NO830183L - Fremgangsmaate for fremstilling av et penicillinderivat - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av et penicillinderivatInfo
- Publication number
- NO830183L NO830183L NO830183A NO830183A NO830183L NO 830183 L NO830183 L NO 830183L NO 830183 A NO830183 A NO 830183A NO 830183 A NO830183 A NO 830183A NO 830183 L NO830183 L NO 830183L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- carboxyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QIUBLANJVAOHHY-UHFFFAOYSA-N hydrogen isocyanide Chemical group [NH+]#[C-] QIUBLANJVAOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical compound S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003475 thallium Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZNRPKTMOAASBNJ-UHFFFAOYSA-N [Bi+5] Chemical compound [Bi+5] ZNRPKTMOAASBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 acetamido penicillanic acid Chemical compound 0.000 abstract description 42
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 abstract description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 3
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNNLSRDTRQSFY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=C(S([O-])(=O)=O)CC1C1=CC=CC=C1 JTNNLSRDTRQSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCVNASXBHHXAOO-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1CC=[N+](C(C)(C)C)O1 YCVNASXBHHXAOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JLYGJFIQVSEFTA-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl) 3-chloro-3-oxo-2-thiophen-3-ylpropanoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC(=O)C(C(Cl)=O)C1=CSC=C1 JLYGJFIQVSEFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AGVPSBDCZREIHN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=NC(N(C)C)=C1 AGVPSBDCZREIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N bis(2h-triazol-4-yl)methanone Chemical compound C=1NN=NC=1C(=O)C1=CNN=N1 OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Chemical compound OCC#N LTYRAPJYLUPLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical group [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører penicillin-derivater og mer spesielt o-tolylesteren av et a-karboksy-6-metoksy-penicillin.
Penicillinderivatet og dets salter er aktive overfor
Gram-negative bakterier, og dette gjør dem nyttige som tera-peutiske og profylaktiske midler mot bakterieinfeksjoner hos dyr, inklusive mennesker og husdyr, f.eks. kveg og fjærkre.
Britisk patent nr. 1 538 051 vedrører et penicillinderi-vat med formel (I):
hvor R er fenyl eller 2- eller 3-tienyl og R 2 er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt saltdannende ion eller et radikal som danner en ester som er hydrolyserbar in vivo hos mennesket, og R^" er et farmasøytisk akseptabelt esterdannende radikal.
Slike estere har den fordel at de absorberes oralt hos dyreraser, inklusive mennesket,, hvor de gjennomgår in vivo-hydrolyse slik at det produseres et visst blodspeil av antibio-tisk aktivitet som skyldes det frie cc-karboksy-6-metoksy-penicillin som ikke oppnås når ct-karboksy-6-metoksy-penicillinet. selv administreres oralt til dyrerasen.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelse at a-orto-tolylesteren av a-karboksy-3-tienylmetyl-6-metoksy-penicillin oppviser høyere biotilgjengelighet etter oral administrering hos pattedyr, f.eks. mennesket, enn andre estere som f.eks. fenylesteren.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen 60-[2-(2<1->metylfen-oksykarbonyl)-2-tien-3<1->ylacetamidoJ-6a-metoksypenicillansyre med formel (II):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen
inkluderer de farmasøytisk akseptable estere av 3-karboksylsyregruppen som hydrolyserer lett i det .menneskelige legeme slik at morsyren produseres, f.eks. slike acyloksyalkylgrupper som . acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, a-acetoksyetyl, a-acetoksy-benzyl og a-pivaloyloksyetyl; alkoksykarbonyloksyalkyl, f.eks. etoksykarbonyloksymetyl og a-etoksykarbonyloksyetyl; dialkyl-aminoalkyl f.eks. dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietyl-aminometyl eller dietylaminoetyl; og laktongrupper som f.eks. ftalidyl eller dimetoksyftalidyl.
Egnede salter av 3-karboksylsyregruppen av forbindelsen med formel (II) inkluderer metallsalter, f.eks. av aluminium, alkalimetallsalter, f.eks. av natrium eller kalium, jordalkali-metallsalter, f.eks. av kalsium eller magnesium, og ammonium-eller substituert ammonium-salter, f.eks. slike med lavere al-kylamino, f.eks. trietylamin, hydroksy-lavalkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, cykloalkylaminer f.eks. bicykloheksylamin, eller med prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-3-fenetylamin, dehydro-abietylamin, N,N<1->bisdehydroabietyletylendiamin, eller baser av pyridintype, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er blitt anvendt for å danne salter med kjen-te penicilliner.
Karbonatomet som er merket<*>i formel (II) er asymmetrisk. Oppfinnelsen inkluderer både optisk aktive isomerer i den posi-sjon som D,L-blandingen. ;Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (III) : ■ ; hvor aminogruppen eventuelt er substituert med en fjernbar gruppe som tillater at det finner sted acylering og hvor Rx er en karboksylblokkerende gruppe; med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV): og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av føl-gende trinn: (I)'fjerning av en eventuell substituent på amidgruppen; (II) fjerning av en eventuell karboksylblokkerende gruppe Rx; (III) omdannelse av produktet til et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav. ;Passende grupper som tillater acylering å finne sted og som eventuelt er til stede på aminogruppen i utgangsmaterialet med formel (III) inkluderer N-silyl-, N-stannyl- og N-fosforgrupper, f.eks. trialkylsilylgrupper, f.eks. trimetylsilyl-, trialkyltinngrupper, f.eks. tri-n-butyltinn, grupper med formel ;ci b ci ;-P.R R hvor R er alkyl, halogenalky1, aryl, aralkyl, alkoksy, halogenalkoksy, aryloksy, aralkyloksy eller dialkylamino, Rfø ;er det samme som R cl eller er halogen, eller R éi og R t") danner sammen en ring; idet egnede slike fosforgrupper er -PfOC-Hj.) , ; ;
Egnede karboksylblokkerende derivater for gruppen -C02R<X>i formel (III) inkluderer salter, ester- og anhydrid-derivater av karboksylsyren. Derivatet er fortrinnsvis et som lett kan spaltes i et senere trinn i reaksjonen. Egnede salter inkluderer uorganiske salter, f.eks. alkalimetallsalter, f.eks. nat-riumsaltet, tert.-aminsalter, f.eks. slike med tri-lav-alkyl-aminer, N-etylpiperidin, 2,6-lutidin, pyridin, N-metylpyrroli-din, dimetylpiperazin. Et foretrukket salt er med trietylamin. ;Egnede esterdannende karboksylblokkerende grupper er slike som kan fjernes under konvensjonelle betingelser. Slike grupper for R inkluderer benzyl, p-metoksybenzyl, 2,4,6-trimetyl-benzyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-tribrometyl, t-amyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adametyl, 2-benzyloksyfe-nyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydrofur-2ryl, tetrahydropyran-2- ;yl, pentaklorfenyl, p-toluensulfonyletyl, metoksymetyl, en silyl-, stannyl- eller fosforholdig gruppe, f.eks. som beskrevet ovenfor, et oksimradikal med formel -N=CHR° hvor R° er aryl eller heterocyklisk, eller et in vivo-hydrolyserbart esterradi-kal, f.eks. som definert ovenfor. ;Karboksylgruppen kan utvikles av hvilken som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som er aktuelle for den spesielle RX-gruppe, f.eks. syrekatalysert hydrolyse, eller ved enzymisk-katalysert hydrolyse, eller ved hydrogenering. Hydrolysen må naturligvis utføres under slike betingelser hvor orto-tolylestergruppen i sidekjeden er stabil. ;Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (IV) anvendes i ovennevnte prosess. Egnede N-acyleringsderivater inkluderer et syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet eller -bromidet. Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindingsmiddel, f.eks. tertiært amin (f.eks. trietylamin eller dimetylanilin), en uorganisk base (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) eller et oksiran, som binder hydrogen-halogenid som.frigjøres i acyleringsreaksjonen. Oksiranet er fortrinnsvis et (C, ,)-1,2-alkylenoksyd, f.eks. etylenoksyd ;1 —b ;eller propylenoksyd. Acyleringsreaksjonen som anvender et syrehalogenid kan utføres ved en temperatur i området fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -20 til +20°C, i vandig eller vannfritt mil-jø, f.eks. vandig aceton, etylacetat, dimetylacetamid, dimetylformamid, acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan, eller bland-inger derav. Alternativt kan reaksjonen utføres i en ustabil ;emulsjon av vann-ublandbart løsningsmiddel, spesielt en alifa-tisk ester eller keton, f.eks. metyl-isobutylketon eller butyl-acetat. ;Syrehalogenidet kan fremstilles ved å omsette syren (IV) eller et salt derav med et halogeneringsmiddel (f.eks. klore-rende eller bromerende), f.eks. fosforpentaklorid, tionylklo-rid eller oksalylklorid. ;Alternativt kan N-acyleringsderivatet av syren (IV) være symmetrisk eller blandet anhydrid.Egnede blandede anhydrider er alkoksymaursyreanhydrider, eller anhydrider med f.eks. kar-bonsyre-monoestere, trimetyleddiksyre, tioeddiksyre, difenyl-eddiksyre, benzosyre, fosforsyre (f.eks. fosforsyre eller fos-forsyrling), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sul-fonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre) De blandede eller symmet-riske anhydrider kan utvikles med N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin. Når et symmetrisk anhydrid anvendes, kan reaksjonen utføres i nærvær av 2,4-lutidin som katalysator. ;Alternative N-acyleringsderivater av syren (IV) er syre-azidet, eller slike aktiverte estere som estere med 2-merkapto-pyridin, cyanometanol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tio-alkoholer som f.eks. tiofenol, metantiol, etantiol og propan-tiol, halogenfenoler, inklusive pentaklorfenol, monometoksy-fenol eller 8-hydroksykinolin, N-hydroksysuksinimid eller 1-hydroksybenztriazol; eller slike amider som N-acylsakkariner eller N-acylftalimider; eller en alkylidin-iminoester fremstilt ved omsetning av syren (IV) og et oksim. ;Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (IV) inkluderer det reaktive mellomprodukt som dannes ved omsetning in situ med et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid, f.eks. N,N'-dietyl-, N,N<1->dipropy1- eller N,N<1->diisopropylkarbodiimid, N,N<1->di-cykloheksylkarbodiimid; eller N-etyl-N'-y-dimetylamino-propylkarbodiimid; en egnet karbonylforbindelse, f.eks. N,N'-karbonyldiimidazol eller N,N<1->karbonylditriazol; et isoksazoliniumsalt, f.eks. N-etyl-5-fenylisoksazolinium-3-sulfonat eller N-t-butyl-5-metylisoksazoliniumperklorat; eller et N-alk-oksykarbonyl-2-alkoksy-l,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksykar-bonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Andre kondenseringsmidler inkluderer Lewis-syrer (f.eks. BBr_, - C,Hr); eller et fosfor- ;j fa 6 ;syre-kondenseringsmiddel, f.eks. dietylfosforylcyanid. Konden- ;sasjonen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril, alkohol, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran. ;Forbindelser med formel (II) kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (V): ;
hvor R er som definert ovenfor med hensyn til formel (III) ; med en syre med formel (IV) eller et karbanion med formel ;(IVA): ; og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av føl-gende trinn: (I) fjerning av en eventuell karboksylblokkerende gruppe Rx; (II) omdannelse av produktet til et salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav. ;Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -10 til +50°C i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. metylendiklorid, i nærvær av en basisk katalysator, f. eks. trietylamin, pyridin eller en nitrogenholdig aromatisk mono- eller bicyklisk forbindelse, f.eks. 4-metoksy-(dimetyl-amino)pyridin, 1-metyl(benz)imidazol eller imidazo[1,2-a]-pyridin. ;En tredje fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (II) omfatter: ;a) behandling av en forbindelse av formel (VI): ; ;
x 3 ;hvor R er en karboksylblokkerende gruppe, og R er en acylgruppe, spesielt en acylgruppe som stammer fra sidekjeden til naturlig penicillin, f.eks. benzylpenicillin eller fenoksymetyl-penicillin; med et middel som danner et iminohalogenid; b) behandling av iminohalogenidet med en forbindelse for inn-føring av en gruppe QR^på iminokarbonatomet, hvor Q er oksygen, svovel eller nitrogen og R^ er en alkylgruppe med 5-14 karbonatomer, slik at det dannes en i-minoeter, iminotioeter el-, ler et amidin (hvis Q er henholdsvis 0, S eller N); c) omsetning med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV) ovenfor; ;d) behandling med vann; og ;e) eventuelt fjerning av den karboksylblokkerende gruppe Rx. ;Et egnet middel for fremstilling av et iminohalogenid er ;et syrehalogenid i nærvær av et syrebindingsmiddel, f.eks. et tertiært amin, f.eks. pyridin, trietylamin eller N,N-dimetylanilin. Eksempler på egnede syrehalogenider er fosforpentaklorid, fosgen, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, oksalylklorid og p-toluensulfonsyreklorid. Fosforpentaklorid og fosforoksyklorid foretrekkes. Reaksjonen kan utføres under avkjø-ling, fortrinnsvis ved temperaturer på fra 0 til -30°C hvis fosforpentaklorid anvendes. Mengden av tertiært amin er fortrinnsvis 3-5 mol pr. mol fosforpentaklorid. Det foretrekkes også å anvende fosforhalogenidet i en mengde som er litt i overskudd av utgangsmaterialets. ;De resulterende iminoforbindelser behandles deretter for innføring av en -QR^-gruppe på iminokarbonatomet. Dette utfø-res fortrinnsvis ved å omsette iminohalogenidet med en tilsva-rende alkohol. Eksempler på egnede alkoholer for omsetning med iminohalogenidet er alifatiske alkoholer som inneholder 1-12 karbonatomer, fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropylalkohol, amylalkohol og butylalkohol, samt aralkylalkoholer som f.eks. benzylalkohol og 2-fenyletanol. Omsetningen av alkoholen med iminohalogenidet utføres for trinnsvis i nærvær av et syrebindingsmiddel, f.eks. et tertiært amin, fortrinnsvis pyridin, og reaksjonen utføres vanligvis uten å isolere iminohalogenidet fra reaksjonsblandingen. ;Deretter bringes iminoforbindelsen til å reagere med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV). De kommentarer som er gjort ovenfor med hensyn til slike N-acyleringsderivater, og betingelsene for å utføre acyleringer kommer også til anvendelse i dette tilfelle. Spesielt foretrekkes nærvær av et tertiært amin som f.eks. pyridin eller N,N-dimetylanilin i reaksjonsssysternet. ;Endelig behandles produktet med vann. Vannbehandlingen kan utføres sammen med isoleringen av detønskede materiale. Dette vil si at reaksjonsblandingen kan settes til vann eller en mettet vandig løsning av natriumklorid, og deretter separe-res det dannede vannsjikt fra det organiske løsningsmiddelsjikt. ;Forbindelsene med formel (II) kan også fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel (VII) eller et salt derav: ; hvor R<*>er en karboksylblokkerende. gruppe; med en forbindelse med formel (VIII): og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av følgende trinn: (I) fjerning av eventuelle karboksylblokkerende grupper
RX:
(II) omdannelse ,av produktet til et salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Forestring kan utføres ved enhver konvensjonell metode, f.eks. ved omsetning av den frie syre med en forbindelse med formel (VIII) i nærvær av en katalysator.
Alternativt kan et reaktivt forestringsderivat av forbindelsen med formel (VII) omsettes med forbindelsen med formel (VIII) eller et alkalimetall- eller jordalkalimetall-salt derav. Egnede salter inkluderer litium-, natrium- eller magnesiumsaltene.
Reaktive forestringsderivater av syren (VII) inkluderer det reaktive mellomprodukt som dannes ved omsetning in situ
med et slikt kondenseringsmiddel som karbodiimid, f.eks. N,N-dietyl-, dipropyl- eller diisopropylkarbodiimid, N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid, eller N-etyl-N'-y-dimetylaminopropyl-karbodiimid; en egnet karbonylforbindelse, f.eks. N ,N '-karbonyl-diimidazol eller N,N'-karbonylditriazol, et isoksazoliniumsalt, f.eks. N-etyl-5-fenylisoksazolinium-3-sulfonat eller N-t-butyl-5-metylisoksazoliniumperklorat; eller.at N-alkoksykarbonyl-2-alkoksy-1,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin. Andre kondenseringsmidler inkluderer Lewis-syrer (f.eks. BBr^- cgHg)? eller et f osf orsyre-kondenseringsmiddel, f.eks. dietylfosforylcyanid. Kondenseringen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjonsmedium, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril, alkohol, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) omfatter omsetning av en forbindelse med formel (IX):
hvor R x er en karboksyl-blokkerende gruppe og R<4>er C-^g-alkyl, benzyl eller en arylgruppe; A) med klor eller brom ved -25 til -80°C og deretter spaltning av det resulterende halogensulfoniumhalogenid med metanol og en base; eller B) med metanol i nærvær av et metallion, f.eks. tellur-(III) , bly- (IV), sølv-, kobber(II)-, vismut- (V), kvikksølv-, bly7kadmium- eller thalliumsalt, og deretter om nødvendig: I) fjerning av en eventuell karboksylblokkerende gruppe;
II) omdannelse av produktet til et salt eller en ester derav.
Fortrinnsvis utføres denne sistnevnte reaksjon ved -50 til +25°C i et løsningsmiddel.
En videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) omfatter hydrolyse av en forbindelse med formel (X):
hvor R representerer en karboksylblokkerende gruppe, og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av følgende trinn:
(I) fjerning av en karboksyl-blokkerende gruppe
Rx; (II) omdannelse av produktet til et salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Fortrinnsvis utføres hydrolysen ved en pH-verdi i området 1-5,.fortrinnsvis 2-4, ved omgivelsestemperatur. Egnede løs-ningsmidler inkluderer tetrahydrofuran eller aceton.
Mellomproduktet med formel (X) kan fremstilles ved:
a) behandling av en forbindelse med formel (XI):
hvor R er en karboksylblokkerende gruppe, med et syrehalogenid; b) behandling av den således dannede forbindelse med formel (XII):
med et dobbeltbindings-addisjonsreagens; c) omsetning av det resulterende produkt med en forbindelse med formel CH^OM hvor M er et alkalimetall eller thallium.
Eksempler på egnede syrehalogenider er fosforpentaklorid, fosgen, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, oksalylklorid og p-toluensulfonsyreklorid. Fosforpentaklorid og fosforoksyklorid foretrekkes. Reaksjonen kan utføres under avkjøling, fortrinnsvis ved temperaturer på fra +5 til -30°C (fortrinnsvis ca. 0°C) når fosforpentaklorid anvendes. Mengden av det terti-ære amin er fortrinnsvis 3-5 mol pr. mol fosforpentaklorid.
Det foretrekkes også å anvende fosforhalogenidet i en mengde i overskudd av den for utgangsmaterialet.
Egnede dobbeltbindings-addisjonsreagenser for trinn (b) i ovennevnte prosess inkluderer diatomiske halogenmolekyler eller en forbindelse med formel Br.N^. Fortrinnsvis er dobbeltbindings-addis jonsreagenset klor.
Reaksjonen utføres passende i et inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, ved lave temperaturer, f.eks. +20 til -100°C,
fortrinnsvis -50 til -80°C, f.eks. ved ca. -70°C.
Det resulterende produkt omsettes deretter med et alkalimetall- eller thallium-metoksyd med formel CH^OM. Passende kan M være natrium eller kalium, men er fortrinnsvis litium.Reak-sjonen utføres vanligvis i et polart aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis metanol, fortrinnsvis i nærvær av et annet inert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, når dette bare ikke fry-ser ved reaksjonstemperaturen. Reaksjonen utføres passende ved lav temperatur, fortrinnsvis i området -40 til -80°C, fortrinnsvis ca. -75°C. Reagenset CH^OM kan dannes in situ ved anvendelse av metanol sammen med en base som f.eks. butyl-litium, litium-diisopropylamid, litium- eller natriumhydrid eller fortrinnsvis butyl-litium.
De antibiotiske forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen kan settes sammen for administrering på enhver be-kvem måte for anvendelse i human- eller veterinærmedisin, i analogi med andre antibiotika, og et farmasøytisk preparat omfatter derfor en forbindelse av formel (II) ovenfor, sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipient.
Preparatene kan settes sammen for administrering av hvilken som helst vei, selv om oral administrering foretrekkes. Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, gra-nulat, pastiller, eller flytende preparater, f.eks. orale eller steril-parenterale løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant, eller polyvinyl-pyrrolidon; fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tablettsmøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, poly-etylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldremidler, f.eks. po-tetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlauryl-sulfat. Tablettene kan være belagt i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstruering med vann eller annen egnet legemiddelbærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f. eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, glukose, sirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl-cellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitanmonooleat, eller akasiegummi; vannfrie legemiddelbærere (som kan inkludere spi-selige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol eller ety-lenglykol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønsket konvensjonelle aroma- eller farvemidler.
Suppositorier vil inneholde konvensjonelle suppositorie-baser, f.eks. kakaosmør eller annet glycerid.
For parenteral administrering fremstilles fluide enhets-doseformer ved å benytte forbindelsen ,og en steril legemiddelbærer, idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av den legemiddelbærer og konsentrasjon som anvendes, enten bli suspendert eller oppløst i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan slike hjelpestoffer som lokal-anestetiske, konserverende og pufrende midler oppløses i legemiddelbæreren. For å forbedre stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling inn i glassbeholderen og vannet blir fjer-net under vakuum. Det tørre, lyofiliserte pulver forsegles så
i glassbeholderen, og en ledsagende glassbeholder med vann for injeksjon leveres for rekonstruering av væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på så å si samme måte, med unn-tagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren iste-denfor å bli oppløst, og sterilisering kan ikke foregå ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før den suspenderes i den sterile legemiddelbærer.
Det er en fordel å inkludere et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet, hvorved forbindelsens ensartede for-deling gjøres enklere.
Preparatene kan inneholde fra 0,1 til 99 vekt%, fortrinnsvis fra 10 til 60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden. Hvis preparatene omfatter enhetsdoser, vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50-500 mg av den aktive ingrediens. Doseringen som anvendes for behandling av voksne personer vil fortrinnsvis variere fra 100 til 3000 mg.pr. dag, f.eks. 1500 mg pr. dag, avhengig av administreringsmåten og
-hyppigheten.
Forbindelsen med formel (II) kan være det eneste terapeu-tiske middel i preparatene, eller en kombinasjon med andre antibiotika kan anvendes. Det er en fordel om preparatene også omfatter en forbindelse med formel (XIII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav:
hvor A er hydroksyl, substituert hydroksyl, tiol, substituert tiol, amino, mono- eller di-hydrokarbylsubstituert amino eller mono- eller di-acylamino.
Fortrinnsvis er A hydroksyl, dvs. at forbindelsen med formel (X) er klavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, spesielt et alkalimetallsalt.
De følgende eksempler illustrer fremstilling, av noen av de her beskrevne forbindelser. (Alle temperaturer angir °C.)
Eksempel 1
Natrium- 6, a- metoksy- 6, 0-[ 2-( 2- metylfenoksykarbonyl)- 2( tien- 3-yl) acetamido] penicillanat.
I) Benzyl-6 ,a-metoksy-6 ,0- [2- (2-metylfenoksykarbonylJ-2-(tien-3-yl) acetamido] penicillanat.
En løsning av 13,8 g 2-metylfenylhydrogentien-3-ylmalonat i 200 ml dietyleter ble behandlet med 6 dråper DMF og 5 ml oksalylklorid. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet'til tørrhet i vakuum. Syrekloridet ble gjenoppløst i 75 ml diklormetan og satt dråpevis til en iskold løsning av 14,72 g benzyl-6,a-metoksy-6,0-aminopenicillanat og 6,8 ml pyridin i 150 ml diklormetan. Etter 2 timer ble løsnin-gen vasket suksessivt med 100 ml av 0,5N saltsyre, 100 ml vann, 100 ml av IN natriumbikarbonatløsning og vann (3 x 100 ml). Etter tørking over magnesiumsulfat og filtrering ble løsningen inndampet til tørrhet i vakuum. Produktet ble isolert ved
kromatografi på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat
i lett petroleum, k.p. 60-80°,12,5% gradering til 50%, utbytte 12,Og,<V>maks (CHC1-.) 1770, 1740, 1690, 1485, 1315, 1170 og
— 1 fi
1110 cm , (CDC13) 1,32 (6H,s,2 x 2CH3) 2,07 (3H,s,ArCH^), 3,40, 3,42 (3H, 2 x s,0CH3), 4,42 (1H,S,3H), 5,02(1H,s,CHC0NH), 5,16(2H,s,OCH2Ph) , 5,58 (1H , s,5H) , 6,90-7,80 (13H,m,tien-3-yl, Ph,Ar,C0NH).
II) Natrium-6,a-metoksy-6,3-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(tien-3-yl)acetamido]-penicillanat.
En løsning av 9g benzyl-6,a-metoksy-6,3-[2-(2-metylfen-oksykarbonyl ) -2- (tien-3-yl ) acetamido] penicillanat i 135ml etanol og lOml vann ble hydrogenert i nærvær av 9g av 10% Pd/C.
Etter 2 timer ble katalysatoren "erstattet og hydrogenerin-gen fortsatt i 16 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løs-ningen ble inndampet i vakuum. Oljen ble oppløst i dietyleter og ble behandlet med 2N natrium-2-etylheksanoat i 4-metylpen-tan-2-on (7,5ml). Det utfelte natriumsalt ble filtrert fra, vasket grundig med eter og tørket; utbytte: 6,Og,<V>maks (KBr) 3400(br), 1760,1690, 1610, 1410 og 750 cm"<1>; 5(D20) 1,43 (6H, bs ,2 "x" 2CH3) , 1,92 (3H,s,ArCH3) , 3 ,38 , 3,50(3H,2xs, 0CH3), 4,30 (lH,s,3H), 5,63(lH,s,5H), 6,8-7,7(7H,m,tien-3-yl,Ar). Bemerkning: DMF = N,N-dimetylformamid.
Eksempel 2
Natrium- 6, a- metoksy- 6, 3-[ 2-( 2- metylfenoksykarbonyl)- 2-( tien- 3-yl) acetamido] penicillanat.
6,3-[2-karboksy-2-(tien-3-yl)acetamido]-6,a-metoksypenicillan-syre (5,38g, 13 mmol) i 10 ml etylacetat ble avkjølt i et isbad og behandlet med N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (3,2 g,
15,7 mmol). Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og så ble det utfelte dicykloheksylurea filtrert fra og vasket med 20 ml etylacetat. Filtratet ble ekstrahert suksessivt med 0,4N natriumbikarbonat (25 ml), 0,2N natriumbikarbonat (50 ml, 25 ml) og deretter vann (25 ml). De kombinerte vandige ekstrakter ble vasket med eter og deretter surgjort til pH 4,0 med 40% fosforsyre og ekstrahert med eter (3 x 50ml). Eterløsningen ble vasket med vann (2 x 50ml) og mettet saltvann (25ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et skum i vakuum, 3,81g. Dette ble i 100 ml eter behandlet med 2N natrium-2-etylheksanoat
i 4-metylpentan-2-on (3,78 ml), og det utfelte natriumsalt
ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum; utbytte: 3,4 5 g, identisk med det materiale som er beskrevet i eksempel
1 II) .
Eksempel 3
Krystallisering av 6 , a- metoksy- 6 , 3- [ R- 2-( 2- metylf enoksykarbo-nyl) - 2-( tien- 3- yl) acetamido] peniciliansyre■
6,a-metoksy-6,3-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(tien-3-yl)-acetamido]penicillansyre (3,84 g, fremstilt som angitt i eksempel 2, 66 % rent ved h.p.1.c.-undersøkelse) ble oppløst i 8 ml varm 4-metylpentan-2-on og satt til side for krystallisering natten over. Krystallene ble samlet/"vasket med eter og tørket i vakuum; utbytte: 2,02 g, 96 % rent ved h.p.1.c.-undersø-kelse, Vmaks (KBr) 3340, 1755(b), 1697, 1492, 1333, 1155 og 1105 cm"1, 6[(CD3)2CO] 1,32, 1,43 (6H,2xs,2xCH3), 2,19 (3H,s, ArCH3), 3,58 (3H,s,OCH3), 4,33(1H,s,3H), 5,51 (2H,s,5H,CHC0NH), 6 , 9-7 ,8 (7H ,m.,tien-3-yl ,Ar) , 9 , 71 (1H , s ,C0NH) , denne nmr , kjørt umiddelbart etter at løsningen var tillaget, viste at det kry-stallinske materiale var en enkelt diastereoisomer ved sidekjeden métin. Etter 1 time hadde spekteret forandret seg og viste en blanding av R- og S-diastereoisomerer,<5>1,32, 1,43, 1,49, 1,52 (6H,4xs), 2,19, 2,21(3H, 2xs), 3,32, 3,56 (3H,2xs), 4,33, 4,38 (lH,2xs) , 5,45 (lH,bs), 5 ,56 , 5 ,58 (1H , 2xs) , 6,9-7,8(7H,m) , 9 ,24 , 9 ,29 (lH,2xs) .
Dietyleter og etanol er blitt anvendt som alternative krystallisasjonsløsningsmidler.
En prøve som var krystallisert ut fra dietyleter hadde
C 54,48, 54,18; H 4,76, 4,78; N 5,40, 5,45; S 12,36, 12,49%. C23H24N2°7S2 krever C 54'75'H 4'79; N 5,55; S 12,70 %.
Eksempel 4
Acetoksymetyl- 6, a- metoksy- 63-[ 2-( 2- metylfenoksykarbonyl)- 2-( tien- 3- yl)- acetamido] penicillanat.
En løsning av 1,03 g natrium-6 ,a-metoksy-6 ,3- [2-(2-metyl-fenoksykarbonyl)-2-(tien-3-yl)acetamido]penicillanat og 0,28 ml brom-metylacetat i 5 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, fortynnet med 60 ml etylacetat, vasket med vann
(3x30 ml)og 30 ml mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Produktet ble isolert ved kromatografi på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat i cykloheksan, 20 % graderende til 40 %; utbytte: 0,35 g, Vmaks .(CHClj) 1770, 1695, 1490, 1320, 1165 og 980 cm"<1>,<5>(CDC13) 1,41 (6H,s,2x2CH3), 2,13, 2,17(3H,2xs, ArCH_3) 3,48, 3,53(3H,2xs,OCH,) ,4 ,52 (1H,S,3H) , 5,24 (1H,s,CHC0N) , 5,72(1H,S, 3 9. 5 , 24 (1H , s ,CHC0N) , 5,72(1H,S,
5H) 5,90 (2H,s,OCH2OC), 6,90-7,70(7H,m,tien-3-yl,Ar),8,10-8,20 (lH,2xs,C0NH).
Eksempel 5
Pivaloyloksymetyl- 6, a- metoksy- 6, 3-[ 2-( 2- metylfenoksykarbonyl)-2-{ tien- 3- yl) - acetamido] penicillanat.
En løsning av 1,03 g natrium-6,a-metoksy-6,3-[2-(2-metyl-fenoksykarbonyl)-2-(tien-3-yl)acetamido]penicillanat og 0,58 g brom-metylpivalat i 5 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket med vann (3x30ml) og 30 ml mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum. Produktet ble isolert ved kromatografi på silisiumdioksyd under eluering med etylacetat i cykloheksan, 20 % graderende til 40 %; utbytte: 0,63 g, Vmaks (CHC13) 1765(br,1690,1490, 1110 (br) og 980 cm"<1>,<5>(CDC13) 1,23 [9H,s,C(CH3)3], 1,40,1,43 (6H,2xs,2x2CH3), 3,48, 3,52 (3H, 2xs,OCH3), 4,51 (1H,S,3H) , 5,19 (1H,s,CHC0N) , 5,69 (1H,S,5H),
5,91(2H,s,OCH2OC), 700-780 (7H,m,tien-3-y1,Ar)7,98, 8,10 (1H,
2xs,C0NH).
Eksempel 6
Benzyl- 6a- metoksy- 6, 3-[ 2( 2- metylfenoksykarbonyl)- 2-( tien- 3- yl)-acetamido] penicillanat
5,04 g benzyl-6;a-metoksy-6,3-[2-karboksy-2-(tien-3-tl)-acetamido] penicillanat i 20 ml diklormetan ble avkjølt i', et isbad og deretter behandlet med 1,08 g av 2-metylfenol fulgt av 2,06 g av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble omrørt natten over, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Inn-
dampningsresten ble oppløst i 200 ml eter og deretter vasket suksessivt med vann, IN saltsyre, vann, 0,5N natriumbikarbonat-løsning, vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til et skum (6,0 g), idet spektralkarakteristi-kaene var identiske med verdiene for det materiale som ble fremstilt i henhold til eksempel 1 (I).
Ekempel 7
Natrium- 6, a- metoksy- 6, 0-[ 2-( 2- metylfenoksykarbonyl)- 2-( tien-3- yl) acetamido] penicillanat
I) 4-nitrobenzyl-6 ,ct-metoksy-6 ,0- L2- (2-metylf enoksy-karbonyl) -2-tien-3-yl)acetamido]penicillanat 2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(tien-3-yl)acetylklorid (fremstilt av 11,86 g 2-metylfenylhydrogen-tien-3-ylmalohat
som i eksempel 1 (I)) i 15 ml isopropyl ble satt dråpevis til 13,1 g 4-nitrobenzyl-6 ,ø-amino-6 ,a-metoksypenicil'lanat og 6,2 ml pyridin i 85 ml isopropylacetat avkjølt til -12°. Blandingen ble fortynnet med 50 ml diklormetan, omrørt i 30 minutter og deretter vasket med vann, IN saltsyre, vann, mettet natriumbikarbonatløsning, vann og saltvann, og den ble deretter tørket og inndampet til et gult skum (20,9 g) 6(CDC13) 1,32 (6H, s, 2x2CH3), 2,07 (3H, s, ArCHj, 3,41 (3H, s, 0CH3), 4,44, 4,45 (1H, 2xs, 3H), 5,02 (1H, s, CHC0NH), 5,19 og 5,28 (2H, ABq, J 13Hz, 0CH_2Ph (pN02) ) , 5,55 (1H, s, 5H) , 6,8-7,5
(7H, m, tienyl og -C6H4CH3), 7,50 og 8,18 (4H, ABq, J 8Hz, 0CH2Ph(pN02)), 7,60, 7,72 (1H, 2xs, C0NH).
II) Natrium-6,a-metoksy-6,0-[ 2-(2-metylfenoksy-karbonyl ) -2-(|;ien-3-yl) acetamido] penicillanat Hydrogenering av 4-nitrobenzyl-6 ,cx-metoksy-6 ,0 [2-(2-metyl-fenoksykarbonyl)-2-(tien-3-yl)acetamido]penicillanat i etylacetat som beskrevet i eksempel 1 (II) gav materiale som var identisk med det i eksempel 1 (II).
Biologiske data
Sammenligning med 60- [2-fenoksykarbonyl-2-tien-31-yl-acetamido]-6a-metoksypenicillansyre i human-biotilgjengelighets-studier.
I en dose som var ekvivalent med 100 mg av 63- [2-karbok-sy-2-tien-3'-ylacetamido]-6a-metoksypenicillansyre var urin-gjenvinningene av 63- [ 2-karboksy-2-tien-31-ylacetamido]-6a-metoksypenicillansyre: 63- [2-fenoksykarbonyl-2-tien-31-ylacetamido]-6a-metoksy-penicillansyre gav 11 % urin-gjenvinning.
63- [2-(21-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-31-ylacetamido]-6a-metoksypenicillansyre gav 33 % urin-gjenvinning.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 6a-metoksy-63-[2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-(tien-3-yl)acetamido]-penicillan-syre med formel (II):eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav,karakterisert vedA) å omsette en forbindelse med formel (III):hvor aminogruppen eventuelt er substituert med en fjernbar gruppe som tillater at acylering finner sted, og hvor R er en karboksy1-blokkerende gruppe; med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV):eller B) å omsette en forbindelse med formel (V):hvor R er som definert ovenfor med hensyn til formel (III); med en syre med formel (IV) eller et karbanion med formel (IVA) : eller C) å behandle en forbindelse med formel (VI):x 3 hvor R er en karboksyl-blokkerende gruppe og R er en acyl gruppe, med et middel som danner et iminohalogenid; å behandle iminohalogen,et med en forbindelse for innføring av en gruppe QR^på iminokarbonatomet, hvor Q er oksygen, svovel eller nitrogen og R^er en alkylgruppe med 5-14 karbonatomer, slik at det dannes en iminoeter, iminotioeter eller et amid (når Q er henholdsvis 0, S eller N); å omsette med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV) ovenfor; å behandle med vann; eller D) å forestre en forbindelse med formel (VII) eller et salt derav:hvor R er en karboksyl-blokkerende gruppe; med en forbindelse med formel (VIII):eller E) å omsette en forbindelse med formel (IX):hvor R x er en karboksyl-blokkerende gruppe og R<4>er en C^_g~alkyl-, benzyl- eller arylgruppe; a) med klor eller brom ved. -25 til 80°C og deretter spalte det resulterende halogensulfoniumhalogenid med metanol og en base; eller b) med metanol i nærvær av et metallion, f.eks. tellur-(III) , bly-(IV),' sølv-, kobber(II)-, vismut-(V), kvikksølv-, bly-, kadmium- eller thalliumsalt; eller F) å hydrolysere en forbindelse med formel (X):hvor Rx representerer en karboksyl-blokkerende gruppe; og etter trinnene (A), (B), (C), (D), (E) eller (F) eventuelt å utføre et eller flere av følgende trinn: (I) fjerning av eventuell substituent på amidgruppen; (II) fjerning av en karboksyl-blokkerende gruppe RX; (III) omdannelse av produktet til et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8201751 | 1982-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO830183L true NO830183L (no) | 1983-07-25 |
Family
ID=10527789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830183A NO830183L (no) | 1982-01-22 | 1983-01-20 | Fremgangsmaate for fremstilling av et penicillinderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4455314A (no) |
| EP (1) | EP0084948B1 (no) |
| JP (1) | JPS58128389A (no) |
| KR (1) | KR840003258A (no) |
| AT (1) | ATE30592T1 (no) |
| AU (1) | AU560185B2 (no) |
| CA (1) | CA1217479A (no) |
| DE (1) | DE3374316D1 (no) |
| DK (1) | DK22983A (no) |
| ES (4) | ES519190A0 (no) |
| FI (1) | FI830192L (no) |
| GR (1) | GR77867B (no) |
| IL (1) | IL67672A0 (no) |
| NO (1) | NO830183L (no) |
| NZ (1) | NZ203065A (no) |
| PL (4) | PL245812A1 (no) |
| PT (1) | PT76128B (no) |
| ZA (1) | ZA83377B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR201922977A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | T C Erciyes Ueniversitesi | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853849A (en) * | 1969-05-29 | 1974-12-10 | Beecham Group Ltd | Alpha(aryloxycarbonyl)-and alpha(alkoxy-carbonyl)-aralkyl penicillins |
| HU168914B (no) * | 1974-07-30 | 1976-08-28 | ||
| GB1538051A (en) * | 1975-01-17 | 1979-01-10 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy-6-(alpha-carboxyacetamido)-penicillins |
| US4185014A (en) * | 1976-06-26 | 1980-01-22 | Beecham Group Limited | Kentenimine intermediates for 6α-methoxy-α-carboxy penicillins |
| GB1577931A (en) * | 1977-02-11 | 1980-10-29 | Beecham Group Ltd | 6-methoxy -6-(2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido penicillins |
| ZA802445B (en) * | 1979-05-15 | 1981-04-29 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of penicillin derivatives |
| GR70283B (no) * | 1979-10-02 | 1982-09-03 | Beecham Group Ltd |
-
1983
- 1983-01-12 IL IL67672A patent/IL67672A0/xx unknown
- 1983-01-18 EP EP83300235A patent/EP0084948B1/en not_active Expired
- 1983-01-18 AT AT83300235T patent/ATE30592T1/de active
- 1983-01-18 DE DE8383300235T patent/DE3374316D1/de not_active Expired
- 1983-01-20 ZA ZA83377A patent/ZA83377B/xx unknown
- 1983-01-20 PL PL24581283A patent/PL245812A1/xx unknown
- 1983-01-20 PT PT76128A patent/PT76128B/pt unknown
- 1983-01-20 PL PL24023883A patent/PL240238A1/xx unknown
- 1983-01-20 DK DK22983A patent/DK22983A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-01-20 GR GR70300A patent/GR77867B/el unknown
- 1983-01-20 FI FI830192A patent/FI830192L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-01-20 NZ NZ203065A patent/NZ203065A/en unknown
- 1983-01-20 NO NO830183A patent/NO830183L/no unknown
- 1983-01-20 PL PL24581483A patent/PL245814A1/xx unknown
- 1983-01-20 PL PL24581383A patent/PL245813A1/xx unknown
- 1983-01-20 AU AU10640/83A patent/AU560185B2/en not_active Ceased
- 1983-01-20 US US06/459,668 patent/US4455314A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-01-20 CA CA000419917A patent/CA1217479A/en not_active Expired
- 1983-01-21 ES ES519190A patent/ES519190A0/es active Granted
- 1983-01-21 KR KR1019830000224A patent/KR840003258A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-01-21 JP JP58008610A patent/JPS58128389A/ja active Pending
- 1983-09-14 ES ES525612A patent/ES8503004A1/es not_active Expired
- 1983-09-14 ES ES525614A patent/ES525614A0/es active Granted
- 1983-09-14 ES ES525613A patent/ES525613A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0084948B1 (en) | 1987-11-04 |
| ZA83377B (en) | 1983-10-26 |
| ES8503005A1 (es) | 1985-02-01 |
| DK22983D0 (da) | 1983-01-20 |
| DE3374316D1 (en) | 1987-12-10 |
| IL67672A0 (en) | 1983-05-15 |
| PL245812A1 (en) | 1984-09-24 |
| PT76128B (en) | 1987-02-05 |
| FI830192A0 (fi) | 1983-01-20 |
| ES8403135A1 (es) | 1984-03-01 |
| PL245813A1 (en) | 1984-09-24 |
| NZ203065A (en) | 1986-10-08 |
| EP0084948A1 (en) | 1983-08-03 |
| ES519190A0 (es) | 1984-03-01 |
| PL240238A1 (en) | 1984-06-18 |
| ES8503006A1 (es) | 1985-02-01 |
| AU560185B2 (en) | 1987-04-02 |
| ATE30592T1 (de) | 1987-11-15 |
| DK22983A (da) | 1983-07-23 |
| FI830192L (fi) | 1983-07-23 |
| JPS58128389A (ja) | 1983-07-30 |
| PL245814A1 (en) | 1984-09-24 |
| GR77867B (no) | 1984-09-25 |
| ES525612A0 (es) | 1985-02-01 |
| AU1064083A (en) | 1983-07-28 |
| ES525614A0 (es) | 1985-02-01 |
| US4455314A (en) | 1984-06-19 |
| ES8503004A1 (es) | 1985-02-01 |
| ES525613A0 (es) | 1985-02-01 |
| PT76128A (en) | 1983-02-01 |
| CA1217479A (en) | 1987-02-03 |
| KR840003258A (ko) | 1984-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4670431A (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| EP0359536A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4820701A (en) | Penam derivatives | |
| US4048320A (en) | Penicillins | |
| NO830183L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et penicillinderivat | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| EP0114750A2 (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| EP0293532A1 (en) | 6- or 7-beta-[2-[4-(substituted)-2,3-dioxopiperazin-1-yl) carbonylamino]-(substituted)acetamido]-penicillin and cephalosporin derivatives | |
| US4308259A (en) | Penicillin derivatives | |
| US4416883A (en) | Penicillin derivatives | |
| US4385060A (en) | Penicillins | |
| JP2834578B2 (ja) | アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン | |
| EP0066373B1 (en) | Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
| US4349551A (en) | Penicillin derivatives and compositions containing them | |
| US4540688A (en) | β-Lactam antibiotics | |
| US3969342A (en) | Derivatives of penicillanic acid and compositions containing them | |
| GB2061268A (en) | Penicillins | |
| AP199A (en) | Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins. | |
| EP0338824A2 (en) | Esters of 6-beta-(alpha-oxyimino)-acylamino-penicillanic acid derivatives | |
| EP0091755A1 (en) | Penicillin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0092986A1 (en) | Penicillins, a process for their preparation and compositions containing them | |
| EP0504216A1 (en) | Cephalosporins, processes for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1992021682A1 (en) | Processes for the preparation of cephalosporins and of pharmaceutical composition containing them |