NO772238L - Fremgangsm}te for fremstilling av keteniminer - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av keteniminerInfo
- Publication number
- NO772238L NO772238L NO772238A NO772238A NO772238L NO 772238 L NO772238 L NO 772238L NO 772238 A NO772238 A NO 772238A NO 772238 A NO772238 A NO 772238A NO 772238 L NO772238 L NO 772238L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- stated
- thienyl
- ketenimine
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 claims 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 5
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYONNSVDNIRXKZ-UHFFFAOYSA-N S-methyl methanethiosulfonate Chemical compound CSS(C)(=O)=O XYONNSVDNIRXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,4-dimethyl-2H-thiophen-5-one Chemical compound CC1SC(=O)C(C)=C1O OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFAWRZYFYOXEG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one Chemical class C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)OC2 UKFAWRZYFYOXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NPXGCYVKUBIVCM-UHFFFAOYSA-N CCOS(=O)=S Chemical compound CCOS(=O)=S NPXGCYVKUBIVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N carfecillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N 0.000 description 1
- 229960002543 carfecillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002150 cyclohexa-1,4-dienyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C([H])=C([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000004691 decahydrates Chemical class 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av keteniminer
Oppfinnelsen vedrører en klasse av mellomprodukter som
er nyttige ved fremstilling av antibakterielt aktive penicillin-derivater, spesielt 6a-metoksypenicillin som har en karboksylsyrefunksjon ved 2-posisjon i sidekjéden. Oppfinnelsen vedrører og-så en fremgangsmåte for fremstilling av de nye mellomprodukter og en fremgangsmåte <fbr omdannelse av dem til penicillinet.
Britisk patent nr. 1.463.468 åpenbarer en fremgangsmåte for fremstilling av 6-alkoksy-penicilliner som omfatter omsetning av 2-hydroksy- eller 2-halogen-penicillin med et
halogéneringsmidde1 for dannelse av et 2,3-dihalogenimin og deretter omsetning av dette med et alkalimetallalkoksyd slik at man får et 6-alkoksyketenimin som hydratiseres slik at man får Ønskede produkt. Én ulempe ved denne fremgangsmåte er at ut-gang sma ter ia let av 2-hydroksy- eller 2-halogenpenicillin må fremstilles ved acylering av 6-aminopenicillansyre med den tilsvarende sidekjede. Fremgangsmåten tilveiebringer ikke en fremgangsmåte
for innføring av en 6a-alkoksysubstituent direkte i et 6-acylaminopenicillin.
Videre må ved ovennevnte fremgangsmåte 2,3-dihalogenimin-mellomproduktet isoleres for fjerning av overskudd av halogenerings-middel (for eksempel fosforpentaklorid) derfra før behandling med alkalimetall-alkoksydet. Imidlertid, når det gjelder et.penicillin-. derivat som har en karboksylsyrefunksjon ved 2-posisjon, er di-halogeniminet termalt ustabilt, og fremgangsmåten er derfor uegnet for den nevnte klasse av penicilliner. Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte som muliggjør omdannelse av\2-karboksyacetamidppenicillin-derivatertil deres 6a-metoksyanaloger. Nøkke 1-mellomproduktene for. denne fremgangsmåte er. nye keteniminer.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et ketenimin med
formel (I):
hvor R representerer en furyl-, tienyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl-eller fenylgruppe, eller en fenylgruppe som er substituert med 1-3 hydroksy-, halogen-, nitro-, C^-Cg-alkyl-, C^-Cg-alkoksy-, amino- eller karboksygruppe;
R representerer et esterdannende radikal; pg
R<2>representerer et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal eller en karboksylblokkerende gruppe.
Egnede grupper R inkluderer 2- og 3-furyl, 2- og 3-tienyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl; cykloheksenyl, cykloheksa-1, 4-dienyl, fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-klor-4-hydroksyfenyl, 3,4-hydroksyfenyl.
R er helst 2- eller 3-tienyl, fenyl eller 4-hydroksyfenyl; fortrinnsvis fenyl.
In vivo-hydrolyserbare, farmasøytisk akseptable esterdannende radikaler for gruppen R<2>er slike som, når de er knyttet til nevnte posisjon på en penicillinkjerne, flest hydrolyserer i det menneskeåige legeme for produksjon av morsyren. Det er vel-etablert at enkle alkyl- og arylestere av penicilliner svikter med hensyn til å tilfredsstille dette krav, da de er resistente overfor hydrolyse i det menneskelige vev. Eksempler på egnede in vivo-hydrolyserbare ester-radikaler for gruppen R 2 inkluderer acyloksyalkylgrupper, for eksempel acetoksymetyl-, pivaloyloksy-metyl-, a-acetbksyetyl-, a-acetoksybenzyl- ogQf-pivaloyloksyetyl-gruppe; alkoksykarbonyloksyalkylgrupper, for eksempel etoksy-karbonyloksymetyl og a-etoksykarbonyloksyetyl; og lakton-, tio-lakton- og ditiolaktongruppe, dvs. estergrupper med formel:
hvor X' og Y' er oksygen eller svovel og Z' er en etylengruppe eller en 1,2-fenylengruppe som eventuelt er substituert med lavere-alkoksy, halogen eller nitro.
Foretrukne estergrupper ér ftalid- og 5,6-dimetoksyftalid-estere.
2 Egnede karboksylblokkerende derxvater for gruppen R
i formel (I) Inkluderer salter, ester- og anhydrid-derivater av kårboksylsyren. Derivatet bør være et som lett kan spaltes på et senere trinn i reaksjonen. Egnede salter inkluderer tertiære aminsalter, for eksempel slike med tri-lavere-alkyl-aminér. N-etylpiperidin, 2,6-lutidin, pyridin, N-metylpyrro-lidin, dimetylpiperazin. Et foretrukket salt er med trietylamin.
Egnede karboksylblokkerte grupper av formel C02R2 inkluderer følgende: (i) -COOCR R,R hvor minst én av R , R, og R er en
cae c a e elektron-donator, for eksempel p-metoksyfenyl,
2,4,6-trimetylfenyl, 9-antryl, metoksy, acetoksy, metoksyrnetyl, benzyl eller fur-2-yl. De gjen
værende R , R^og R kan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede ester
grupper av denne type inkluderer p-metoksybenzyl-oksy-karbonyl, 2,4,6-trimetylbenzyloksykarbonyl, bis-(p-metoksyfenyl)metoksykarbonyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyloksykarbonyl, metoksymetoksy-karbonyl og benzyloksykarbonyl. (ii) -C00C31 R.R^ hvor minst en av R^, R, og R er en cae cae
elektron-tiltrekkende gruppe, for eksempel benzoyl,
p-nitrofenyl, 4-pyridyl, triklormetyl, tribromb-metyl, jodmetyl, cyanometyl, etoksykarbpnylmetyl,
arylsulfonylmetyl, 2-dimetylsulfbnmetyl, o-hitro-fenyl eller cyano. De gjenværende R > R^og Rg kan være hydrogen eller organiske substituerende grupper. Egnede estere av denne type inkluderer
benzoyl-metoksykarbonyl, p-nitrobénzyloksykarbonyl, 4-pyridylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksy-
karbonyl og 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl. (iii) -COOCR RjR_ hvor minst to av R ,vR,og R er hydro-C Cl 6 C C* ©
karboner, for eksempel alkyl, f.eks. metyl eller etyl, aryl, f.eks. fenyl, og den gjenværende gruppe<R>c' Rd °^ Re'ora noen, er hydrogen. Egnede estere av, denne type inkluderer t-butyloksykarbonyl t t-
amyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl og tri^fenylmetoksykarbonyl. (iv) -COOCR^ hvor R^ er adamantyl, 2-benzyloksyfenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydrofur-2-yl-tetrahydropyran- 2-yl,-pentaklorfenyl; (v) Silylbksykarbonylgru<p>per oppnådd ved omsetning av
et silyleringsmiddel som beskrevet ovenfor med karboksylsyregruppen; (vi) CC^P.R.^, hvor- Ra; er alkyl, halogenalkyl, aryl,
aralkyl, alkoksy, hålogenalkoksy, aryloksy, aralkyl-oksy eller dialkylamino, R. er det samme som RQ;eller er halogen, eller Rftog R^ dannet sammen en ring.
Karboksylgruppen kan regenereres fra hvilket som helst
av de ovennevnte estere ved vanlige metoder, for eksempel syre -
og base - katalysert hydrolyse, eller ved enzym - katalysert hydro- .
lyse. Alternative spaltningsmetoder inkluderer: omsetning med Lewis-syrer, for eksempel trifluoreddik-syre , maursyre, saltsyre i eddiksyre, zinkbromid i benzen og vandige løsninger eller suspensjoner av merkuri-forbindeIser.. (Omsetningen med Lewis-syrén kan for-enkles ved tilsetning av en nukleofil, for eksempel
anisol);
reduksjon med slike;midler som zink/eddiksyre, zink/maursyre, zink/lavere-alkbhol, zink/pyridin, palladisert trekull og hydrogen, og natrium og flytende ammoniakk;
angrep av nukleofiler, for eksempel slike som inneholder ét nukieofilt oksygen- eller svovelatom, for eksempel alkoholer, merkaptaner og vann; oksidative metoder, for eksempel slike som innebærer anvendelse av hydrogen-peroksyd og eddiksyre; og bestråling.
Gruppen R^ kan være hvilket som helst esterdannende
radikal da hydrolyse til den frie; syre ved den nevnte posisjon ikke ér essensiell for aktiviteten av det endelige produserte pénicillih-derivat. Gruppen R* kan derfor være hvilket som helst av de radikaler som er beskrevet ovenfor som er in vivo-hydrolyserbare når det er\til stede ved 3-posisjonen i penicillinkjernen;
eller déh kan være hvilket som heist av de ovenfor omtalte karboksylblokkerende grupper.
I tillegg kan gruppen R^" være en alky l-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe, idet hver av disse kan være substituert.^ Egnede slike grupper inkluderer: (a) alkyl, spesielt C^g-ålkyly for "eksempel metyl, etyl, n-og iso-propyi,;n-, sek.-, iso- og tert.-butyl og pentyl; (b) substituert g-alkyl hvor substituenten er minst én av: klor, brom, fluor, nitro, karbo (C^_g-)-axkoksy) , C, ,-alkanoyl, C. ,-alkoksy,. cyano, C.' -alkylmerkapto, X—b .. X—o . X—b (C^_g-alkylsulfinyl, C^_g-alkylsulfonyl, 1-indanyl, 2-
indanyl, furyl, pyridyl, 4-imidazolyl, ftalimido, azet-idino, aziridino, pyrrolidino, piperidino, morfolino,
tiomorfolino, N-(C^_g-alkyl)piperazino, pyrrolo, imida-zolo, 2-imidazolino, 2,5-diraetylpyrrolidino, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidino, 4-metylpiperidinb, 2,6-dimetyl-piperidino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylaraino, N-alkylanilino, av substituert N-alkylånilino hvor substituenten er klor, brom, C^_g-alkyl eller Cj_g-alkoksy; (c) cykloalkyl og (C^ ^-alkyl)-substituert cykloalkyl med 3-7 karbonatomer i cykloalkylandelen; (d) alkenyl med opptil B karbonatomer; (e) alkylnyl med opptil 8 karbonatomer; (f) fenyl og substituert fenyl hvor substituenten er minst én av klor, brom, fluor, Cj_g-alkoksy, C^_g-alkanoyl, karbo(C^_g)alkok8y, nitro eller di (C^^) alkylamino; (g) benzyl eller substituert benzyl hvor substituenten er klor, brom, fluor, C^_g-alkyl, C^_6~alkoksy, C^g-alkanoyl karbo(C^_g)alkoksy, nitro eller di(cj_D)alkylamino; (h) heterocykliske grupper, for eksempel: furyl, kinolyl, me£yl-substituert kinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioksolyl, 3-(2-metyl-^-pyronyl) , 2- (y-pyronyl) eller metylpyridyl; (i) andre hydrokarbylgrupper, for eksempel: ac, - indanyl og substituerte derivater derav hvor substituenten er metyl, klor eller brom; ac - tetrahydronaftyl og substituerte derivater derav hvor substituenten er.metyl, klor, eller brom; benzohydryl, trityl, kolesteryl eller bicyklo[4.4.0]-decyl.
Foretrukne grupper for R^* inkluderer C^_g-alkyl, benzyl,, ftalidyl, indanyl, fenyl, mono-, di- og tri- (Cx, — C,b)-alkyl substituert fenyl, for eksempel o-, m eller p-metylfenyl, etyl-fenyl, n- eller iso-propylfenyl, n-, sek.-, iso- eller t-butyl-fenyl.
Mellomproduktene med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av et 6-acylaminopenicillin av formel (II):
hvor R, R og R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor, med et syr eha logen id...
Omsetningen med syrehalogenid utføres gjerne i nærvær av et syrebindemiddel, for eksempel et tertiært amin, for eksempel pyridin, tfietylamin eller N,N-dimetylanilin.
Eksempler på egnede syrehalogenider er fosforpentaklorid, fosgen, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, oksalylklorid og p-toluensulfonsyreklorid. Fosforpentaklorid og fosforoksyklorid foretrekkes. Omsetningen kan utføres under avkjøling, fortrinnsvis ved temperaturer fra +5 til -30°C (fortrinnsvis ca. 0°C) når fosforpentaklorid anvendes. Mengden av det tertiære amin er fortrinnsvis 3-5 mol pr. mol fosforpentaklorid. Det er også å fore-trekke å anvende fosforhalogenidet i en mengde i overskudd av ut-gangsmaterialet.
Verdien av keteniminforbindeIsene av formel (i) stammer fra deres anvendelse ved fremstilling av 6-raetoksypenicilliner.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (III) :
hvor R er som definert ovenfor med hensyn til formel (I);
R 3 representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et farmasøytisk akseptabelt esterdannende radiakl; og
4
R representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radiK&l, idet fremgangsmåten omfatter: (a) omsetning av et ketenimin av formel (I) med et dobbelt-bindingsaddisjons-reagens; (b) omsetning av det resulterende produkt med en forbindelse av formel CH^OM, hvor M er et alkalimetall eller tallium; (c) hydrolyse av det resulterende produkt; (d) fjerning av eventuelle karboksylblokkerende grupper; og (e) eventuelt saltdannelse eller forestring av eventuell
fri karboksylsyrégruppe.
3 4 Egnede saltdannende ioner for gruppene R og R inkluderer metallioner, for eksempel aluminium, alkalimetallioner,
for eksempel natrium eller kalium, jordalkalimetallionér, for eksempel kalsium eller magnesium, og ammonium eller substituerte ammoniumioner, for eksempel slike fra lavere aIkylaminer, for
eksempel trietylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, for eksempel 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin, cykloalkylaminer, for eksempel dicykloheksyl-amin, eller fra prokain, dibenzylåmin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-/3-fenetylamin, dehydroabietyl-amin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, eller baser av pyridin-typen, for eksempel pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er anvendt for dannelse av salter med benzylpénicillin.
Dobbeltbihdingsaddisjons-reagenset er en difunksjonell andel hvor hver av gruppene kan forskyves av nukleofiler.
Egnede dobbeItbindingsaddisjons-reagenser for ovennevnte fremgangsmåte inkluderer diatomiske halogenmolekyler eller en forbindelse av formel Br.N^. Hvis dobbeltbindingaddisjons-reagenset betegnes X-Y, så har det adduktet som dannes, formel (IV)s
X og Y er gjerne begge halogen, fortrinnsvis klor, da
reaksjonen skrider frem mer jevnt.
Reaksjonen utføres gjerne i et inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller et halogenert hydrokarbon, for eksempel kloroform, ved lave<r>fcemperaturer, for eksempel fra +20 til -100°C, fortrinnsvis -50 til -80°C, for eksempel ved ca. -70°C.
Forbindelsene av formel (IV) omséfetes så med et alkalimetall- eller tallium-metoksyd av formel CH^OM. M kan passende være natrium eller kalium, men er fortrinnsvis litium. Reaksjonen
utføres generelt i et polart aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, fortrinnsvis i nærvær av et annet inert løsningsmiddel,
for eksempel tetrahydrofuran, så lenge det ikke fryser ved reaksjons-
temperaturen. Reaksjonen utføres gjerne ved lav temperatur, fortrinnsvis i området -40 til 80°C, fortrinnsvis ca. -75°C. Reagenset CH^OM kan dannes in situ ved anvendelse av metanol sammen med en base, for eksempel butyl-litium, litium-diiso-propylamid, litium eller natriumhydrid eller fortrinnsvis butyl-litium. Fortrinnsvis utføres trinnene (a) og (b) uten isolering av forbindelsen (IV).
. Det således fremstilte 6-metoksyketenimin av formel
(V):
hydrolyseres deretter.
Fortrinnsvis utføres denne hydrolyse ved en pH-verdi i området 1-5, fortrinnsvis pH 2 til 4, ved omgivelsetemperatur. Egnede løsningsmidler inkluderer tetrahydrofuran eller aceton.
Ketenimin-forbindelsene av formel (I) er også nyttige mellomprodukter ved fremstilling av andre 6-substituerte penicilliner.
Således kan en forbindelse av formel (VI):
12 [hvor R, R og R er som definert med hensya, til formel (1)1, ved: (a) omsetning av et ketenåmin av formel (I) med en forbindelse av formel MeS-Z, hvor Z er en lett,forskyvbar
gruppe; for fremstilling av en forbindelse av formel
(VII):
(b) hydrolyse av forbindelsen av formel (VII) for fremstilling av et 6-metyltiopenicillin av formel (VI).
En egnet lett forskyvbar gruppe Z er gruppen -S02CH3, og omsetningen av forbindelse (I) med forbindelsen MeS-Z ut-føres generelt ved lav temperatur, gjerne i området +5 til
-30°C, fortrinnsvis ved ca. 0°C.
Tiometylpenicillinene av formel (VI) er selv nyttige mellomprodukter for fremstilling av andre 6-substituerte penicilliner, inklusive de metoksysubstituerte forbindelser (III), ved metoder som er kjent på området, for eksempel ved behandling med merkuriklorid og metanol.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av et ketenimin-mellomprodukt i henhold til oppfinnelsen og dets anvendelse ved fremstilling av antibakterieli aktive penicilliner.
"Carfecillin" er penicillinet av formel:
Eksempel 1
Fremstilling av p- hitrobenzy 1- 6/ 3- ( 2 '- fenyl- 2 fenoksykarbonyl)-keteniminopenicillanat
p-nitrobenzyi-6/3- (2 '-fenyl-2 ' -fenoksykarbonyl) acetamido-penicillanat (1,50 g, 2,54 mraol) i 6 ml benzen ble behandlet
med 1,68 ml pyridin, tilsatt ved 0°C. Fosforpentaklorid ) 1,3.2 g, 6,36 mmol) i 30 ml benzen ble tilsatt langsomt under omrøring
ved 0°C. Etter 3 timer ved 0°C ble løsningen filtrert. Faststoffet ble vasket med eter, og de kombinerte organiske sjikt ble vasket suksessivt med vann og natriumbikarbonatløsning,
tørket over Na2S04og inndampet slik at man fikk en nesten ren tittelforbindeIse (1,23, 85 %), ^umaks (CHC13) 2030, 1790, 1740, 1600, 1530, 1350 cm"<1>. 8 (CDCl3) 1,36, l,42å (6H, 2s, (CH^C) , 4,56 (1H, s, C3-proton), 5,43 (2H,'s, -CH2-), 5,77 (2H, s, Cj og Cg-protoner), 7,1-7,9 (12H, kompleks, aryl-protoner), 8,37 (2H, d, J. 8 Hz, -CH-CN02-).
(Hydrolyse av titte1-keteniminet (vandig T.H.F.: fosforsyre) ved pH 4 i løpet av 24 timer, fulgt av tilsetning av etylacetat som ble vasket med vann, tørket (Na2S0^) og inndampet, ga utgangs-forbindelsen p-nitrobenzy 1-6/3- (2 '-fenyl-2 '-fenoksykarbonyl)acet-
amido-penicillanat bare uten spor av 6a-epimeren].
Eksempel 2 ' ' •
Fremstilling av p- nitrobénzyl- 6a!- metoksy- 6/ 3- (2 '-fenyl-2 '-fenbksvkarbonvi) ketenimiriopenicillanat Metode (i)
(a) p- nitrobehzvl- éi3-( l' , 2 ' ,- diklor- 2 '- fenyl- 2 '- fenoksy-karbbnyl) etylidenaminbpenicillanat
Keteniminet fra eksempel 1 (0,17 g, 0,3 mmol) i 3 ml kloroform ved -50°C ble behandlet dråpevis i 30 minutter med klor i kloroform inntil forsvinning av maks (CHC1-) 2030 cm"<1>,
ledsaget av utseende av maks (CHC13) 1670 cm . Etter inndampning ble titte lpiroduktet oppnådd.
(b) p- nitrobenzvl- 6Q!- metoksv- 6j3-( 2 '- fenyl- 2'- fenoksykarbonyl)-keteniminopenicillanat
Iminokloridet fra (a) ovenfor ble umiddelbart anvendt i (b) på grunn av dets ustabilitet ved romtemperatur. Således ble imiriokloridet oppløst i 2 ml tetrahydrofuran (T.H.F.) og denne løsning tilsatt til 51 mg litium-metoksyd i 1 ml metanol:<1>12 ml T.H.F; ved -75°C. Etter røring i 20 minutter ble 0,5 ml eddiksyre tilsatt og blandingen oppvarmet til romtemperatur. Eter ble tilsatt og vasket méd natriumbikarbonatløsning og vann, tørketbg inndampet slik at man fikk en rest som ble krornato-grafert på silika (petroleter/etylacetat), hvilket ga den ønskede tittelfbrbindelse (0,045 g, 25 % for (a) og (b) totalt), maks (CHC13) 2030, 1790, 1730, 1600, 1530, 1500, 1350 cm"<1>. 8 (CDC13) 1,28 (6H, s, (CH3)20 ,. 3,58 (3H,3, CH30-) , 4,33 (1H, s, C3~proton), 5,25 (2H, s, -CH2Ar), 5,50 (1H, s, (^-proton), 7,1-7,6 (12H, kompleks, arylprotoner), 8,15 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CN02-).
Metode ( ii) (Denne metode unngår isoléring av ustabile mellomprodukter) .'
Keteniminet fra eksempel 1 (0,25 g, 0,44 mmol) i 15 ml T.H.F. véd ;-75°C ble behandlet jiinder omrøring med brom (0,024 ml, 0,44 mmol),Etter 10 minutter, ble litium-metoksyd (99,88 % renhet, 65 mg) il ml metanol tilsatt dråpevis. Etter 10 minutters røring ved -75°C ble 0,5 ml eddiksyre tilsatt og reaksjons-løsningen bpparbeidet som angitt for metode (i) (b), hvilket ga titte iforbinde Isen, (0 ,08 g, 30 %).
Eksempel 3
Fremstilling av 2'- epimerer av p- nitrobenzyl- 6a- metoksy- 6/ 3-( 2 '- fenyl)-. 2 '- fenoksykarbonyl) acetamidopenicillanat
Metode ( i)
Keteniminet fra eksempel 2 (0,05 g) i T.H.F.: H20
(20:1) (1 ml) ble lagt ved romtemperatur i 42 timer ved pH 2,0 (H3P04). Etylacetat ble tilsatt og det organiske sjikt vasket
med vann, tørket og inndampet slik at man fikk tittelforbindelsen (0,05 g), maks (CHC13) 3360, 1790, 1750, 1700, 1530, 1500, 1355
cm"<1>. 8 (CDC13) 1,23, 1,29 (6H, 2s (CH^C), 3,31, 3,36 (3H,
2s, CH30-), 4,29, 4,32 (1H, 2s, Cg-protbn), 7,0-7,8 (13H,
kompleks, aryl- og amidprotoner) 8,15 (2H, d, J. 8 Hz, -CH-CN02-).
Metode ( ii)
Keteniminet fra eksempel 2 (0,05 g) i vandig aceton
fikk henstå ved romtemperatur i 42 timer ved pH 3,1 (p-toluen-sulfonsyre ble tilsatt slik at man fikk den nødvendige surhet). Etylacetat ble tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket med natrium-bikarbonatløsning og vann.Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (0p5 g).
Eksempel 4
Fremstilling av p- nitrobenzyl- 6fl-( 2 '- fenyl- 2 '- fenoksykarbonyl)-ketenimino- 6ot- metvltiopenicillanat
Metode 1
Keteniminet fra eksempel 1 (0,15 g, 0,28 mmol) og metyl-metantiosulfonat (0,034 ml, 0,29 mmol) i 1 ral dimetylformaraid ble tilsatt til kaliumkarbonat. (0,04 g, 0,29 mmol) ved 0°C, og blandingen omrørt i 45 minutter. Eter og ammoniumkloridløsning ble tilsatt, og det organiske sjikt ble ytterligere vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet slik at man fikk en rest som ble kromatografert på silika (etylacetat/petroleter). Oppsamling av den mobile hovedkomponent gå tittelforbindelsen (0,05 g, 31 %), maks (CHC13) 2010, 1785, 1730, 1525, 1190 cm"<1.>8 (CDC13) 1,34,
1,38 (6H, 2s, (CH3)2C), 2,39 (3H, s, CH3S-), 4,43 (1H, s, C3~proton), 5,35 (2H, s, -CH2-), 5,53 (1H, s, C5-proton), 7,2-7,8
(12H; kompleks, aryl-protoner), 8,27 (2H, d, J 8,5 Hz, -CH-N02).
Metode 2
Keteniminet fra eksempel 1 (0,15 g, 0,29 mmol)i 1 ml
DMF ved -15° ble tilsatt til natriumhydrid (ca. 55 % mineraloije-suspensjon, 0,018 g, ca. 0,37 mmol) i 3 ml DMF ved -20°. Metyl- metanolsulfonat (0,034 ml, 0,29 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved -10° i 70 minutter. Opparbeidelse og kromatografi som i metode 1 ga tittelforbindelsen (0,04 g, 29 %) .
Metbde 3
Keteniminet fra eksempel 1 (0,15 g, 0,29 mmol) i 2 ml
DMF ved -35° ble tilsatt under røring til kalium-t-butoksyd (31 mg, 0,29 mmol) i 4 ml DMF ved -35°. Metylmetanoltiosulfonat
(0,034, ml, , 0,29 mmol) ble øyeblikkelig tilsatt og løsningen omrørt i 1 time ved -35°. Opparbeidelse og kromatografi som i metode 1 ga tittelforbindelsen (0,04 g, 29 %).
Eksempel 5 Fremstilling av 2'- epimerer av p- nitrobenzy 1- 6) 3- ( 2 '- fenyl- 2 '-f e nok s ykarbony 1) a ce t amido- 6 ot- me tv lt iopenjc i 1 lana t
Metyltioketeniminet fra eksempel 4 (0,07 g) ble oppløst i 5 ml vandig T.H.F.; pH-verdi var redusert til 1,0 ved tilsetning av fosforsyre. Etter 72 timer ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og den organiske fase vasket med vann, tørket (Na2S0^)
og inndampet.slik at man fikk tittelforbindelsen (0,06 g). maks (CHC13) 3300, 1780, 1745, 1685, 1525, 1350 cm"<1>. 8 (CDC13) 1,26, 1,34, 1,41, (6H, 3s, (CH3)2C), 2,i9, 2,26 (3H, 2 a, CH3S-), 4,36, 4,40 (1H, 2a. Cg-proton), 4,92 (1H, s, -CH-CON), 5,36 (2H, s, -CH2Ar), 5,61-5,64 (1H, 2s, C5-proton), 7,0-7,9 (13H, kompleks, aryl- og amidprotoner), 8,30 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CN02-).
Eksempel- 6
Fremstilling av p- nitrobenzyl- 6/ 3- ( 2 ' ( 3"- tienyl)- 2 '- p- métyl-fenoksykarbonyl) keteniminopenicillanat
p-nitrobenzyl-6/3-(2'- (3"-tienyl)-2'-p-metylfenoksykarbonyl)-acetamidopenicillanat (3,57 g, 5,86 mmol) i 18 ral benzen ble behandlet dråpevis ved 5° med 4,29 ml pyridin og deretter med
3,72 g fosforpentaklorid i 75 ml benzen, ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt på 5°C. Etter 3 timers røring ble løsningen filtrert, faststoffet ble vasket med vann og nåtrium-bikarbonatløsning. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (3,35 g, 97 %), maks (CHC13) 2010, 1745, 1725, 1525, 1345 cm"1, 8 (CDC13) 1,38, 1,49 (6H, 2s, (CH3)2C), 2,26 (3H, s, CHgAr), 4,38 (1H, s, Opproton) , 5,25 (2H, s, -0CH2Ar) , 5,52 (2H, s, Cg-og Cg-protoner), 6,9-7,7 (9H, kompleks, aryl- og tienylprotoner), 8,15 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CN02-).
Eksempel 7 Fremstilling av p- nitrobenzyl- 6Qf- metoksy- 6/ 3- ( 2 '-( 3"- tienyl)-2 '- p- metylfenoksykarbonyl) ketenimino- penicillanat Metode 1
Keteniminet fra eksempel 6 (2,50 g, 4,21 mmol) i 80 ml T.H.F. ved r-70° ble behandlet med 4,2 mmol klor og løsningen omrørt i 20 minutter. Litium-metoksyd (0,44 g, 11,5 mmol) i 12 ml metanol ble tilsatt ved en slik hastighet (5 minutter) at temperaturen holdt seg under -67°C. Etter ytterligere 10 minutter ble 4 ml eddiksyre tilsatt, og løsningen ble fjernet frå kjølebadet. Etylacetat ble tilsatt, og det organiske sjikt ble vasket med natriumbikarbonat og saltvann, tørket og inndampet slik at man fikk den rå tittelforbindelse (2,42 g). Rensning utføres ved kromatografi på silika (petroleter/etyi-acetat), hvilket ga 40 % totalt utbytte. Tittelforbindelsen har maks (CHC13) 2010, 1790, 1750, 1725, 1525, 1345 cm"1. 8 (CDC13) 1,34 (6H, s, (CH3)20 , 2,23 (3H, s, CH^rj , 3,58 (3H,
s, 0<C>H3), 4,36 (1H, s, C3-prpton), 5,23 (2H, s, -CH2Ar) 5,53
(1H, s, Cg-proton), 6,8-7-7 (5H, kompleks, aryl- og tienylprotoner, 8,16 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CN02-).
Metode 2
Ved å bruke natriumbikarbonat istedenfor litium-metoksyd (molandeler som for metode 1) som anvendt i metode 1, fikk man tittelforbindelsen med et noe lavere utbytte enn i metode 1.
Metode 3
Ved anvendelse av brom istedenfor klor (molandeler som
for metode 1) som anvendt i metode 1 fikk man tittelforbindelsen
i lavere utbytte enn i metode 1.
Eksempel 8
(a) Fremstilling av 2"- epimerer av p- nitrobenzyl- 6ai- metoksy-6/ 3-( 2 '- ( 3"- tienyl)- 2 '- p- métylfenoksykarbonyl)- acetamido-penicillanat
Keteniminet fra eksempel 7 (1,67 g, 2,69 mmol) ble opp-løst i 30 ral T.H.F. som inneholdt 1 ml vann og noen få dråper H3P04for senkning av pH-verdien til 2,6. Etter 3 dagers hen-stand ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt, og det ble
vasket med vann. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (1,51 g, 88%). maks (CHC13) 3350, 1790, 1750, 1700, 1525,
1350 cm"<1>. 8 (CDC13) 1,29, 1,33 (6H, 2a, (CH3)2C), 2,27 (3Hå s, CH3Ar), 3,33, 3,38 (3H, 2s, CH30-), 4,3l, 4,33 (1H, 2a, Cg-proton), 4,87 (1H, s, -CH-C0N), 5,28 (2H, s, -0CH2Ar), 5,57 (1H, s, C5~proton) , ■6,8-7 ,6 (10H, kompleks, aryl-, tienyl- og amidpr otoner) , 8,17 (2H, d, J 8 Hz, -CH-CN02-).
(b) 2 '- epimerer av 6o;- metoksv- 6/ 3- ( 2 '- ( 3M- tienyl)- 2 '-p-metylfenoksykarbony1) acetamidopeniei1lansyre p-nitrobenzylesteren fra (a)i oVenfor (1,0 g, 2,59 mmol)
i 15 ml etanol: 4 ml T.H.F.: noen.få dråper vann ble hydrogenért over Pd/C (10 % ; lg) i 4 timer. Løsningen ble filtrert, faststoffet vasket med aceton og de kombinerte løsninger inndampet slik at man fikk tittelforbindelsen og hydrogenolyséiét p-toluiden (total vekt 0,89 g). Sistnevnte materiale ble fjernet ved ut-felling av penicillinet som natriumsalt fra aceton; eter med
natrium-2-etylheksanoat i metylisobutylketon (2n, 0,73 nil) .
(Totalt utbytte fra ester: 76 %)... _ ; . t (c) 2 '- epimerer av 6a!- metoksy- 6/ 3- ( 2 ' ( 3"- tienyl)- 2 '- karboksy-acetamidopenicillansyre Monoésteren fra (b) ovenfor (5,66 g, 10,5 mmol) i 20 ml vann ble omrørt i 2 timer med 8,2 g Na^^O^-dekahydrat. pH-verdien ble justert til 4 og løsningen vasket med etylacetat. pH-yerdien blé så senket til 2 og løsningen ekstrahert ided etylacetat. Tørking og inndampning av tittelforbindelsen
(3,5 g) som ble utfélt i form av dinatriumsaltet fra aceton med natrium-2-etylheksanpat i metylisobutylketon (2n, 9,0 ml).
(Totalt utbytte fra ester: 74 %). Dinatriumsaltet har maks
(nujoi) 1760, 1670, 1600 cm"<1>, 8 (D20) 1,44 (6H, s, (CH3)2C), 3,51, 3,60 (3H> 2s, -OCHj), 4,34 (1H, s, C^-proton), 5,61 (1H,
s, Cg-proton), 7,1-7,7 (3H, kompleks, tieny1-protoner).
Eksempel 9 Fremstilling av p- bromfenacyl- 6i8- ( 2 ' ( 3"- tienyl)- 2 '- p-metyifenoksykarboriyl) ketehiminopenicillanat
p-bromfenacy 1-6/3-(2'-(3"-tienyi)-2'-p-metylfenoksykarbonyl) acetamidopenicillanat (0,89 g, 1,33 mmol) i 5 ml benzen ble behandlet suksessivt ved 5°C med 1,02 ml pyridin
pg 0,84 g fosforpentaklorid i 20 ml benzen. Etter omrøring i
3 timer ble faststoffet filtrert og vasket med etylacetat, og
deri organiske løsning bie vasket med vann, natriumbikarbonat og. saltvann.. Tørking og inndampning gå tittelforbindelsen (0,87 g, . 95 %). maks (CHCi3) 2040, 1790, 1750, 1700 cm"<1.>8 (CDC13) 1,64,
1,67 (6H, 2s, (CH3)20, 2,33 (3H, s ,- .CHgAr) , 4 ,64 ' (1H, s, C3~proton), 5,37 (2H, ABq, J 17 Hz, -OCH2COAr). 5,64 (2H, s, Cg-protoner), 7,0-7,9 (11H, kompleks, tienyl^og arylprotoner).
Eksempel 10
Fremstilling av p- bromfenacyl- 6a- raetoksy- 6/ 9-( 2'-( 3"- tienyl)-2'- p- metylfenoksykarbonyl) keteniminopeniciHanat
Metode 1
Keteniminet fra eksempel 9 (0,32 g, 0,54 mmol) i 10 ml T.H.F. ved -70°C ble behandlet med 0,54 mmol klor og rørt i 10 minutter. Natrium-metoksyd i metanol (1 m løsning, 1,5 ml) ble tilsatt, og løsningen ble orarørt i ytterligere 10 minutter ved
-70°. 0,5 ml eddiksyre ble tilsatt, fulgt av etylacetat, og den organiske løsning ble vasket med natriumbikarbonatløsning og saltvann slik at man fikk den rå tittelforbindelse (0,32 g). Renset materiale ble oppnådd ved kromatografi på silika (petrol-eter/etylacetat). Tittelforbindelsen har maks (CHCl3) 2040, 1790, 1750, 1700"em"1. 8 (CDC13) 1,52, 1,66 (6H, s, (CH3)2C), 2,38
(3H, s, CH3Ar, 3,78 (3H, s, -0CH3), 4,68 (1H, s,C^-proton), 5,48
(2H,s, -0CH2C0Ar), 5,68 (1H, s, Cg-proton), 7,1-8,0 (llH, kompleks, tienyl- og arylprotoner).
Metode 2
Ved å benytte brom istedenfor klor som i metode 1 (mol-forhold som i 1) fikk man lavere utbytte av tittelforbindelsen enn vad metode 1.
Metode 3
Ved å benytte litium-metoksyd istedenfor natrium-metoksyd og brom istedenfor klor som i metode 1 (raolforhold som i 1) fikk man et lavere utbytte av tittelforbindelsen enn ved metode 1.
Metode 4
Keteniminet fra eksempel 9 (0,25 g, 0,42 mmol) i 2 ml T.H.F. ved -70° ble behandlet med brom (0,023 ml, 0,42 mmol). Etter 10 minutter ble T.H.F.-løsningen blandet med tallium (I)-raetoksyd (1,1 mmol), suspensjon i 1 ml metanol forhåndsavkjølt til -50°C, og blandingen ble kraftig omrørt i 30 minutter ved -50°. 0,5 ml eddiksyre ble så tilsatt, utfellingsproduktet filtrert og etylacetat tilsatt. Vasking med natriumbikarbonat-løsning og vann, tørking og inndampning ga den rå tittelforbindelse (0,22 g) med noe lavere renhet enn i metode 1.
(a) Fremstilling av 2'- epimerer av p- bromfenacvl- 6o;- metoksv-6/ 3- ( 2 '- ( 3"- tienyl)- 2 ' p- metylfenoksykarbonyl) acetamido-penicillanat
Det rensede ketenimin fra eksempel 10 (0,30 g, 0,44 mmol) ble oppløst i 5 ml T.H.F. som inneholdt 0,2 ml vann og fosforsyre, tilstrekkelig til å senke pH-verdien til 2,6. Etter 3 dager ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og vasket
med vann. Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (0,26 g,
84 %). maks (CHC13), 3350, 1780, 1760, 1750, 1690 cm"<1>. 8
(CDC13), 1,40, 1,60 (6H, 2s, (CHg)2C), 2,34 (3H, s, CH3Ar),
3,45, 3,49 (3H, 2s, CH30-), 4,61 (1H, s, Cg-proton), 5,16 (1H, s, -CH-CON), 5,44 (2H, s, >-OCH2Cp2Ar), 5f71 (1H, s, C5-proton), 6,9-8,1 (12H, kompleks, tienyl-, aryl- og amidprotoner).
(b) Fremstilling av 2'- épimerer av 6a- metoksy- 6/ 3-( 2'-( 3". rtienyl)-2'- p- metylfenoksykarbonyl) acetamido- penicillansyre
Metode 1
p-bromfenacylesteren fra (a) ovenfor (0,26 g) i dimetylformamid (6 ml): eddiksyre (3 ml) ble orarørt med 0,7 g sinkstøv i 75 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble filtrert og faststoffet vasket med etylacetat. Det organiske sjikt ble \a sket med vann og ekstrahert med hatriumbikarbonatløsning. Vannsjiktet ble surgjort til pH 1,8 og ekstrahert med etylacetat.
Tørking og inndampning ga tittelforbindelsen (40 mg), maks (CHC13) 3400-2400 (br), 1775, 1740, 1695 cm"<1>. 8 (CDC13),1,39, 1,51 (6H, 2s, (CH3)2C), 2,38 (3H, s, CHgAr), 3,50 (3H, s, -OCHg), 4,47 (1H, s, C3-proton), 5,10 (lH, s, -CH-CON), 5,67 (1H, s, C5~protort), 7,0-8,2 (9H, kompleks, tienyl-, aryl-, syre-,og amidprotoner) .
(c) 2'-epimerene av 6a-métoksy-6-/3-(2'-(3"-tienyl)-2'-karboksyj-acetamidopenicillansyre ble fremstilt som beskrevet i eksempel 8 (c).
Eksempel 12
Fremstilling av p- bromfenacy 1 - 6 $-( 2 '- ben2yloksykarbonyl- 2 '-( 3"- tienyl) keteniminopenicillanat
p-bromfenacy 1-6/3-(2 '-benzyloksykarbonyl-2 '-(3"-tienyl) - acetamidopenicillanat (0,89 g, 1,33 mmol) i benzen (5 ml) ble behandlet dråpevis ved 5° med 1,02 ml pyridin og.deretter med 0,84 g fosforpentaklorid i 20 ml benzen, i en slik hastighet at
man holdt temperaturen ved 5°C. Etter 3 timers røring ble løs^ningen filtrert, faststoffet vasket med etylacetat og den organiske løsning vasket med vann og natriumbikarbonatløsning. Behandling med trekull, tørking og inndampning ga tittelfor^bindeløen (0,70 g, 76%). maks (CHClg) 2030, 1790, 1760,
1750 cm"1, 8 (CDC13) 1,5,9, 1,63, (6H, 2s ,: (CH3) 2C) , 4,59 (1H, s, Opproton) , 5,28 (2H,s, ~CH2Ph) , 5,39 (2H, ABq, J 17 Hz,
-CH2C0Ar), 5,55 (2H, ÅBq, J 4 Hz, Cg- og Cg-protoner), 6,9-7,7 (12H, kompleks, aryl- og tienyiprotoner). Eksempel 13 Fremstilling av p- bromfenacy 1- 6/ 3- ( 2 '- o- isopropylfenoksykarbonyl- 2 '-( 3"- tienyl)) keteniminopenicillanat
p-bromfenacy 1-6/3- (2 '-o-isopropylfenoksykarbonyl-2 (3"-tienyl))acetamidopenicillanat (0,44 g, 0,63 mmol) i 3 ml benzen ble behandlet med 0,48 ml pyridin og 0,40 g fosforpentaklorid i 10 ml benzen under de samme betingelser som anvendt i eksempel 12. Opparbeidelse som i eksempel 12 ga tittelforbindelsen (0,35, 82 %). "maks (CHCl3 _) 2000, 1785, 1750, 1700 cm"1. 8 (CDClJ.) 1,21 (6H, d, J 7 Hz, (CH3)2CH), 1,65 (6H, s;, (CH^C), 3,05, sept, J 7 Hz, -CHMe2), 4,63 (1H, s, Cg-proton), 5;44 (2H, ABq, J 17 Hz, -CH2C0Ar), 5,65 (2H, s, Cg- og Cg-protoner), 7,1-8,0 (11H, kompleks, tienyl- og arylprotoner). Eksempel 14 Fremstilling av p- bromfenacy 1- 6) 3- ( 2 '- metoksykarbonyl- 2 '-( 3"-tienyl)) keteniminopenicillanat . - p-bromfenacy 1-6/3- (2 '-metoksykarbonyl-2 '- (3"-tienyl) )-
acetamidopenicillanat (0,49 g, 0,82 mmol) i 5 ml benzen ble behandlet med,0,63 ml pyridin og 0,52 g fosforpentaklorid i 15 ml
benzen under de samme betingelser som anvendt i eksempel 12. Opparbeidelse som i eksempel 12 ga tittelforbindelsen (0,35 g, 74 %). maks (CHC13) 2000, 1780, 1750, 1700 cm"1. 8 (CDCl3) 1,67 (6H,s, (CH3)2C) , 3,69 (3H, s, -0CH3), 4,67 (1H, s, ^-proton), 5,45 (2H, ABq, J 18 Hz, -CHjCOAr), 5,66 (2H, ABq, beliggende over hver-andre som "t", "J" 5 Hz, Cg- og Cg-protoner), 7,0-8,0 (7H, kompleks, tienyl- og arylprotoner).
Claims (26)
1. Ketenimin, k a r a k t e r i 3 a r t v e d at det har' formel. (I)s ••
hvor R representerer en furyl-, tienyl-, cykloalkyl-, cyklo-alkenyl- eller fenylgruppe, eller en fenylgruppe som er substituert med 1-^3 hydroksy-, halogen-, nitro-, C^ -Cg-alkyl-, C^-Cg-alkoksy-, amino- eller kårboksygrupper?
R1, representerer et esterdannende radikalj og
R representerer et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal eller en karboksyblokkerende gruppe.
2. Ketenimin som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er 2- eller 3-tienyl, fenyl eller 4-hydroksyfenyl.
3. Ketenimin som angitt i krav 2, karakterisert v ed at R er fenyl.
4. Ketenimin som angitt i krav 2, karakterisert ved at R er 3-tienyl. • -;
5. Ketenimin som angitt i hvilket som helst av kravene
1-4, karakterisert , ved at R er C^ g-alkyl, benzyl, ftalidyl, indanyl, fenyl, mono-, dir og tri-(C^ gjalkyl-substituert fenyl.S. Fremgangsmåte for fremstilling av an forbindelse "som angitt i krav 1, karakterisert ved omsetning av et 6-acylaminopenicillin av formel (II):
1 2 hvor R, R og R er som definert i krav 1, med et syrehalogenid.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at syrehålogenidet er fosforpentaklorid, fosgen, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, okaalylklorid eller p-tolucneulfoneyreklorid.
8. Fremgang osiåto:: som angitt i krav 6 oller 7, k a x a k - t o r i ser t ved at den utføres i nærvar av ét. tertiært amin....
9. 6a-metoksyketenimin av formel (V) &
2 " 1 ■ -
hvor R og R er oom dofinert i krav 1, og R representerer et esterdannende radikal forskjellig fra alkyl.
10. Ketenimin oom engitt i krav 9, karakterisert ved at R er 2- eller 3-tienyl, fenyl eller 4-hydrokoyfeny1.
11. Ketenimin ecm angitt i krev 10, k a r a k t e r i -y sert v e d ot R er fenyl.
12. Ketenimin som angitt i krav 10, kara k t e-r i - b e r t v e d at R er 3-tienyl.
13. Ketenimin som angitt i hvilket sora helst av kravene i 9-12, karakterisert ved at R er benzyl, ftalidyl, indanyl, fenyl, mono-, di-, og tri-(Cj_6)alkyl-subotituert fenyl.
14o Fremgangsmåte for frernetiIling av en forbindelse av formel (III)»
hvor R er sora definert i kravl»
3
R representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et esterdannende radikal forokjellig fra alkyl» og • ' 4
R representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt aalt~ dannende ion eller et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal, karakterisert ved :
(i) hydrolyse av et 6cH raetoksykefc@sii.min av formel (V)
.som angitt 'i krav '9;
(ii) . fjjerning av eventuelle karboksylblokkerende grupper» og
(iii) eventuelt saltdannelse eller forestring av eventuell fri karbokayloyregruppe.
15. Promgangfsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved en pH-verdi på fra 2 til 4.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, eller 15, karakterisert ved at 6a~raetoksyketeniminet av forsiel (V) fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IV)t
12 hvor R, R og R er som definert i krav 9, og X og Y er radi-kalene i et dobbeltbindingsaddisjonsreagensj med en forbindelse av formel CH^ CM hvor M er et alkalimetall eller taliura.
17» Fremgangsmåte som angitt i krav 16,karakteri-e e r t ved at X og Y begge representerer halogen.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17,karakterl-s e r t ved at.både X og Y representerer klor.
19. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 16 til 18, karakterisert ved at den. utføres uten isolering av forbindelsen av formel (XV).
20. ; Fremgangsmåte for fremstilling av et Sa-raetoksyketen-imin som angitt i krav 9, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (IV) som definert i krav 16, med en forbindelse av formel CH^ OM hvor M er et alkalimetall
eller tallium.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (V)s
hvor R, R og R er som definert i krav 1, k a rak teri-
ser t -v-e ds
(a) omsetning av et ketenimin som angitt i krav 1 med et dobbeltbindingsaddisjonsreagens x og
(b) omsetning av det resulterende produkt med en forbindelse av formel CHjOM, hvor M er et alkalimetall eller talliura.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert y e d at den utføres uten isolering av det mellomprodukt som fremstilles i trinn (a).
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 21 eller 22, k arak-
te r i s e r t v e d at dobbeltbindingsaddisjonsreagenset er klor.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av én forbindelse av formel (III):
:y . 3. "' • hvor R er som definert i krav 1, R representerer hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller esterdannende radikal; og
4 R representerer hydrogen, et fanoasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et in vivo-hydrolyserbart, esterdannende radikal, karakterisert v e ds , ,
(a) yomsetning av et ketenimin som angitt i krav 1 med et dobbeltbindingsaddisjonsreagens;
(b) omsetning av det resulterende produkt méd en forbindelse av formel CH3 OM, hvor M er et alkalimetall eller tallium:
(c) hydrolyse av det resulterende produkt;
■ (d) fjerning av eventuelle karboksylblokkerende grupper; og
(e) eventuelt saltdannelse eller forestring av eventuelt fri karboksylsyregruppe.
25. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, karakterisert ved at den utføres uten isolering av det mellomprodukt som fremstilles i trinn (a).
26. Fremgangsmåte som angitt i krav 24 eller 25, karakterisert ved at dobbeltbindingsreagenset er klor.
27. p-nitrobenzyl-6j3-(2 '-fenoksykarbonyUketenimino-penicillanat.
28. p-nitrobenzy 1-6/3- (2 '- (3"-tienyl) -2 '-p-metylfenoksykarbonyl) keteniminopenici llanat.
29. p-bromfenacy 1-6/3-(2 '-(3"-tienyl)-2 '-p-metylfenoksykarbonyl )k eténimino <p> eniciHanat.
30. p-bromfenacy 1-6/3-(2 '-benzyloksykarbonyl-2 (3"-tienyl)-keteniminopenicillanat.
31. p-bromfenacy 1-6/3- (2 '-o-isopropylfenoksykarbonyl-2 '-(3"-tienyl)keteniminopenicillanat.
32. prbrorafenacy 1-6/3-(2 '-metoksykarbonyl-2'-(3*'-tienyl))-keteniminopenicillanat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB26720/76A GB1578748A (en) | 1976-06-26 | 1976-06-26 | 6-keterinimo-penicillins and their use as intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO772238L true NO772238L (no) | 1977-12-28 |
Family
ID=10248181
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO772238A NO772238L (no) | 1976-06-26 | 1977-06-24 | Fremgangsm}te for fremstilling av keteniminer |
| NO780509A NO780509L (no) | 1976-06-26 | 1978-02-14 | Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
| NO780510A NO780510L (no) | 1976-06-26 | 1978-02-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780509A NO780509L (no) | 1976-06-26 | 1978-02-14 | Mellomprodukt for anvendelse ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
| NO780510A NO780510L (no) | 1976-06-26 | 1978-02-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4182710A (no) |
| JP (1) | JPS532496A (no) |
| AR (1) | AR218256A1 (no) |
| AT (1) | AT361620B (no) |
| AU (1) | AU512826B2 (no) |
| BE (1) | BE856121A (no) |
| CA (1) | CA1080698A (no) |
| CH (1) | CH636620A5 (no) |
| DE (1) | DE2728601A1 (no) |
| DK (1) | DK283077A (no) |
| ES (2) | ES460442A1 (no) |
| FI (1) | FI771983A (no) |
| FR (1) | FR2370748A1 (no) |
| GB (1) | GB1578748A (no) |
| HU (2) | HU176476B (no) |
| IE (1) | IE45442B1 (no) |
| NL (1) | NL7707030A (no) |
| NO (3) | NO772238L (no) |
| SE (2) | SE438151B (no) |
| ZA (1) | ZA773849B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1577931A (en) * | 1977-02-11 | 1980-10-29 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy -6-(2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido penicillins |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790860A (fr) * | 1971-11-02 | 1973-04-30 | Pfizer | Ceteniminepenicillines intermediaires dans la preparation de l'oxacilline |
| JPS5720957B2 (no) * | 1974-04-13 | 1982-05-04 | ||
| US3960845A (en) * | 1974-03-22 | 1976-06-01 | Sankyo Company Limited | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins |
-
1976
- 1976-06-26 GB GB26720/76A patent/GB1578748A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-06-21 SE SE7707199A patent/SE438151B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 US US05/808,825 patent/US4182710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-22 CA CA281,139A patent/CA1080698A/en not_active Expired
- 1977-06-23 FI FI771983A patent/FI771983A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-06-24 NL NL7707030A patent/NL7707030A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-24 HU HU77BE1301A patent/HU176476B/hu unknown
- 1977-06-24 DE DE19772728601 patent/DE2728601A1/de not_active Withdrawn
- 1977-06-24 HU HU77BE1376A patent/HU179421B/hu unknown
- 1977-06-24 DK DK283077A patent/DK283077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-24 AT AT449277A patent/AT361620B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-24 NO NO772238A patent/NO772238L/no unknown
- 1977-06-24 IE IE1291/77A patent/IE45442B1/en unknown
- 1977-06-24 BE BE178795A patent/BE856121A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 FR FR7719593A patent/FR2370748A1/fr active Granted
- 1977-06-27 ZA ZA00773849A patent/ZA773849B/xx unknown
- 1977-06-27 AU AU26503/77A patent/AU512826B2/en not_active Expired
- 1977-06-27 CH CH786577A patent/CH636620A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-27 ES ES460442A patent/ES460442A1/es not_active Expired
- 1977-06-27 JP JP7642877A patent/JPS532496A/ja active Pending
-
1978
- 1978-02-14 NO NO780509A patent/NO780509L/no unknown
- 1978-02-14 NO NO780510A patent/NO780510L/no unknown
- 1978-06-15 ES ES470837A patent/ES470837A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-01-01 AR AR21825680D patent/AR218256A1/es active
-
1983
- 1983-04-26 SE SE8302353A patent/SE8302353L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE45442B1 (en) | 1982-08-25 |
| DK283077A (da) | 1977-12-27 |
| SE8302353D0 (sv) | 1983-04-26 |
| NO780510L (no) | 1977-12-28 |
| GB1578748A (en) | 1980-11-12 |
| IE45442L (en) | 1977-12-26 |
| NO780509L (no) | 1977-12-28 |
| ZA773849B (en) | 1978-05-30 |
| FR2370748A1 (fr) | 1978-06-09 |
| JPS532496A (en) | 1978-01-11 |
| ATA449277A (de) | 1980-08-15 |
| ES470837A1 (es) | 1979-10-16 |
| SE8302353L (sv) | 1983-04-26 |
| DE2728601A1 (de) | 1978-01-05 |
| AU512826B2 (en) | 1980-10-30 |
| FR2370748B1 (no) | 1980-09-12 |
| CA1080698A (en) | 1980-07-01 |
| BE856121A (fr) | 1977-12-27 |
| US4182710A (en) | 1980-01-08 |
| SE438151B (sv) | 1985-04-01 |
| HU176476B (en) | 1981-03-28 |
| AR218256A1 (es) | 1980-05-30 |
| AT361620B (de) | 1981-03-25 |
| HU179421B (en) | 1982-10-28 |
| AU2650377A (en) | 1979-01-04 |
| ES460442A1 (es) | 1978-11-16 |
| CH636620A5 (de) | 1983-06-15 |
| SE7707199L (sv) | 1977-12-27 |
| NL7707030A (nl) | 1977-12-28 |
| FI771983A (no) | 1977-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71156B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 6beta-hydroxialkylpenicillansyraderivat med beta-laktamasinhibitoraktivitet | |
| EP0005889B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0013617A1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds | |
| EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| NO772238L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av keteniminer | |
| US4282373A (en) | Process for preparation of thiophenes | |
| JPS5874686A (ja) | 抗菌性ペネム誘導体類 | |
| NO832487L (no) | Antibakterielle penemderivater. | |
| US4185014A (en) | Kentenimine intermediates for 6α-methoxy-α-carboxy penicillins | |
| DK157136B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-beta-iodpenicillansyre og estre heraf | |
| US5082951A (en) | Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4260746A (en) | Chemical intermediates useful to prepare cephalosporins | |
| US4260625A (en) | Penicillins | |
| CA1093549A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| GB2059960A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| EP0027010B1 (en) | Process for the preparation of penam derivatives | |
| IT9009393A1 (it) | Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi | |
| KR830001521B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조 방법 | |
| NO743991L (no) | ||
| US4206211A (en) | Cephalosporins | |
| NO830183L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et penicillinderivat | |
| DK156480B (da) | Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater | |
| NO830184L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et penam-derivat | |
| NO172584B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem |