-hydroxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethoxycar-bonyl und Benzyloxycarbonyl.

(ii) -COOCRcRdRe, worin mindestens eines von Rc, Rd und Re eine Elektronen anziehende Gruppe ist, z.B. Benzoyl, p-Nitrophenyl, 4-Pyridyl, Trichlor-methyl, Tribrommethyl, Jodmethyl, Cyanomethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Arylsul-

5 fonylmethyl, 2-Dimethylsulfoniummethyl, o-Nitrophenyl oder Cyano. Die übrigbleibenden Rc, Rd und Re-Gruppen können Wasserstoff oder organische Substituenten sein. Geeignete Ester dieses Typs sind Benzylmethoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, io 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl und 2,2,2-Tribromäthoxycar-bonyl.

(iii) -COCRcRdRe, worin mindestens zwei von Rc, Rd und Re Kohlenwasserstoffe wie Alkyl sind, z.B. Methyl oder Äthyl, oder wie Aryl, z.B. Phenyl sind und worin die übrig-

i5 bleibende Gruppe Rc, Rd oder Re, falls vorhanden, Wasserstoff ist. Geeignete Ester dieses Typs sind t-Butyloxycar-bonyl, t-Amyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl und T ripheny lmethoxycarbonyl.

(iv) -COOCRf, worin Rr Adamantyl, 2-Benzyloxyphenyl, 20 4-Methylthiophenyl, Tetrahydrofur-2-yl-tetrahydropyran-

2-yl, Pentachlorphenyl ist;

(v) Silyloxycarbonylgruppen, erhalten durch Reaktion eines Silylierungsmittels wie oben beschrieben mit der Carbonsäuregruppe;

25 (vi) COzP.RaRb, worin Ra Alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Aryloxy, Aralkyloxy oder Dialkylamino ist, Rb gleich wie Ra oder Halogen ist oder worin Ra und Rb zusammen einen Ring bilden.

30 Die Carboxylgruppe kann aus irgendeinem der oben genannten Ester in herkömmlicher Weise regeneriert werden wie z.B. durch Säure- oder Basen-katalysierte Hydrolyse oder durch enzym-katalysierte Hydrolyse. Weitere Methoden dieser Abspaltung sind:

35 Reaktion mit Lewis-Säuren, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilberverbindungen. (Die Reaktionen mit der Lewis-Säure wird erleichtert durch die Zugabe eines Nukleophils wie Anisol); 40 Reduktionen mit Reagenzien wie Zink/Essigsäure, Zink/ Ameisensäure, Zink/Niederalkohol, Zink/Pyridin, Palladium-Aktivkohle und Wasserstoff und Natrium und flüssiger Ammoniak;

Angriff durch Nukleophile wie solche, enthaltend einen 45 nukleophilen Sauerstoff oder Schwefel z.B. Alkohole, Mer-captane und Wasser; oxidative Methoden, z.B. diejenigen die unter Verwendung von Wasserstoffperoxid und Essigsäure erfolgen; sowie durch Bestrahlen.

Die Gruppe R1 kann irgend ein ester-bildendes Radikal so sein, da die Hydrolyse zur freien Säure in dieser Stellung nicht von essentieller Bedeutung ist für die Aktivität des dabei produzierten Penicillinderivats. Die Gruppe R1 kann demzufolge irgendeines der oben beschriebenen Radikale sein, das in vivo-hydrolysierbar ist, wenn es in der3-Stellung 55 des Penicillinkerns substituiert ist; oder es kann irgend eine der oben genannten Carboxyl-blockierenden Gruppen sein.

Ferner kann die Gruppe R1 irgend eine Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder heterocyclische Gruppe sein, die ihrerseits wieder substituiert sein kann. Geeignete solche 60 Gruppen sind:

(a) Alkyl, insbesondere Alkyl mit 1-6 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl, n-, sec-, iso- und tert-Butyl, und Pentyl;

65 (b) substituiertes Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin der Substituent mindestens eine der nachfolgend genannten Gruppen ist: Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Carbo (Ci-6-Alkoxy) Ci-6-Älkanoyl, Ci-6-Alkoxy, Cyano, Ci-6-Alkylmercapto,

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Ci-fi-Alkylsulfinyl, Ci-c-Alkylsulfonyl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Azetidino, Aziri-dino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpho-lino, N-(Ci-f»-Alkyl)-piperazino, Pyrrolo, Imidazolo, 2-Imi-dazolino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 1,4,5,6-Tetrahydropyri-midino, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, Alkyl-amino, Dialkylamino, Alkanoylamino, N-Alkylanilino, substituiertes N-Alkylanilino worin der Substituent Chlor,

Brom, Ci-6-Alkyl oder Ci-6-Alkoxy ist;

(c) Cycloalkyl und (Alkyl mit 1-6 C-Atomen), substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen in Cycloalkylgerüst;

(d) Alkenyl mit bis zu 8 C-Atomen;

(e) Alkynyl mit bis zu 8 C-Atomen;

(f) Phenyl und substituiertes Phenyl, worin der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Ci-6-Alkoxy, Ci-6-Alkanoyl, Carbo-(Ci-o)-alkoxy, Nitro oder Di (Ci-6)alkyl-amino ist;

(g) Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Ci-6-Alkyl, Ci-s-Alkoxy, Ci-a-Alkanoyl-Carbo(Ci-f.)alkoxy, Nitro oder Di(Ci-s)alkylamino ist;

(h) heterocyclische Gruppen wie : Furyl, Chinolyl, methylsubstituiertes Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolyl, 3-(2-Methyl-y-pyronyl), 3-(y-Pyronyl) oder Methylpyridyl;

(i) andere Kohlenwasserstoffgruppen wie; ac-Indanyl und substituierte Derivate davon, worin der Substituent Methyl, Chlor oder Brom ist; ac-Tetrahydronaphthyl und substituierte Derivate davon, worin der Substituent Methyl, Chlor oder Brom ist; Benzohydryl, Trityl, Cholesteryl oder Bicyclo[4.4.0]decyl.

Bevorzugte Gruppen R1 sind Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Benzyl, Phthalidyl, Indanyl, Phenyl, Mono-, Di- oderTri-(Ci-t.)-alkyl, substituiertes Phenyl wie o-, m- oder p-Methyl-phenyl, Äthylphenyl, n- oder iso-Propylphenyl, n-, sec-, iso-oder t-Butylphenyl.

Die Zwischenprodukte der Formel (I) können durch Umsetzen eines 6-Acylaminopenicillins der Formel (II):

och,

(iii)

RoCH.COoNH

' I ,

co2r-

N \cr-4

:O2R'

h rochoco.nh

1 x

C02R

s

/ N

n-

(ii)

\:o2R'

mit einem Säurehalogenid erhalten werden.

Vorzugsweise erfolgt die Reaktion mit dem Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Reagens wie eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Di-methylanilin.

Beispiele für geeignete Säurehalogenide sind Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphorpentabromid, Phosphorox -ychlorid, Oxalylchlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid. Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid sind bevorzugt. Die Reaktion kann unter Abkühlen, vorzugsweise auf Temperaturen von +5 bis —30°C (vorzugsweise ca. 0°C) erfolgen, wenn Phosphorpentachlorid verwendet wird. Der Anteil des genannten tertiären Amins beträgt vorzugsweise 3-5 Mole pro Mol Phosphorpentachlorid. Es ist jedenfalls bevorzugt, das Phosphorhalogenid in einem Überschuss bezogen auf das Ausgangsprodukt zu verwenden.

Der Wert der Keteniminverbindungen der Formel (I) liegt darin, dass sie für die Herstellung von 6-Methoxypenicillinen dienen können.

Demzufolge liefert die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (iii):

worin R3 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares, Salz bildendes Ion ist; und worin R4 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares, Salz bildendes Ion ist; das dadurch gekennzeichnet ist, dass:

IS

(a) ein Ketenimin der Formel (I) mit einem Additionsreagens an die Doppelbindung umgesetzt wird;

(b) das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel CH3OM, worin M ein Alaklimetall oder Thallium ist,

20 umgesetzt wird;

(c) das erhaltene Produkt hydrolysiert wird;

(d) eventuell anwesende Carboxyl-blockierende Gruppen abgespalten werden; und

(e) eventuell vorhandene freie Carbonsäuregruppen

25 unverändert belassen oder einer Salzbildung unterworfen werden.

Geeignete salzbildende Ionen der Gruppen R3 und R4 sind Metallionen, z.B. Aluminium, Alkalimetallionen wie 30 Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Calcium oder Magnesium und Ammonium oder substituierte Ammoniumionen, z.B. diejenigen von Niederalkylaminen wie Triäthylamin, von Hydroxy-niederalkylaminen wie 2-Hydroxyäthylamin, bis-(2-Hydroxyäthyl)-amin oder tri-(2-35 Hydroxyäthyl)-amin, von Cycloalkylaminen wie Dicyclohe-xylamin oder von Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthylpiperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydro-abietyläthylendiamin, oder Basen vom Pyridintypus wie 40 Pyridin, Collidin oder Chinolin oder andere Amine wie sie zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden.

Das genannte Additionsreagens an die Doppelbindung ist ein difunktionelles, bei dem jede der Gruppen durch Nukleo-phile abgespalten werden können.

Geeignete Additionsreagenzien an die Doppelbindungen sind z.B. die zweiatomigen Halogenmoleküle oder eine Verbindung der Formel Br. N3. Wenn das Additionsreagens X-Y genannt wird, hat das gebildete Addukt die Formel (IV):

X y

45

(iv)

r _ c - c = ni

C°2R

f

JT

:o„R

Geeigneterweise sind sowohl X als auch Y Halogen, vorzugs-60 weise Chlor, da die Reaktion dadurch glatter verläuft.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder einem haloge-nierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, bei niedrigen Temperaturen wie +20 bis — 100°C, vorzugsweise —50 bis 65 —80°C, z.B. bei ca. —70°C.

Die Verbindung der Formel (IV) wird anschliessend mit dem Alkalimetall oder Thalliummethoxid der Formel CHjOM umgesetzt. Geeigneterweise kann M Natrium oder

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Kalium sein, vorzugsweise jedoch Lithium. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, vozugsweise in Gegenwart eines anderen inerten Lösungsmittels wie Tetra-hydrofuran, solange dieses bei der Reaktionstemperatur nicht gefriert. Die Reaktion erfolgt geeigneterweise bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise von -40 bis -80°C, vorzugsweise bei ca. -75°C. Das Reagens CH3OM kann in situ gebildet werden, durch die Verwendung von Methanol zusammen mit einer Base wie Butyllithium, Lithiumdiisopro-pylamid, Lithium- oder Natriumhydrid oder vorzugsweise Butyllithium. Vorzugsweise erfolgen die Reaktionsschritte (a) 5 und (b) ohne dazwischen geschaltete Isolierung der Verbindung der Formel (IV).

Das auf diese Weise erhaltene 6-Methoxy-ketenimin der Formel (V):

och.

R - c : = C = K-

co2rj

(v)

wird anschliessend hydrolysiert. 20 Die Keteniminverbindungen der Formel (I) sind ebenfalls

Vorzugsweise erfolgt diese Hydrolyse bei einem pH von nützliche Zwischenstufen für die Herstellung anderer 6-sub-

1 -5, insbesondere 2-4 bei Zimmertemperatur. Geeignete stituierter Penicilline.

Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Aceton. Demzufolge kann eine Verbindung der Formel (VI):

sch r - ch - co - nh

I ,

co2R

(vi)

in der Weise hergestellt werden, dass: 35 Formel MeS-Z, worin Z eine leicht abspaltbare Gruppe dar stellt, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (a) ein Ketenimin der Formel (I) mit einer Verbindung der (VII):

s .ch_

r _ c = c =

L)2r1

(vii)

erhalten wird, worauf

(b) diese Verbindung der Formel (VII) zu 6-Methyl-thio-penicillin der Formel (VI) hydrolysiert wird.

Eine geeignete, leicht abspaltbare Gruppe Z ist die Gruppe -SChCHh und die Reaktion der Verbindung der Formel (I) mit der Verbindung MeS-Z erfolgt im allgemeinen bei niedriger Temperatur, vorzugsweise im Bereich von +5 bis -30°C, insbesondere bei ca. 0°C.

Die Thiomethyl-penicilline der Formel (VI) sind ihrerseits

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nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung anderer 6-substituierter Penicilline, inklusive die Methoxy-substitu-ierten Verbindungen der Formel (III), nach herkömmlichen Verfahren, z.B. durch Behandeln mit Quecksilberchlorid und Methanol.

Die nachfolgend genannten Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemässen Ketenimin-Zwischenprodukte und ihre Verwendung bei der Herstellung antibakteriell wirksamer Penicilline näher erläutern.

«Carfecillin» ist das Penicillin der Formel:

ph - ch - co.nh«

C02Ph n

'XI

^co2H

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Beispiel 1

Herstellung von p-Nitrobenzyl-6ß-(2'-phenyl-2'-phenoxy-carbonyl)-ketenimino-penicillanat

1,50 g (2,54 mMol) p-Nitrobenzyl-6ß-(2'-phenyl-2'-pheno-xycarbonyl)-acetamido-penicillanat in 6 ml Benzol wurden mit 1,68 ml Pyridin, zugesetzt bei 0°C, behandelt. Anschliessend erfolgte die langsame Zugabe von 1,32g (6,36 mMol) Phosphorpentachlorid in 30 ml Benzol unter Umrühren bei 0°C. Nach 3 h bei 0°C wurde die Lösung filtriert, die Feststoffe wurden mit Äther gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Natri-umbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die nahezu reine gewünschte Verbindung erhalten wurde. (1,23 g, 85%) umax (CHCh) 2030,1790,1740,1600,1530,1350 cm"1.8 (CDCh) 1,36,1,42, (6H, 2s, (CHs^C), 4,56 (1H, s, Cs-Proton), 5,43 (2H, s, -CH2-), 5,77 (2H, s, Cs- und Có-Protonen), 7,1-7,9 (12H, Komplex, Arylprotonen), 8,37 (2H, d, J. 8Hz., -CH-CNO2-).

[Die Hydrolyse des im Titel genannten Ketenimins (wäss-riges T.H.F.: Phosphorsäure) bei pH 4 während 24 h, gefolgt von Zugabe von Äthylacetat, das mit Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wurde, lieferte das als Ausgangsprodukt verwendete p-Nitrobenzyl-6ß-(2' -phenyl-2' -phenoxycarbonyl)-acetamido-penicillanat allein, ohne eine Spur des 6a-Epimeren.]

Beispiel 2

Herstellung von p-Nitrobenzyl-6a-methoxy-6ß-(2'-phenyl-2'-phenoxycarbonyl)-ketenimino-penicillanat

Methode (i)

(a) p-Nitrobenzyl-6ß-( 1 ' ,2' -dichlor-2' -phenyl-2' -pheno-xycarbonyl)-äthylidenamino-penicillanat.

0,17 g (0,3 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 1 in 3 ml Chloroform bei —50°C wurde tropfenweise während 30 min mit Chlor in Chloroform behandelt, bis zum Verschwinden von max (CHCh) 2030 cm-1 zusammen mit dem Erscheinen von max (CHCh) 1670 cm-'. Nach Einengen im Vakuum wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten.

(b) p-Nitrobenzyl-6a-methoxy-6ß-(2' -phenyl-2' -phenoxy-carbonyl)-ketenimino-penicillanat.

Das Iminochlorid aus (a) wurde unverzüglich in (b) weiter verwendet, infolge seiner Instabilität bei Zimmertemperatur. Demzufolge wurde das Iminochlorid in 2 ml Tetrahydro-furan (THF) gelöst und diese Lösung wurde zu 51 mg Lithiummethoxyd in 1 ml Methanol gegeben in 12 ml THF bei —75°C. Nach Umrühren während 20 min wurden 0,5 ml Essigsäure zugegeben und das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt. Anschliessend wurde Äther zugegeben und es wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der auf Silicagel Chromatographien wurde (Petroläther/Äthylacetat), wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde. (0,045 g 25% für (a) und (b)), max (CHCh) 2030, 1790, 1730,1600,1530, 1500, 1350 cm"1. 8 (CDCh) 1,28 (6H, s, (CH^C), 3,58 (3H, s, CH3O-), 4,33 (1 H, s,

Cs-Proton), 5,25 (2H, s, -CHaAr), 5,50 (IH, s, Cs-Proton), 7,1-7,6 (12H, komplex, Arylprotonen), 8,15 (2H, d, J, 8Hz., -CH-CNO2-).

Methode (ii)

(Diese Methode vermeidet die Isolierung von instabilen Zwischenprodukten)

0,25 g (0,44 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 1 in 15 ml THF bei —75°C wurden unter Umrühren mit 0,024 ml

(0,44 mMol) Brom behandelt. Nach 10 min wurden 65 mg Lithiummethoxyd (99,88"v Reinheit) in 1 ml Methanol tropfenweise zugegeben. Nach 10 min Umrühren bei —75°C wurden 0,5 ml Essigsäure zugegeben und die Reaktionslösung wurde wie in Methode (i) (b) aufgearbeitet, wobei 0,08 g (30%) der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.

Beispiel 3

Herstellung von 2'-Epimeren von p-Nitrobenzyl-6a-metho-xy-6ß-(2' -phenyl-2' -phenoxycarbonyl)-acetamido-penicil-lanat.

Methode (i)

0,05 g des Ketenimins aus Beispiel 2 in 1 ml THFiHjO (20:1) wurde während 42 h bei pH 2,0 (H3PO4) bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Anschliessend wurde Äthylacetat zugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,05 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, max (CHCh) 3360, 1790,1750, 1700,1530,1500,1355 cm-'. 8 (CDCh) 1,23,1,29 (6H, 2s, (CH3)2C), 3,31,3,36 (3H, 2s, CH3O-), 4,29,4,32 (1H, 2s, C3-Proton), 7,0-7,8 (13H, komplex, Aryl- und Amidpro-tonen), 8,15 (2H, d, J, 8Hz., -CH-CNO2-).

Methode (ii)

0,05 g des Ketenimins aus Beispiel 2 in wässrigem Aceton wurde bei Zimmertemperatur während 42 h bei pH 3,1 (p-Toluolsulfonsäure-Zugabe) stehen gelassen. Äthylacetat wurde zugegeben und die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum erhielt man 0,05 g der im Titel genannten Verbindung.

Versuch 4

Herstellung von p-Nitrobenzyl-6ß-(2'-phenyl-2'-phenoxy-carbonyl)-ketenimino-6oc-methylthio-penicillanat.

Methode 1

0,15 g (0,28 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 1 und 0,034 ml (0,29 mMol) Methylmethanthiosulfonat in 1 ml Dimethylformamid wurden zu 0,04 g (0,29 mMol) Kalium-carbonat bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde während 45 min gerührt. Anschliessend wurde Äther und Ammoniumchloridlösung zugegeben und die organische Phase wurde anschliessend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der auf Silicagel (Äthylacetat/Petroläther) chromato-graphiert wurde. Die Isolierung der mobilen Hauptkomponente ergab die im Titel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,05 g, 31%, max (CHCh) 2010,1785,1730,1525, 1350, 1190 cm-'. 8 (CDCh) 1,34,1,38 (6H, 2s, (CHj^C), 2,39 (3H, s, CH3S-), 4,43 (1H, s, C3-Proton), 5,35 (2H, s, -CH2-), 5,53 (1H, s, Cs-Proton), 7,2-7,8 (12H, komplex, Arylprotonen), 8,27 (2H, d, J, 8,5Hz., -CH-NO2).

Methode 2

0,15 g (0,29 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 1 in 1 ml DMFbei — 15°C wurden zu Natriumhydrid (ca. 55% Mineralöl-Suspension 0,018 g, ca. 0,37 mMol) in 3 ml DMFbei —20°C gegeben. 0,034 ml (0,29 mMol) Methylmethansul-fonat wurden zugegeben und das Gemisch wurde während weiterer 70 min bei — 10°C gerührt. Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Methode 1 beschrieben ergab die im Titel genannte Verbindung in einer Ausbeute von 0,04 g, 29%.

Methode 3

0,15 g (0,29 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 1 in 2 ml

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DMF bei -35°C wurden unter Umrühren zu 31 mg (0,29 mMol) Kalium-t-butoxid in4ml DMFbei —35°C gegeben. 0,034 ml (0,29 mMol) Methylmethanthiosulfonat wurden augenblicklich zugegeben und die Lösung wurde während 1 h bei —35°C gerührt. Nach Aufarbeiten und Chromatographieren wie in Methode 1 erhielt man 0,04 g (29%) der im Titel genannten Verbindung.

Versuch 5

Herstellung von 2'-Epimeren von p-Nitrobenzyl-6ß-(2'-phenyl-2'-phenoxycarbonyl)-acetamido-6cc-methylthio-penicillanat.

0,07 g des Methylthio-ketenimins aus Beispiel 4 wurden in 5 ml wässrigem THF aufgelöst, dessen pH durch Zugabe von Phosphorsäure auf 1,0 abgesenkt wurde. Nach 72 h bei Zimmertemperatur wurde Äthylacetat zugegeben und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,06 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden, max (CHCh) 3300, 1780, 1745, 1685, 1525,1350 cm-1. 8 (CDCh) 1,26, 1,34, 1,41, (6H, 3s, (CH3)2C), 2,19,2,26 (3H, 2s, CHsS-), 4,36,4,40 (1H, 2s, Cs-Proton), 4,92 (IH, s, -CH-CON), 5,36 (2H, s, -CHaAr), 5,61-5,64 (1H, 2s, Cs-Proton), 7,0-7,9 (13H, komplex, Aryl- und Amidprotonen), 8,30 (2H, d, J, 8Hz., -CH-CNO2-).

Beispiel 6

Herstellung von p-Nitrobenzyl-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methylphenoxycarbonyl)-ketenimino-penicillanat.

3,57 g p-Nitrobenzyl-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methylphe-noxycarbonyl)-acetamido-penicillanat (5,86 mMol) in 18 ml Benzol wurden tropfenweise bei 5°C mit 4,29 ml Pyridin und anschliessend mit 3,72 g Phosphorpentachlorid in 75 ml Benzol behandelt, wobei die Temperatur auf 5°C gehalten wurde. Nach 3 h Rühren wurde die Lösung filtriert, die Feststoffe wurden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen erhielt man 3,35 g (97%) der im Titel genannten Verbindung, max (CHCh) 2010, 1745, 1725, 1525, 1345 cm-1. 8 (CDCh) 1,38,1,49 (6H, 2s, (CH3)2C), 2,26 (3H, s, CH3Ar), 4,38 (1 H, s, C3-Proton), 5,25 (2H, s, -OCH2Ar), 5,52 (2H, s, Cs- und Ce-Protonen), 6,9-7,7 (9H, komplex, Aryl- und Thienyl-Protonen), 8,15 (2H, d, J, 8 Hz., -CH-CNO2-).

Beispiel 7

Herstellung von p-Nitrobenzyl-6a-methoxy-6ß-(2'(3"-thienyl)-2'-p-methylphenoxycarbonyl)-ketenimino-penicil-lanat.

Methode 1

2,50 g (4,21 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 6 in 80 ml THF bei -70°C wurden mit 4,2 mMol Chlor behandelt und die Lösung während 20 min gerührt. Anschliessend wurden 0,44 g (11,5 mMol) Lithiummethoxid in 12 ml Methanol in der Weise zugegeben (5 min) dass die Temperatur unterhalb -67°C blieb. Nach weiteren 10 min wurden 4 ml Essigsäure zugegeben und die Lösung wurde aus dem Kühlbad entfernt. Anschliessend erfolgte die Zugabe von Äthylacetat und die organische Phase wurde nachher mit Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,42 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden. Eine Reinigung erfolgte durch Chromatographieren auf Silicagel (Petroläther/Äthylacetat), wobei eine Totalausbeute von 40% erreicht wurde, max (CHCh) 2010,1790,1750,1725, 1525, 1345 cm-1.8 (CDCh) 1,34 (6H, s, (CHj)2C), 2,23 (3H, s, CHsAr), 3,58 (3H, s, OCH3), 4,36 ( 1 H, s, C3-Proton), 5,23 (2H, s, -CH2Ar), 5,53 ( 1 H, s, Cs-Proton), 6,8-7,7 (5H, komplex, Aryl- und Thienylprotonen), 8,16 (2H, d, J, 8Hz., -CH-CNO2-).

Methode 2

Bei gleichem Vorgehen wie in Methode 1, jedoch unter Verwendung von Natriumbicarbonat anstelle von Lithiummethoxid erhielt man die Titelverbindung in einer leicht verkleinerten Ausbeute gegenüber Methode 1.

Methode 3

Bei gleichem Vorgehen wie in Methode 1, jedoch unter Verwendung eines gleichen Anteils von Brom anstelle von Chlor erhielt man die Titelverbindung in kleinerer Ausbeute als in Methode 1.

Beispiel 8

(a) Herstellung von 2"-Epimeren von p-Nitrobenzyl-6a-methoxy-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methylphenoxycarbonyl)-acetamido-penicillanat.

1,67 g (2,69 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 7 wurden in 30 ml THF, enthaltend 1 ml Wasser und einige Tropfen H3P(X um das pH auf 2,6 abzusenken, aufgelöst, worauf nach 3 Tagen Stehenlassen bei Zimmertemperatur Äthylacetat zugegeben wurde und worauf mit Wasser gewaschen wurde. Trocknen und Einengen im Vakuum ergab die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,51g (88%). max (CHCh) 3350, 1790, 1700, 1525, 1350 cm-'. 8 (CDCh) 1,29, 1,33 (6H, 2s, (CH3):C), 2,27 (3H, s, CHsAr), 3,33,3,38 (3H, 2s,

CHjO-), 4,31,4,33 ( 1H, 2s, C3-Proton), 4,87 ( 1 H, s, -CH-CON), 5,28 (2H, s, -OCH2Ar), 5,57 (1H, s, Cs-Proton), 6,8-7,6 (10H, komplex, Aryl-, Thienyl- und Amidprotonen), 8,17 (2H, d, J, 8Hz„ -CH-CNO2-).

(b) 2'-Epimerevon 6a-Methoxy-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methyl-phenoxycarbonyl)-acetamido-penicillansäure.

1,0 g (2,59 mMol) des p-Nitrobenzylesters aus (a) in 15 ml Äthanol: 4 ml TJF: einige Tropfen Wasser wurde während 4 h über Pd/C (10%, 1 g) hydriert. Die Lösung wurde filtriert, der Feststoff mit Aceton gewaschen und die vereinigten Lösungen wurden eingeengt, wobei die Titelverbindung und hydriertes p-Toluidin (Totalgewicht 0,89 g) erhalten wurden. Dieses letztere wurde durch Äusfällen des Penicillins als Natriumsalz aus Aceton abgetrennt, Äther mit Natrium-2-Äthylhexanoat in Methylisobutylketon (2N, 0,73 ml). Totalausbeute des Esters: 76%.

(c) 2'-Epimere von 6a-Methoxy-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-carboxy-acetamido-penicillansäure.

5,66 g (10,5 mMol) des Monoesters aus (b) in 20 ml Wasser wurden während 2 h mit 8,2 g Na2B407 Decahydrat gerührt. Das pH wurde auf 4 eingestellt und die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen.

Anschliessend wurde das pH auf 2 abgesenkt und die Lösung mit Äthylacetat extrahiert, worauf nach Trocknen und Einengen im Vakuum 3,5 g der Titelverbindung erhalten wurden, die als Di-Natriumsalz aus Aceton mit Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon (2N, 9,0 ml) ausgefällt wurde. Totalausbeute als Ester: 74%. max (Nujol) 1760, 1670, 1600 cm-1, 8 (D2O) 1,44 (6H, s, (CH3)2C), 3,51, 3,60 (3H, 2s, -OCH3), 4,34 (1H, s, C3-Proton), 5,61 (1H, s, Cs-Proton), 7,1-7,7 (3H, komplex, Thienylprotonen).

Beispiel 9

Herstellung von p-Bromphenacyl-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methylphenoxycarbonyl)-ketenimino-penicillanat.

0,89g(1,33 mMol) p-Bromphenacyl-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2' -p-methylphenoxycarbonyl)-acetamido-penicillanat in 5 ml Benzol wurden nacheinander bei 5°C mit 1,02 ml Pyridin, 0,84 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Benzol behandelt und nach Umrühren während 3 h wurde der gebildete

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

636620

8

Feststoff abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumbicarbonat und Salzlösung. Trocknen und Einengen ergab 0,87 g (95%) der Titelverbindung, max (CHCh) 2040,1790, 1750,1700 cm-1.8 (CDCh) 1,64,1,67 (6H, 2s, (CHs)zC), 2,33 (3H, s, CHsAr), 4,64 (1 H, s, Cs-Proton), 5,37 (2H, ABq, J, 17 Hz., -OCHzCOAr). 5,64 (2H, s, Cs-Protonen), 7,0-7,9 (11H, komplex, Thienyl- und Arylprotonen).

Beispiel 10

Herstellung von p-Bromphenacyl-6a-methoxy-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methylphenoxycarbonyl)-ketenimino-penicil-lanat.

Methode 1

0,32 g (0,54 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 9 in 10 ml THF bei —70°C wurden mit 0,54 mMol Chlor behandelt und während 10 min gerührt. Anschliessend wurden 1,5 ml einer 1 M-Lösung von Natriummethoxyd in Methanol zugegeben und die erhaltene Lösung wurde während weiterer 10 min bei —70°C gerührt. 0,5 ml Essigsäure wurden zugegeben, gefolgt von Äthylacetat, worauf die organische Lösung mit Natrium-bicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen wurde, wobei 0,32 g der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Ein gereinigtes Produkt wurde erhalten durch Chromatographieren auf Silicagel (Petroläther/Äthylacetat). max (CHCI3) 2040, 1790, 1750, 1700 cm-1. 8 (CDCh) 1,52,1,66 (6H, s,(CHs)2C), 2,38 (3H, s, CHsAr), 3,78 (3H, s, -OCHs), 4,68 (1 H, s, Cs-Proton), 5,48 (2H, s, -OCHaCOAr), 5,68 (1H, s, Cs-Proton), 7,1-8,0 (11H, komplex, Thienyl- und Arylprotonen).

Methode 2

Bei gleichem Vorgehen wie in Methode 1, jedoch unter Verwendung von einer gleichen Menge Brom anstelle von Chlor erhielt man die Titelverbindung in kleinerer Ausbeute als in Methode 1.

Methode 3

Bei gleichem Vorgehen wie in Methode 1, jedoch unter Verwendung von Lithiummethoxid anstelle von Natrium-methoxid und von Brom anstelle von Chlor erhielt man die Titelverbindung in kleinerer Ausbeute als in Methode 1.

Methode 4

0,25 g (0,42 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 9 in 2 ml THF bei —70°C wurden mit 0,023 ml (0,42 mMol) Brom behandelt. Nach 10 min wurde die THF-Lösung mit Thallium (I)-methoxid(l,l mMol)-Suspension in 1 ml Methanol, vorgekühlt auf — 50°C vermischt und das erhaltene Gemisch während 30 min bei -50°C kräftig gerührt. Anschliessend wurden 0,5 ml Essigsäure zugegeben, der gebildete Niederschlag abfiltriert und Äthylacetat zugegeben. Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Einengen im Vakuum ergaben 0,22 g der rohen Titelverbindung in leicht geringerer Reinheit als in Methode 1.

Beispiel 11

(a) Herstellung von 2'-Epimeren von p-Bromphenacyl-6a-methoxy-6ß(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methylphenoxycar-bonyl)-acetamido-penicillanat.

0,30 g (0,44 mMol) des Ketenimins aus Beispiel 10 wurden in 5 ml THF, enthaltend 0,2 ml Wasser und Phosphorsäure, um das pH auf 2,6 abzusenken, gelöst. Nach 3 Tagen bei Zimmertemperatur wurden Äthylacetat zugegeben und mit Wasser gewaschen. Trocknen und Einengen im Vakuum ergab 0,26 g (84%) der Titelverbindung, max (CHCh), 3350, 1780,1760, 1750,1690 cm-'. 8 (CDCh), 1,40,1,60(6H, 2s,

(CHs)2C), 2,34 (3H, s, CHsAr), 3,45,3,49 (3H, 2s, CHsO-), 4,61 ( 1 H, s, Cs-Proton), 5,16 ( 1 H, s, -CH-CON), 5,44 (2H, s, -OCHjCOiAr), 5,71 (1H, s, Cs-Proton), 6,9-8,1 (12H, komplex, Thienyl-, Aryl- und Amidprotonen).

(b) Herstellung von 2'-Epimeren von 6a-Methoxy-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-p-methylphenoxycarbonyl)-acetamido-peni-cillansäure.

0,26 g des p-Bromphenacylesters aus (a) in 6 ml Dimethyl-formamid: 3 ml Essigsäure wurden mit 0,7 g Zinkstaub während 75 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und die Feststoffe mit Äthylacetat gewaschen. Die organische Phase wurde anschliessend mit Wasser gewaschen und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH 1,8 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Trocknen und Einengen im Vakuum ergaben 40 mg der Titel Verbindung, max (CHCh) 3400-2400 (br), 1775, 1740, 1695 cm"1. 8 (CDCh) 1,39, 1,51 (6H,2s (CHs)2C), 2,38 (3H, s, CHsAr), 3,50 (3H, s, -OCHs), 4,47 (1H, s, Cs-Proton), 5,10 (1H, s, -CH-CON), 5,67 (1H, s, Cs-Proton), 7,0-8,2 (9H, komplex, Thienyl-, Aryl-, Säure-und Amidprotonen).

(c) Die 2'-Epimeren von 6a-Methoxy-6ß-(2'-(3"-thienyl)-2'-carboxy)-acetamido-penicillansäure wurden hergestellt wie in Beispiel 8 (c) beschrieben.

Beispiel 12

Herstellung von p-Bromphenacyl-6ß-(2'-benzyloxy-car-bonyl-2'-(3"-thienyl))-ketenimino-penicillanat.

0,89 g (1,33 mMol) p-Bromphenacyl-6ß-(2'-benzyloxy-car-bonyl-2'-(3"-thienyl))-acetamido-penicillanat in 5 ml Benzol wurden tropfenweise mit 1,02 ml Pyridin bei 5°C behandelt und anschliessend mit 0,84 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Benzol versetzt, wobei Temperatur bei 5°C gehalten wurde. Nach 3 h Rühren wurde die Lösung filtriert und die Fest* stoffe wurden mit Äthylacetat gewaschen und die organische Lösung wurde mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Behandeln mit Aktivkohle, Trocknen und Einengen im Vakuum erhielt man 0,70 g (76%) der Titelverbindung, max (CHCh) 2030, 1790, 1760, 1750 cm-1. 8 (CDCh) 1,59,1,63 (6H, 2s, (CHs)2C), 4,59 ( 1 H, s, Cs-Proton), 5,28 (2H, s, -CH2Ph), 5,39 (2H, ABq, J, 17Hz„ -CH2COAr), 5,55 (2H, ABq, J, 4Hz., Cs- und C6-Protonen), 6,9-7,7 ( 12H, komplex, Aryl- und Thienylprotonen).

Beispiel 13

Herstellung von p-Bromphenacyl-6ß-(2' -o-isopropyl-phe-noxycarbonyl-2' -(3 " -thienyl))-ketenimino-penicillanat.

0,44 g (0,63 mMol) p-Bromphenacyl-6ß-(2'-o-isopropyl-phenoxycarbonyl-2'-(3"-thienyl))-acetamido-penicillanatin 3 ml Benzol wurden mit 0,48 ml Pyridin und 0,40 g Phosphorpentachlorid in 10 ml Benzol unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 12 behandelt. Nach Aufarbeiten wie in Beispiel 12 erhielt man 0,35 g (82%) der Titelverbindung, max (CHCh) 2000, 1785, 1750, 1700 cm"1.8 (CDCh), 1,21 (6H, d, J, 7Hz„ (CHî)2CH), 1,65 (6H, s, (CH3)2C), 3,05, (sept, J, 7 Hz., -CHMe2), 4,63 (IH, s, Cs-Proton), 5,44(2H, ABq, J, 17Hz„ -CH2COAr), 5,65 (2H, s, Cs- und Ca-Protonen), 7,1-8,0 (11H, komplex, Thienyl- und Arylprotonen).

Beispiel 14

Herstellung von p-Bromphenacyl-6ß-(2'-methoxycar-bonyl-2'-(3"-thienyI))-ketenimino-penicillanat.

0,49 g (0,82 mMol) p-Bromphenacyl-6ß-(2'-methoxy-car-bonyl-2'-(3"-thienyl))-acetamido-penicillanat in 5 ml Benzol wurden mit 0,63 ml Pyridin und 0,52 g Phosphorpentachlorid in 15 ml Benzol unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 12 behandelt. Aufarbeiten wie in Beispiel 12 beschrieben s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

ergab die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,35 g (74%). max (CHCh) 2000, 1780, 1750, 1700 cm-'. 8 (CDCh), 1,67 (6H, s, (CHj)2C), 3,69 (3H, s, -OCHs), 4,67 (1 H, s,

636 620

Cs-Proton), 5,45 (2H, ABq, J, 18Hz., -CHîCOAr), 5,66 (2H, ABq, übereinander als «t», «J», 5Hz., C5- und Cs-Protonen), 7,0-8,0 (7H, komplex, Thienyl- und Arylprotonen).

B

Claims

636 620

2

(I)

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung eines Ketenimins der Formel worin R Furyl, Thienyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Phenyl oder eine durch eins bis drei Substituenten wie Hydroxy, Halogen, Nitro, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Amino oder Carboxy substituierte Phe-nylgruppe darstellt; R1 ein Ester bildendes Radikal; und R2 ein Ester bildendes Radikal, ein Salz bildendes Ion oder eine Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein 6-Acylaminopenicillin der Formel (II)

R.CH.CO.NHj

I !

C02Rx

H «

»

*

CH

N ^

C02R

worin X und Y die Radikale eines Additionsreagens an die Doppelbindung darstellen; mit einer Verbindung der Formel CH3OM, worin M ein Alkalimetall oder Thallium bedeutet, zur Reaktion bringt, worauf man das erhaltene 6a-Methoxy-s ketenimin der Formel (V)

ÓCH

3 (II) CH

10 R - C = C =

co2rj hydrolisiert, Carboxyl blockierende Gruppen abspaltet und vorhandene freie Carbonsäuregruppen entweder unverändert belässt oder wahlweise einer Salzbildung unterwirft.

20 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel IV nicht isoliert.
7. Verwendung nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Additionsreagens an die Doppel-

2s bindung Chlor ist.
8. Verwendung gemäss Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Hydrolyse bei einem pH zwischen 2 und 4 durchgeführt wird.

30

mit einem Säurehalogenid umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R2 ein in vivo-hydrolysierbares, Ester bildendes Radikal bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das genannte Säurehalogenid Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphor-pentabromid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die genannte Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgt.
5. Verwendung einer gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III):

2CH3

CH

35

45

R.CH.'CO »NH"

1 3

C02Rj r

N

3

h-CH-

(III)

so

C02R

worin R3 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares 55 Salz bildendes Ion bedeutet; und R4 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verwendbares, Salz bildendes Ion darstellt; dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketenimin der Formel I mit einem Doppelbindungs-additionsreagens zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der Formel (IV) 60

R -

X Y

I l c - c

1 !

C02Rx

CH3 (IV)