NO830184L - Fremgangsmaate for fremstilling av et penam-derivat - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et penam-derivatInfo
- Publication number
- NO830184L NO830184L NO830184A NO830184A NO830184L NO 830184 L NO830184 L NO 830184L NO 830184 A NO830184 A NO 830184A NO 830184 A NO830184 A NO 830184A NO 830184 L NO830184 L NO 830184L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- ester
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000002959 penams Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- -1 mono-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZNXSDPNKCWNO-UHFFFAOYSA-N S.CO Chemical compound S.CO ZNZNXSDPNKCWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt aktive penam-derivater som har en 6a-metoksy-substituent. •
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et penam-derivat av formel (I):
hvor R Aer hydrogen eller en gruppe av formel (Ia): hvor X er -CO^1 eller SO^R<1>; R er C1_g-alkyl, aryl eller heterocyklyl; R"*" er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et esterdannende radikal, og R 2 representerer hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal; og denne fremgangsmåte omfatter å omsette en forbindelse av formel (II): hvor R er en fjernbar acylgruppe som beskytter aminofunksjonen, eller en gruppe av formel (Ila):
hvor Y er -C02R<X>eller -SO-^R*; n er én og m er null eller én;
R er som definert med hensyn til formel (I) ovenfor, og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; R representerer et esterdannende radikal, R^ representerer hydrogen, et salt-dannende radikal eller en karboksyl-blokkerende gruppe, og R<3.>representerer en alkyl-, benzyl- eller arylgruppe; med metanol, og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av de følgende trinn: (I) fjerhing av eventuell blokkerende eller beskyttende gruppe;
(II) omdannelse av en forbindelse hvor m er én til
den forbindelse hvor m er null;
x 1
(III) omdannelse av en gruppe R til en gruppe R ; (IV) omdannelse, av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.
Egnede eksempler på gruppen R inkluderer C1 , — D,-alkyl;
en eventuelt substituert 5-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller to heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen; fenyl; mono-substituert fenyl hvor substituenten er halogen, hydroksyl, C-^_g-alkoksy, nitro, amino, C-^_g-alkyl, C^_g-halogenalkyl, C^_g-alkylkarbonyloksy eller C-^_g-alkyl-sulfonylamino (f.eks. -NHSC^CH^); eller di-substituert fenyl hvor substituentene er valgt blant hydroksyl, halogen, metoksy, acetoksy og amino.
R er passende fenyl; mono-substituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, hydroksyl, metoksy, nitro, amino, acetoksy eller trifluormetyl; eller di-substituert fenyl hvor substituenten er valgt, blant acetoksy, hydroksyl og metoksy.
Egnede C^_g-alkylgrupper for gruppene R og R"<*>" inkluderer metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, iso-, sek.- og tert.-butyl.
Egnede 5-leddede heterocykliske ringer for gruppen R inkluderer furyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, iso-tiazdlyl, imidazolyl; hver slik gruppe kan være substituert med forskjellige grupper, f.eks. halogen, hydroksyl, amino eller C^_g-alkyl. Spesielle eksempler på slike grupper inkluderer
2- eller 3- tienyl og 2-aminotiazolyl.
Spesifikke eksempler på gruppen R inkluderer fenyl, 2-eller 3- tienyl, p-hydroksyfenyl, p-aminofenyl og p-acetoksyfenyl.
Egnede acylgrupper som beskytter aminofunksjonen for R<B>inkluderer f. eks. benzyloksykarbonylgruppen ..
Egnede farmasøytisk akseptable saltdannende ioner for 12
gruppene R og R inkluderer metallsalter, f.eks. av aluminium, alkalimetallsalter, f.eks. av natrium eller kalium, jordalkali-metallsalter, f.eks. av kalsium eller magnesium, og ammonium-eller substituert ammonium-salter, f.eks. slike med lavere alkylaminer, f.eks. vtrietylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyétylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, cykloalkylaminer, f.eks. bicykloheksylamin, eller med prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin , N-benzy 1-fS-f enetylamin , dehydro-abietylamin, N,N<1->bisdehydroabietyletylendiamin, eller baser av pyridintypen, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er anvendt for å danne salter med kjente penicilliner.
De saltdannende ioner som er inkludert innen definisjonen
av gruppen R^ inkluderer de ovennevnte ioner og inkluderer også andre saltdannende ioner som ikke nødvendigvis er farmasøytisk akseptable.
Når gruppen R 2 representerer et farmasøytisk akseptabelt
in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal, er slike estere de som hydrolyserer lett i det menneskelige legeme for fremstilling av morsyren, og inkluderer f.eks. azyloksyalkylgrupper, f.eks. acetoksymetyl, pivaloyloksymety1, a-acetoksyetyl, a-acet-oksybertzyl og a-pivaloyloksyetyl-grupper', alkoksykarbonyloksy-alkylgrupper, f.eks. etoksykarbonyloksymetyl og a-etoksy-karbonyloksyetyl; dialkylaminoalkylgrupper, f.eks. dimetylamino-metyl, dimetylaminoety1, dietylaminometyl eller dietylaminoetyl; og laktongrupper, f.eks. ftalidyl eller dimetoksyftalidyl.
Gruppen R kan være et eller annet av de esterdannende radikaler som er spesifisert for gruppen R 2, og i tillegg kan R"'" representere andre farmasøytisk akseptable esterdannende grupper, f.eks. alkyl, aryl eller aralkyl hvorav hvilken som helst kan være substituert. Eksempler på slike grupper inkluderer:
a) C-^_g-alkyl f. eks. metyl, etyl, n- og isopropyl,
n-, sek.-, iso- og tert.-butyl; b) substituert C^_g-alkyl hvor substituenten er minst én av : klor, brom, fluor, nitro, C-j _g-alkoksy, C-^g-alkoksy-karbonyl, cyano, C^_g-alkyltio, C^_g-alkylamino;
c) fenyl, benzyl eller substituert fenyl eller benzyl
hvor substituenten er minst én av klor, brom, fluor,
- . ,C^_gralkyl_, _Cj__g-alko_ks_y, C^_g-alkanoyl, C^_g-alkoksy-karbonyl, nitro eller di-(C-L_g )-alkylamino.
Foretrukne esterdannende radikaler R"'* inkluderer C, ,-
1-6 alkyl, benzyl, ftalidyl, indanyl, fenyl og mono-,
di- og tri-(C1_g)-alkylsubstituert fenyl, f.eks. o-, m- eller p-metylfenyl, etylfenyl, n- eller iso-propylfenyl, eller n-, sek.-, iso- eller t-butylfenyl. Egnede karboksyl-blokkerende grupper for gruppen RJ ver slike som lett kan fjernes fra karboksylsyren under konvensjonelle betingelser i et senere trinn av reaksjonen. Slike grupper inkluderer benzyl, p-metoksybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-tribrometyl, allyl, acetonyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamantyl, 2-benzyloksy-fenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydrofur-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, pentaklorfenyl, p-toluensulfonyletyl, metoksymetyl, en silyl-, stahnyl- eller fosforholdig gruppe, et oksimradikal av formel -N=CHR° hvor R° er aryl eller heterocyklisk, eller et in vivo-hydrolyserbart ester-radikal såsom definert ovenfor.
Karboksylgruppen kan utvikles fra hvilken som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som er aktuelle for den spesielle Ry-gruppe, f.eks. syre- og basekatalysert hydrolyse, eller ved enzymisk-katalysert hydrolyse, eller ved hydrogenering.
Når det er ønskelig å fremstille en forbindelse av formel (I) hvor gruppen R"^ er hydrogen eller et salt-dannende ion, ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, anvendes en forbindelse av formel (II) hvor Rx er en blokkerende gruppe. For fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R^ er et farmasøytisk akseptabelt ester-dannende radikal, anvendes en forbindelse av formel (II) hvor R x representerer denønskede R<1->gruppe.
Når gruppen R representerer p-hydroksyfenyl, kan den om ønsket beskyttes ved hjelp av en gruppe som lett fjernes kjemisk etter fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Slike beskyttende grupper inkluderer benzyloksykarbonyl.
Egnede eksempler på alkylgruppen R 3 inkluderer slike C^_g-alkylgrupper som metyl, etyl, n- eller iso-propyl, og n-, sek.-, iso- eller tert.-butyl.
En foretrukken- alkylgruppe for R<3>er metyl.
Egnede eksempler på arylgruppen R 3 inkluderer fenyl, eventuelt substituert med C^_g-alkyl, C1_g-alkoksy, halogen eller nitro. Foretrukne arylgrupper for R"* inkluderer fenyl, o-, m- eller p-metylfenyl, o-, m- eller p-nitrofenyl, spesielt p-metylfenyl.
Et passende temperaturområde for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er over omgivelsestemperatur, bekvemt 50-100°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddelsystem. Den tid som kreves for reaksjonen er avhengig av temperaturen og de reagenser som anvendes. Generelt er reaksjonen fullstendig i løpet av 1 time. Den metanol som anvendes ved fremgangsmåten anvendes bekvemt som løsningsmiddel for reaksjonsblandingene. Andre forlikelige ko-løsningsmidler kan anvendes i tillegg om så ønskes, f.eks. tetrahydrofuran.
Utgangsmaterialet for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, d.v.s. forbindelsen av formel (II) ovenfor, kan passende fremstilles ved oksydering av en forbindelse av formel
(III) :
hvor R B, R Y og R 3 er som definert for formel (II) ovenfor.
Oksydasjonen istandbringes passende med en organisk per-syre som oksydasjonsmiddel. Egnede syrer inkluderer m-klorperbenzosyre og ekvivalente reagenser.
Det er normalt å utføre oksydasjonen i et inert løsnings-middel, f.eks. metylenklorid eller lignende, ved omgivelses-eller nedsatt temperatur, f.eks. -20 til +20°C, mer passende ved -12 til +5°C, f.eks. ved ca. 0°C.
Forbindelsen av formel (III) ovenfor hvor R ikke er hydrogen, er åpenbart, skjønt ikke angitt i kravene, i US-patentskrift nr. 3.965.093. Den kan fremstilles ved acylering, under konvensjonelle- betingelser av forbindelsen (III) hvor R<B>er hydrogen, d.v.s. en 6-amino-forbindelse av formel (IV) eller et salt eller en ester derav: hvor R 3er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor. Forbindelser av formel (IV) kan fremstilles av et Schiff's base-derivat som beskrevet i US-patentskrift nr. 3.965.093 eller kan fremstilles ved omsetning av en tiooksimforbindelse av formel (V):
(hvor R 3 er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor)
med et tri(alkyl)fosfin eller tri (aryl)fosfin , fulgt av behandling med en syrekatalysator, f.eks. silikagel. Nevnte fremgangsmåte er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.119.778 og i J.Amer.Chem.Soc., 1977, 99, 5504.
Forbindelsene av formel (I) hvor R ikke er hydrogen, som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, har god antibakteriell aktivitet, som åpenbart i britiske patent-skrifter nr. 1.538.051 og 1.538.052. Forbindelsene av formel (I)
A
hvor R er hydrogen er nyttige som kjemiske mellomprodukter.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 1
Oksydering av benzyl- 6a- metyltio- 63~ fenylacetamido-penicillanat
En løsning av benzyl-6a-metyltio-6B-fenylacetamido-penicillanat i metylendiklorid ved isbad-temperatur ble behandlet med en løsning av m-klorperbenzosyre (1,1 ekv.) i metylendiklorid. Etter røring ved nevnte temperatur i 7 5 min. ble reaksjonsblandingen vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket (MgSO^) og inndampet. Kromatografisk rensing av inn-dampningsresten ga blant andre produkter benzyl-6cx-metyltio-6B-fenylacetamidopenicillanat-1-(S)-1-oksyd (1) benzyl-6a-metyl-sulfinyl-63~fenylacetamidopenicillanat (2) og benzyl-6a-metyl-sulfinyl-63-fenylacetamidopenicillanat-1-(S)-1-oksyd (3).
Disse ga følgende spektroskopiske karakteristika:
Oksydet ( 1)
5 (CDC13) 1,06 og 1,57 (hver 3H, s, gem MeQ 2,16 (3H, s, Me),
3,61 (2H, s, Ph.CH2.CO), 4,61 (1H, s, C.CH.N), 4,86 (1H, s, C.CH.S), 5,18 (2H, ABq, J 12Hz, C02.CH_2.Ph), 6,72 (1H, s, CO.NH.C), 7,30 og 7,34 (hver 5H, s, aromatisk H).
Penicillanatet ( 2)
Vmaks(CH2C12) 3400 (N-H)'1785 (3~laktam C=0), 1745 (ester C=0) og 1690 (amid)C=0) cm"1, 6 (CDC13) 1,32 og 1,39 (hver 3H, s, gem Me2), 2,68 (3H, s, S(O)Me), 3,63 (2H, s, Ph.CH_2CO), 4,49
(1H, s, N.CH.C02), 5,13 (2H, s, C02.CH_2Ph), 6,01 (1H, s, C.CH.S), 7,35 og 7,37 (hver 5H, s, aromatisk H) og 7,51 (1H, s, CO.NH.C).
Oksydet ( 3)
Vmaks(CHC13) 3450°93380 (N-H)'1790 (3-laktam C=0),1755 (ester C=0), 1680 (amid C=0) og 1055 (S=0) cm"<1>6(CDC13) hoved- isomer 1,06 og 1,58 (hver 3H, s, gem Me2), 2,57 (3H, s, S(0)Mej, 3,59 (2H, s, Ph.CH2.C0), 4,74 (1H, s, N.CH.C02), 5,20 (2H, ABq, J 12Hz, C02.CH2-Ph), 5,22 (1H, s, C.CHS), 7,23 og 7,33 (hver 5H, s, aromatisk H) og 7,46 (1H, s, CO.NH.C).
Eksempel 2
Termolyse av sulfoksydet ( 2) i metanol
Benzyl-6a-metylsulfiny1-63-fenylacetamidopenicillanat (0,033 g, 0,068 mmol) (fremstilt som angitt i eksempel 1) ble oppløst i 2,5 ml metanol, og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 3 timer, da alt utgangsmateriale var blitt oppbrukt (t.l.c.),ble løsningsmidlet fjernet under nedsatt trykk bg resten kromatografert på silikagel slik at man fikk benzyl-6a-metoksy-63~fenylacetamidopenicillanat (0,028 g, 90%) som var identisk med en autentisk prøve (t.l.c, n.m.r., i.r.) (CDCl^) 1,33 (6H, s, gem MeJ , 3,37 (3H, s, OMe) , 3,60 (2H, s, Ph.CH_2.CO), 4,37 (1H, s, C.CH.N), 5,16 (2H, s, C02.CH2.Ph), 5,46 (1H, s, C.CH.S), 6,50 (1H, s, CO.NH.C), og 7,30 og 7,35 (hver 5H, s, aromatisk H).
Eksempel 3
Termolyse av sulfoksydet ( 3) i metanol
Benzyl-6a-metylsulfiny1-63-fenylacetamidopenicillanat-1-(S)-1-oksyd (2,23 g, 4,44 x 10 -3 mol) (fremstilt som angitt i eksempel 1) ble tatt opp i 100 ml metanol, og den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved t.l.c., og etter 3,75 timer, da det ikke var noe utgangsmateriale igjen, ble løsningsmidlet fjernet i vakuum og resten kromatografert på silikagel slik at man fikk benzyl-6a-metoksy-63-fenylacetamidopenicillanat-1-(S)-1-oksyd (1,98 g, 95%), smp. 123-124°C (fra CHC13-Et20) , vmaks(CH2Cl2) 3400 og 3300 (N-H), 1790 (3~laktam C=0), 1755 (ester C=0), 1685 (amid C=0) og 1060 (S=0) cm"1, 5 (CDC13) 1,05 og 1,59 (hver 3H, s,
gem Me2), 3,34 (3H, s, OMe), 3,63 (2H, s, Ph.CH2.CO), 4,64 (1H,
s, N.CH.C02), 4,93 (1H, s, C.CH.S), 5,21 (2H, ABq, J 12Hz, C02.CH2.Ph), 7,05 (1H, s, CO.NH.C) og 7,29 og 7,35 (hver 5H, s, aromatisk H), m/e 470 (M+) og 91 (C7H7+, basistopp).
(Funnet: C, 61,44; H, 5,70; N, 5,80; S, 6,44; M+, 470.1532.<C>24<H>26<N>2°6S krever c'61,26; H, 5,57; N, 5,95; S, 6,81%; M, 470.1511).
Eksempel 4
Oksydering av benzyl- 6B~[ 2-( 2- metylfenoksykarbonyl)- 2-( 3-tienyl)- acetamido]- 6a-( 4- metylfenyl)- tiopenicillanat ( 7)
Benzyl-66-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-6a-(4-metylfenyl)-tiopenicillanat i metylendiklorid ved 0°C ble behandlet med en løsning av m-klorperbenzosyre (1,1 ekv.) i metylendiklorid.. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 1 ga, blant- andre produkter, benzyl-66- [2-(2-metyl-fenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-6a-(4- metylfenyl)-sulfinylpenicillanat (4) og benzyl 6B-[2-(2-metylfenoksy-karbonyl) -2-(3-tienyl)-acetamido]-6a-(4-metylfenyl)-sulfinyl-penicillanat-l-oksyd (5). Disse ga de følgende spektral-karakteristika:
Penicillanatet ( 4)
5 (CDC13) bl.a. 1,30 (s, g_em Me2) , 2,10 og 2 ,37 (hver s, 2xPh.Me) ,
4,44 (s, N.CH.C), 4,89 (S. CO. CH. CO) , 5,17 (s, C02CH_2.Ph), 6,07 (s, C.CH.S) og 6,9-7,6 (m, CO.NH.C og aromatisk H).
Oksydet ( 5)
Vmaks(CHCl3) 3240 (N-H)'1795 (^-laktam c=0)'1745 (ester C=0) og 1680 (amid C=0) cm<-1>, 5 (CDC13) 1,10 og 1,24 (hver 3H, s, gem Me2), 2,12bg 2,32 (hver 3H, s, 2xPh.Me), 4,66 (1H, s, N.CH.C), 5,20 (1H, s, CO.CH.CO), 5,24 (2H, ABq, J 12Hz, C02CK2.Ph), 5,35 (1H, s, C.CH.S) og 7,0-7,5 (17H, m, CO.NH.C og aromatisk H).
Eksempel 5
Termolyse av sulfoksydet ( 4) i metanol
En løsning av benzyl-6B-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-6a-(4-metylfenyl)-sulfinylpenicillanat (fremstilt som angitt i eksempel 4) i metanol ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 7,5 timer ble løsningsmidlet fordampet i vakuum og resten kromatografert på silikagel slik at man blant andre produkter fikk benzyl-6B-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-6a-metoksypenicillanat. Det viste følgende karakteristika:<V>maks(CH2C12) 3400 (N-H)'1780 (B-laktam c=0), 1745 (ester C=0) og 1700 (amid C=0) cm"1, 5 (CDC13) 1,34 (6H, s, g_em Me2) , 2,12 (3H, s, Ph.Me), 3,46 (3H, s, OMe), 4,47 (1H, s, N.CH.C02), 5,08 (1H, s, C.CH.S), 5,23 (2H, s, C02.CH2.Ph), 5,64 (1H, s, CO^.CH.CO), 6,9-7,7 (12H, ra, aromatisk H) og 7,85 (1H, s, CO.NH.C).
Eksempel 6
Termolyse av sulfoksydet ( 5) i metanol
Benzyl-63-[2-(2-metylfenoksykarbony1-2-(3-tienyl)-acetamido]-6a-(4-metylfenyl)-sulfinylpenicillanat-l-oksyd (0,059 g,
8,22x10 -5 mol) (fremstilt som angitt i eksempel 4) ble tatt opp i 5 ml metanol og løsningen oppvarmet under tilbakeløp. Etter 12 timer ble. løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten kromatografert på silikagel slik at man som det første eluerte produkt fikk benzyl-6a-metoksy-68-[2-(2-metylfenoksy-karbonyl) -2-(3-tienyl)-acetamido]-penicillanat-1-(S)-1-oksyd (0,016 g, 32%), vmaks(CHCl3) 3400 (N-H), 1790 (3~laktam C=0),
1745 br (ester C=0's) og 1690 (amid C=0) cm"1, 5(CDC13), 1,06
og 1,58 (hver 3H, s, gem Me2), 2,03 og 2,11 (3H, hver s, C02.Ph.Me), 3,45 og 3,46.(3H, hver s, OMe), 4,61 (1H, s, N.CH.C02), 4,95 og 4,98 (1H, hver s, C.CH.S), 5,01 og 5,08 (1H, hver s, C02.CH.CO), 5,17 (1H, d, J 11Hz, C02.CHH.Ph), 5,31 (1H, dd, J 11 og 1,5Hz, C02.CHH.Ph) 6,98 og 8,02 (1H, hver s, CO.NH.C) og 7.0- 7,6 (12H, m, aromatisk H).
Det annet eluerte produkt var benzyl-6a-metoksy-66-[2-metoksykarbonyl-2-(3-tienyl)-acetamido)-<p>enicillanat-1-(S)-1-oksyd (0,009 g, 20%), vmaks(CHC13) 3390 (N-H), 1790 (3-laktam C=0), 1740 og 1730 (ester C=0) og 1690 (amid C=0) cm"<1>, 5 (CDC13) 1,05 og 1,57 (hver 3H, s, gem Me,,) , 3,42 og 3,45 (3H, hver s, OMe), 3,77 (3H, s, C02Me) , 4,60 og 4,63 (1H, hver s, N.CH.CO^, 4,71 og 4,83 (1H, hver s, C.CH.S), 4,91 og 4,94 (1H, hver s, C02.CH.CO), 5,17 (1H, dd, J 12 og 2Hz, C02.CHH.Ph), 5,31 (1H, d,
J 12Hz, C02.CHH.Ph), 7,02 og 8,17 (1H, hver s, CO.NH.C) og
7.1- 7,5 (8H, m, aromatisk H).
Eksempel 7
Oksydering av benzyl- 63~[ 2-( 2- metylfenoksykarbony1)- 2-( 3- tienyl)-acetamido]- 6a- metyltiopenicillanat
Ovennevnte penicillanat i metylendiklorid ved 0°C ble behandlet med en løsning av m-klorperbenzosyre (1,1 ekv.) i metylendiklorid. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 1 ga, blant andre produkter, benzyl-63-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-6a-metylsulfinylpenicillanat (6) og benzyl-63~[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-6a-metylsulfinylpenicillanat-l-oksyd (7). Disse ga de følgende karakteristika:
Penicillanatet ( 6)
6 (CDC13) 1,3 br (6H, s, gemMe^, 2'05 (3H's'Ph.Me), 2,70 (3H, sTS(O)Me), 4,50 (1H-, s, N.CH.C), 5,05 (1H, s, CO. CH. CO) , 5,10
(2H, s, C02.CH2Ph), 6,03 (1H, s, C.CH.S), 7,0-7,6 (12H, m, aromatisk H) og 8,30 br (1H, s, CO.NH.C).
Oksydet (7)
5 (CDC13) 1,00 og 1,50 (hver 3H, s, gem Me2), 2,05 (3H, s, Ph.Me),
2,53 og 2,74 (3H, hver s, S(0)Me)-, 4,65 og 4,78 (1H, hver s, N.CH.C), 5,00-5,35 (4H, m, C02.CH2-Ph, CO.CH.CO og C.CH.S) og 6,90-7,60 (1H, m, CO.NH.C og aromatisk H).
Eksempel 8
Termolyse av sulfoksydet (6)
Benzyl-63-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-6a~metylsulfinylpenicillanat (0,090 g, 0,144 mmol)
(fremstilt som angitt i eksempel 7) ble oppløst i 5 ml metanol og løsningen oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble så fjernet under nedsatt trykk og resten kromatografert på silikagel slik at man fikk benzyl-6a-metoksy-63-[2-(2-metyl-fenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-penicillanat (0,075 g, 90%).
Eksempel 9
Oksydering av mono- sulfoksydet (1)
0,179 g benzyl-6a-metyltio-63-fenylacetamidopenicillanat-1-(S)-1-oksyd i 10 ml metylendiklorid ved 0°C ble behandlet med 0,076 g m-klorperbenzosyre i metylendiklorid i 45 min. Opparbeidelse og kromatografi, som beskrevet i eksempel 1, ga bis-sulfoksydet (3) (0,052 g).
Eksempel 10
Omsetning av benzyl- 6a- metoksy- 63~[ 2-( 2- metylfenoksykarbonyl)-2-( 3- tienyl)- acetamido]- penicillanat- 1-( S)- oksyd med fosfor-tribromid
Benzyl-6a-metoksy-60-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-penicillanat-1-(S)-1-oksyd (0,063 g,
0,103 mmol) (fremstilt som angitt i eksempel 6) ble tatt opp i 1 ml dimetylformairtid, løsningen avkjølt i isbad, og fosfor-^tribromid (0,043 g, 0,159 mmol) tilsatt i én porsjon. Forløpet av reaksjonen ble overvåket (t.l.c), og etter 55 min., da alt reagens var oppbrukt, ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (2x) ; fulgt av mettet saltvann. Det separerte organiske sjikt ble tørket (MgSO^) og inndampet slik at man som rest fikk benzyl-6a-metoksy-63-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(3-tienyl)-acetamido]-penicillanat (0 ,058 g, 95%) som i alle henseender (t.l.c, n.m.r., i.r.) var identisk med en autentisk prøve.
Eksempel 11
Omsetning av sulfoksydet ( 3) med metanol
Benzyl-6a-metylsulfinyl-63-fenylacetamidopenicillanat-1-(S)-1-oksyd (fremstilt som i eksempel 1) ble tatt opp i metanol, og den homogene løsning fikk henstå ved 25°C. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved t.l.c, og etter 12 dager, da det ikke var igjen noe reagens, ble metanolen fjernet under nedsatt trykk. Undersøkelse av resten (n.m.r., i.r. og t.l.c) viste bare
nærvær av benzyl-6a-metoksy-66~fenylacetamidopenicillanat-1-(S)-1-oksyd.
Eksempel 12
Omsetning av sulfoksydet ( 3) med metanol i nærvær av
trietylamin
En løsning av benzyl-6a-metylsulfiny1-68-fenylacetamido-1--5 (S)-l-oksyd (fremstilt som i eksempel 1) (0,050 g, 9,96x10 mmol) i 3 ml metanol ble omrørt med trietylamin (0,01 g, 14 yl, 9,96x10 ^ mmol) ved romtemperatur. Etter 24 timer ble metanolen fjernet i vakuum, resten tatt opp i etylacetat og vasket med fortynnet vandig saltsyre. Den separerte organiske fase ble tørket (MgSO^) og inndampet slik at man fikk en rest som ble utsatt for rensing ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi. Det først eluerte produkt var i alle henseender (i.r., n.m.r., t.l.c.) identisk med 6a-metoksypenicillin-sulfoksydet fra eksempel 11 (0,019 g, 40%). Den som nummer to eluerte komponent var metyl-6a-metoksy-63-fenylacetamidopenicillanat-1-(S)-1-oksyd (0,008 g, 23%).
<V>maks (CHC13) 3400 (*N-H) » 1790 (9-laktam C=0) , 1750 (ester C=0) og 1680 (amid C=0) cm<-1>, <5 (CDC13) 1,23 og 1,66 (hver 3H, s, gem He2), 3,40 (3H, s, OMe), 3,66 (2H, s, Ph.CH2.CO), 3,80 (3H, s, C03Me), 4,59 (1H, s, N.CH.C), 4,98 (1H, s, C.CH.S), 6,50 br
(1H, s, CO.NH.C) og 7,2-7,4 (5H, m, aromater).
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et penam-derivat av formel (I):
hvor RA er hydrogen eller en gruppe av formel (Ia):
hvor X er -CC^R1 eller SO-jR1; R er C^ g-alkyl, aryl eller heterocyklyl; R1 er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et esterdannende radikal, og R 2 representerer hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et in vivo-hydrolyserbart esterdannende radikal, karakterisert ved . å omsette en forbindelse av formel (II) :
hvor R B er en fjernbar acylgruppe som beskytter aminofunksjonen eller en gruppe av formel (Ila) :
hvor Y er -C02 R <x> eller -S03 R <X> ; n er én og m er null eller én; R er som definert for formel (I) ovenfor og hvor eventuelle reaktive grupper kan være beskyttet; Rx representerer et ester-dannende radikal, representerer hydrogen, et saltdannende radikal eller en karboksyl-blokkerende gruppe, og R <3> representerer en alkyl-, benzyl- eller arylgruppe; med metanol og deretter,
om nødvendig, utførelse av et eller flere av følgende trinn:
(I) fjerning av eventuell blokkerende eller beskyttende gruppe;
(II) omdaiihelse av en forbindelse hvor m er én til den forbindelse hvor m er null;
(III) omdannelse av en gruppe R x til en gruppe R 1;
—- - -- - (IV) omdannelse av. produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R <1> er hydrogen eller et saltdannende ion.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakter!-sert ved at R x er en karboksyl-blokkerende gruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 3, karakterisert ved at R er et farmasøytisk akseptabelt ester-dannende radikal.
5. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R er C1 _g-alkyl; en eventuelt substituert 5-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller to heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen; fenyl; mono-substituert fenyl hvor substituenten er halogen, hydroksyl, C^ _g-alkoksy, nitro, amino, C^ _g-alkyl, C-L _g-halogen-alkyl, C1 _g-alkylkarbonyloksy eller C-L _g-alkylsulfonylamino (f.eks. -NHS02CH3);. eller di-substituert fenyl hvor substituentene er valgt blant hydroksyl, halogen, metoksy, acetoksy og amino.
6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at R er fenyl; mono-substituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, hydroksyl, metoksy, nitro, amino, acetoksy eller trifluormetyl; eller di-substituert fenyl hvor substituentene er valgt blant acetoksy, hydroksyl og metoksy.
7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R er 2-aminotiazolyl eller 2- eller 3-tienyl.
8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at R <3> er C^ _g-alkyl.
9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at R 3 er metyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8201754 | 1982-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830184L true NO830184L (no) | 1983-07-25 |
Family
ID=10527792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830184A NO830184L (no) | 1982-01-22 | 1983-01-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av et penam-derivat |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR840003257A (no) |
| AT (2) | AT381095B (no) |
| CA (1) | CA1202959A (no) |
| DK (1) | DK23083A (no) |
| ES (2) | ES519191A0 (no) |
| FI (1) | FI830193L (no) |
| GR (1) | GR77868B (no) |
| JO (1) | JO1228B1 (no) |
| MX (1) | MX155039A (no) |
| NO (1) | NO830184L (no) |
| PL (2) | PL240237A1 (no) |
| PT (1) | PT76127A (no) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE811314A (fr) * | 1973-03-15 | 1974-08-20 | Procede de preparation de cephalosporines et de penicillines | |
| NZ195030A (en) * | 1979-10-09 | 1983-06-17 | Beecham Group Ltd | Preparation of 6 -methoxy-penam derivatives |
-
1983
- 1983-01-19 JO JO19831228A patent/JO1228B1/en active
- 1983-01-20 NO NO830184A patent/NO830184L/no unknown
- 1983-01-20 PT PT76127A patent/PT76127A/pt unknown
- 1983-01-20 PL PL24023783A patent/PL240237A1/xx unknown
- 1983-01-20 MX MX6997A patent/MX155039A/es unknown
- 1983-01-20 FI FI830193A patent/FI830193L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-01-20 CA CA000419908A patent/CA1202959A/en not_active Expired
- 1983-01-20 DK DK23083A patent/DK23083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-01-20 PL PL24419583A patent/PL244195A1/xx unknown
- 1983-01-20 GR GR70301A patent/GR77868B/el unknown
- 1983-01-21 AT AT0020483A patent/AT381095B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-21 ES ES519191A patent/ES519191A0/es active Granted
- 1983-01-21 KR KR1019830000223A patent/KR840003257A/ko not_active Application Discontinuation
-
1984
- 1984-04-09 ES ES531428A patent/ES8506721A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-09-02 AT AT0256085A patent/AT384611B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK23083D0 (da) | 1983-01-20 |
| PL244195A1 (en) | 1984-09-10 |
| CA1202959A (en) | 1986-04-08 |
| ES8407054A1 (es) | 1984-08-16 |
| ES531428A0 (es) | 1985-07-16 |
| MX155039A (es) | 1988-01-22 |
| ES8506721A1 (es) | 1985-07-16 |
| ES519191A0 (es) | 1984-08-16 |
| GR77868B (no) | 1984-09-25 |
| KR840003257A (ko) | 1984-08-20 |
| DK23083A (da) | 1983-07-23 |
| JO1228B1 (en) | 1985-04-20 |
| AT381095B (de) | 1986-08-25 |
| FI830193A0 (fi) | 1983-01-20 |
| ATA20483A (de) | 1986-01-15 |
| AT384611B (de) | 1987-12-10 |
| FI830193L (fi) | 1983-07-23 |
| PT76127A (en) | 1983-02-01 |
| PL240237A1 (en) | 1984-02-27 |
| ATA256085A (de) | 1987-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| US4539149A (en) | β-Lactam antibacterial agents | |
| EP0069377B1 (en) | Antibacterial penem derivatives | |
| US4166817A (en) | Penicillins | |
| NZ203734A (en) | Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0150984B1 (en) | 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6-(substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof | |
| EP0185651A1 (en) | Intermediates for the production of antibacterial penem derivates | |
| NO830184L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et penam-derivat | |
| DK157136B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-beta-iodpenicillansyre og estre heraf | |
| NO841108L (no) | Antibakterielle penemderivater. | |
| CS236681B2 (en) | Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid | |
| FI85376C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(substituerad metylen) penicillanderivat. | |
| EP0287734A1 (en) | 2-Beta-substituted methyl-penam derivatives | |
| AU625735B2 (en) | Penem derivatives | |
| NO833416L (no) | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater | |
| EP0015690B1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them | |
| NL9001403A (nl) | Nieuwe penamderivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden daarvan en antibacterieel middel, dat een dergelijke verbinding bevat. | |
| JPS6324515B2 (no) | ||
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| EP0114751B1 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| JPS6366187A (ja) | ２α−置換ペニシリン誘導体 | |
| NO861508L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-(1-acyl-1-hydroksymetyl) penicillansyre-derivater. | |
| WO1984002911A1 (en) | beta-LACTAM ANTIBACTERIAL AGENTS | |
| EP0166377A1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam compounds and intermediates therefor | |
| NO822379L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et penam-derivat. |