TR201922977A2 - Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem - Google Patents
Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntemInfo
- Publication number
- TR201922977A2 TR201922977A2 TR2019/22977A TR201922977A TR201922977A2 TR 201922977 A2 TR201922977 A2 TR 201922977A2 TR 2019/22977 A TR2019/22977 A TR 2019/22977A TR 201922977 A TR201922977 A TR 201922977A TR 201922977 A2 TR201922977 A2 TR 201922977A2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- phenyl
- derivative
- process step
- pyrimidine
- mentioned
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 82
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 7
- -1 antibacterial Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 15
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 13
- ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N parabanic acid Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)N1 ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000654 trypanocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FASWFFAQTUBTSL-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(=O)C(C(=O)O)N2CCC21 FASWFFAQTUBTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010006262 Breast inflammation Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000228150 Penicillium chrysogenum Species 0.000 description 1
- 101710205263 Peptidoglycan D,D-transpeptidase MrdA Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 101710116427 Probable peptidoglycan D,D-transpeptidase PenA Proteins 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/66—Thiobarbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/70—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with hetero rings as additional substituents on the carbon chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Bu buluş; antiprotozoal, antibakteriyel, antimalaryal, antidiyaretik, antikoagülan, antiviral, antikanser ve antihipertansif antikanserojenik, antifungal, tripanosidal, antisekretuvar, antidiyaretik, antilösemik, kardiotonik, antikanserantikoagulant gibi pek çok yararlı farmakolojik aktivite göstermek üzere, direnç kazanan mikrop ve bakterilere karşı etkili olarak kullanılma potansiyeline sahip yeni penisilin türevleri ve bunların sentezi için geliştirilen yöntemler ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME PENISILIN TUREVLERI VE BUNLARIN SENTEZLENMESI içiN Y'ONTEM Teknik Alan Bu bulus; antiprotozoal, antibakteriyel, antimalaryal, antidiyaretik, antikoagülan, antiviral, antikanser ve antihipertansif antikanserojenik, antifungal, tripanosidal, antisekretuvar, antidiyaretik, antilösemik, kardiotonik, antikanserantikoagulant gibi pek çok yararli farmakolojik aktivite göstermek üzere, direnç kazanan mikrop ve bakterilere karsi etkili olarak kullanilma potansiyeline sahip yeni penisilin türevleri ve bunlarin hazirlanmasina iliskin yöntemler ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Penisilin (Ampisilin), en eski ve yaygin kullanilan antibiyotiklerden birisidir. Bakteriyel enfeksiyonlara karsi kullanilmis olan ilk ilaçtir. Penisilin sinifina dahil birçok ilaç bulunmaktadir. Penisilinler enfeksiyonlara karsi güçlü etkileri, ucuz olmalari ve toksik etkilerinin az olmasi nedeniyle en çok tercih edilen antibiyotiklerdir. 1928 yilinda Londrarda Alexander Fleming, Penicillium notatum türü küf mantarinin çevresinde bazi bakteri türlerinin üreyemedigini kesfetti. Bu mantarin antibakteriyel özelligini fark eden Fleming, tip tarihinin en yararli ilaçlardan biri olan penisilinin gelistirilmesine öncülük etmistir. Penisilin; anjin, bakteriyel zatürreler, akciger absesi, mesane ve böbrek iltihaplarinin bir kismii prostat iltihabi, iltihapli cilt yaniklari, farenjit, göziçi iltihabi, kemik iltihaplari, orta kulak iltihaplari, meme iltihabi, beyin absesi, menenjit, kan zehirlenmeleri (sepsisler), Iaranjit gibi birçok hastalikta etkin olarak kullanilmaktadir. Penisilinlerin tedavi amaçli kullanildigi hastaliklarin genis bir yelpazede olmasi ve dozlarina dikkat edilmeden kullanilmasi çesitli mikroorganizmalarda bu ilaca karsi direnç meydana getirmistir. Günümüzde ayni hastalik eskisine oranla çok daha yüksek doz penisilin verilerek tedavi edilebilmektedir. Son yillarda beta laktamaz enzim üreten bakterilerin penisilinlere karsi olusturdugu direnci kirmak için çalismalar gerçeklestirilmektedir. Gelistirilen yöntemlerden birinde; penisilin ile onun yarisi oraninda sulbaktam maddesi kombine edilmektedir. Bir diger teknikte ise; penisilin ile onun dörtte biri oraninda klavulanik asit tozu olan potasyum klavulanat kombine edilerek uygulanmaktadir. Konuyla ilgili olarak mevcut teknikte yer alan TR2013/02167 sayili patent dokümaninda; Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalisten kaynaklanan üst solunum yolu enfeksiyonlarinin veya kronik orta kulak iltihabinin, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pyogenesin neden oldugu tonsillo-faranjit ve sinüzit, Steptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Morexella catarrhalisin neden oldugu Iobar pnömoni ve bronkopnömoni gibi alt solunum yolu enfeksiyonlarinin, Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenesin neden oldugu deri ve yumusak doku enfeksiyonlarinin semptomatik ve/veya profilaktik ve/veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere gelistirilen antibakteriyel formülasyonlardan bahsedilmektedir. Söz konusu formülasyonlar penisilin sinifi bir beta-laktam antibiyotiginin ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin, penisilin sinifi bir beta-Iaktamaz inhibitörü ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri ile kombinasyonunu içermektedir. dokümaninda; bakteriyel penisilin baglayici protein 2 Için baglanma afinitesine sahip bir beta-Iaktam antibiyotigi ile tiyenopiridin veya tiyenopiridin olmayan bir non-antibiyotik bilesiginin kombinasyonu ile olusturulan bir antibakteriyel bilesimden ve bunun tedavi amaçli kullanimindan bahsedilmektedir. Mevcut teknikte yer alan çalismalar incelendiginde; penisiline karsi olusan direncin kirilmasina yönelik yapilan çalismalar en genel hatlariyla farkli ilaçlarin kombine edilmesine dayanmaktadir. Bu dogrultuda; tek basina antibakteriyel ilaç.` olarak kullanima uygun, hasta uyuncunu arttiran, penisiline kiyasla etkinligi dirençli bakterilen üzerindeki etkinligi arttirilmis yeni penisilin türevlerine ve bunlarin üretimine yönelik yenilikçi yöntemlere ihtiyaç duyuldugu görülmektedir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus; yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren, penisilin türevleri ve bunlarin sentezlenmesi için bir yöntem ile ilgilidir. Bulusun öncelikli amaci; literatürde yer almayan, imidazol (parabanik asit) ve pirimidin bazli yeni penisilin türevlerinin elde edilmesidir. Bulusun bir diger amaci; kanser, bakteriyel ve seker hastaligi gibi medisinal hastaliklarin tedavisinde kullanilmaya uygun penisilin türevlerinin elde edilmesidir. Bulusun bir diger amaci; bakterilerin penisiline karsi direncini kirarak tedaviyi kolaylastiran yeni penisilin türevlerinin sentezlenmesine iliskin yöntemlerin gelistirilmesidir. Bulusun bir diger amaci; literatürde yer almayan, imidazol (parabanik asit) ve pirimidin bazli yeni asetik asit türevlerinin elde edilmesidir. Yukarida anlatilan amaçlarin yerine getirilmesi için mevcut bulus, asagidaki kimyasal formüllerden herhangi birine sahip penisilin türevleri olup; til/W A Ri Äkn/ A - R1 ve R2; 4,5,6,7 üyeli aromatik, heterosiklik veya R2 nin bagli oldugu karbon D ve/veya L;R ve/veya S izomeri alkil gruplari - A; CI, OR, NHg, NHR, NRR veya 4.5.6,7 üyeli aromatik, heterosiklik veya alkil gruplari veya toksik özellik tasimayan metal tuzlari - X; 0 veya S elementini temsil etmektedir. Bulus, ayni zamanda penisilin türevlerinin sentezlenmesi için bir yöntem olup; aminoasitin izosiyanat veya tiyoizosiyanat ile reaksiyonundan aminoasit bazli üre türevinin elde edilmesi aminoasit bazli üre türevinin okzalil klorür ile reaksiyonundan parabanik asit esteri türevinin elde edilmesi parabanik asit esteri türevinin hidroliz edilerek parabanik asit türevine dönüstürülmesi parabanik asit türevinin klorlama vasitasiyla parabanik asetil klorürüne dönüstürülmesi parabanik asetil klorürün 6-aminopenisilinik asit (B-APA) bilesigi ile reaksiyonundan parabanik asit bazli bir penisilin türevinin elde edilmesi adimlarini içermektedir. ayni zamanda penisilin türevlerinin sentezlenmesi için bir diger yöntem aminoasitin izosiyanat veya tiyoizosiyanat ile reaksiyonundan aminoasit bazli üre türevinin elde edilmesi aminoasit bazli üre türevinin malonil klorür ile reaksiyonundan pirimidin bazli asetik asit ester türevinin elde edilmesi pirimidin bazli asetik asit ester türevinin hidroliz edilerek pirimidin bazli asetik asit türevine dönüstürülmesi pirimidin bazli asetik asit türevinin klorlama vasitasiyla pirimidin bazli asetil klorüre dönüstürülmesi pirimidin bazli asetil klorürün 6-amin0penisilinik asit (ö-APA) bilesigi ile reaksiyonundan pirimidin bazli bir penisilin türevinin elde edilmesi adimlarini içermektedir. Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida verilen detayli açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir. Bu nedenle degerlendirmenin de bu detayli açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir. Bulusun Detayli Açiklamasi Bu detayli açiklamada, penisilin türevleri ve bunlarin sentezlenmesi için bir yöntemin tercih edilen uygulamalari, konunun daha iyi anlasilmasina yönelik olarak ve hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Bulus, asagidaki kimyasal formüllerden herhangi birine sahip penisilin türevleri 1155( A Mj( A X R2 X R2 - R1 ve R2; 4,5,6,7 üyeli aromatik, heterosiklik veya alkil gruplari - A; CI, OR, NH2, NHR, NRR veya 4,5,6,7 üyeli aromatik, heterosiklik veya alkil gruplari veya toksik özellik tasimayan metal tuzlari - X; 0 veya 8 elementini temsil etmektedir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, bahsi geçen penisilin türevleri; i. aminoasitin izosiyanat veya tiyoizosiyanat ile reaksiyonundan aminoasit bazli üre türevinin elde edilmesi ii. aminoasit bazli üre türevinin okzalil klorür ile reaksiyonundan parabanik asit esteri türevinin elde edilmesi iii. parabanik asit esteri türevinin hidroliz edilerek parabanik asit türevine dönüstürülmesi iv. parabanik asit türevinin klorlama vasitasiyla parabanik asetil klorürüne dönüstürülmesi v. parabanik asetil klorürün 6-aminopenisilinik asit (6-APA) bilesigi ile reaksiyonundan parabanik asit bazli bir penisilin türevinin elde edilmesi adimlarini içeren bir yöntem ile sentezlenmektedir. Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda; (i) nolu islem adiminda fenilglisin metil ester bilesigi, fenil tiyoizosiyanat ile reaksiyona sokulmakta ve fenilglisin bazli üre türevi, daha spesifik olarak 2-feniI-2-(3-feniltiyoüre) asetik asit esteri elde edilmektedir. Ilgili reaksiyon asagidaki gibidir. NH2 HCl HNlLNßh 0" Ph-NCS H Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda, reaksiyonda bahsi geçen 8 elementi yerine 0 elementinin yer aldigi fenilglisin bazli 'üre türevi sentezlenmektedir. Bulusun konusu yöntemin bir uygulamasina göre (i) nolu islem adiminda sentezlenen 2-fenil-2-(3-feniltiyo'i'ire asetik asit esteri, (ii) nolu islem adiminda okzalil klorür ile reaksiyona sokulmakta ve ara 'ürün olarak 2-(4,5-diokso-3-feniI-2- tiyooksoimidazolidin-1-iI)-2-(fenil)asetik asit metil esteri elde edilmektedir› Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda; (ii) nolu islem adiminda sentezlenen 2-(4,5- diokso-3-feniI-2-tiyooksoimidazolidin-l-iI)-2-(fenil)asetik asit metil esteri, (iii) nolu islem adiminda hidroliz edilerek 2-(4,5-diokso-3-feniI-2-tiyooksoimidazolidin-1-il)- 2-(fenil)asetik asit türevine dönüstürülmektedir. Ilgili reakosiyon asagidaki gibidir. o" Okzalil klorür Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda, reaksiyonda bahsi geçen 8 elementi yerine 0 elementinin yer aldigi parabanik asit esteri türevi sentezlenmektedir. Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda; (iii) nolu islem adiminda elde edilen 2-(4,5-diokso-3-feniI-2-tiyooksoimidazolidin-1-iI)-2-(fenil)asetik asit (iv) nolu islem adiminda tiyonil klorür, fosfor pentaklort'ir. fosfor triklort'ir içeren gruptan seçilen bir bilesen ile klorlanmaktadir. Bir uygulamaya göre; tercihen 2-(4,5-di0kso-3- feniI-2-tiyooksoimidazolidin-1-iI)-2-(fenil)asetik asitin klorlanmasiyla 2-(4,5-di0kso- 3-feniI-2-tiy00ksoimidazolidin-1-iI)-2-(fenil)asetil klorür elde edilmektedir. Ilgili reaksiyon asagidaki gibidir. N N OH soci N N ci DCM-ZHCI S Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda, reaksiyonda bahsi geçen 8 elementi yerine 0 elementinin yer aldigi parabanik asetil klorür türevi sentezlenmektedir. Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda; (iv) nolu islem adiminda sentezlenen 2-(4,5-di0kso-3-feniI-2-tiyooksoimidazolidin-1-iI)-2-(fenil)asetil klorür, (v) nolu islem adiminda G-aminopenisilinik asit (G-APA) bilesigi veya esterleri ve amitleri ile reaksiyona sokulmakta ve sodyum 6-(2-(4,5-diokso-3-fenII-2- tiyooksoimidazolidin-1 -iI)-2-fenilasetamido)-3,3-dimetiI-7-okso-4-tiya-1 -aza- bisikl0[3.2.0]heptan-2-karboksilat sentezi gerçeklestirilmektedir. Sentezlenen söz konusu bilesen literatürde yer almayan parabanik asit bazli yeni bir penisilin türevidir. Ilgili reaksiyonO asagidaki gibidir. * N-`CHCH C/CH CH; + Ph ci TEA DCM Ph `ECHO-1:; \:CHC Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda, reaksiyonda bahsi geçen 8 elementi yerine 0 elementinin yer aldigi parabanik asit bazli penisilin türevi sentezlenmektedir. Bulusun tercih edilen bir diger uygulamasinda, bahsi geçen penisilin türevleri; i. aminoasitin izosiyanat veya tiyoizosiyanat ile reaksiyonundan aminoasit bazli üre türevinin elde edilmesi ii. aminoasit bazli üre türevinin malonil klorür ile reaksiyonundan pirimidin bazli asetik asit ester türevinin elde edilmesi iii. pirimidin bazli asetik asit ester türevinin hidroliz edilerek pirimidin bazli asetik asit türevine dönüstürülmesi iv. pirimidin bazli asetik asit türevinin klorlama vasitasiyla pirimidin bazli asetil klorüre dönüstürülmesi v. pirimidin bazli asetil klorürün 6-amin0penisilinik asit (B-APA) bilesigi ile reaksiyonundan pirimidin bazli bir penisilin türevinin elde edilmesi adimlarini içeren bir yöntem ile sentezlenmektedir. Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda; (i) nolu islem adiminda fenilglisin metil ester bilesigi, fenil tiyoizosiyanat ile reaksiyona sokulmakta ve fenilglisin bazli üre türevi, daha spesifik olarak 2-feniI-2-(3-feniltiyoüre) asetik asit esteri elde edilmektedir. Ilgili reaksiyon asagidaki gibidir. NH2 .HCl HNJLNßh o" Ph-NCS H 0 DCM, rt \CH3 Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda, reaksiyonda bahsi geçen 8 elementi yerine 0 elementinin yer aldigi fenilglisin bazli üre türevi sentezlenmektedir. Bulusun konusu yöntemin bir uygulamasina göre (i) nolu islem adiminda sentezlenen fenilglisin bazli üre türevi, (ii) nolu islem adiminda malonil klorür ile reaksiyona sokulmakta ve 2-(4,B-diokso-B-feniI-2-tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)- iI)-2-fenilasetik asit metil esteri elde edilmektedir. Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda; (ii) nolu islem adiminda sentezlenen ve 2-(4,6-diokso-3-feniI-2- tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)-iI)-2-fenilasetik asit metil esteri, (iii) nolu islem adiminda hidroliz edilerek 2-(4,6-diokso-3-fenil-2-tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)- il)-2-fenilasetik asit türevine dönüstürülmektedir. Ilgili reaksiyon asagidaki gibidir. 0 WC 0 H.\' ;I Ph/ T OH 0\ malonilklorür 5 Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda, reaksiyonda bahsi geçen 8 elementi yerine 0 elementinin yer aldigi pirimidin bazli asetik asit ester türevi sentezlenmektedir. Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda; (iii) nolu islem adiminda elde edilen 2-(4,6-di0kso-3-fenil-2-tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)-iI)-2-fenilasetik asit, (iv) nolu islem adiminda tiyonil klorür, fosfor pentaklorür. fosfor triklorür içeren gruptan seçilen bir bilesen ile klorlanmaktadir. Bir uygulamaya göre; tercihen 2- (4,6-diokso-B-fenil-2-ti0kso-tetrahidropirimidin-1(2H)-iI)-2-fenilasetik asitin klorlanmasiyla 2-(4,6-diokso-S-feniI-2-tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)-iI)-2- fenilasetil klorür elde edilmektedir. Ilgili reaksiyon asagidaki gibidir. 3' N - - Ph, T OH soci2 Pil/RT& ci Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda, reaksiyonda bahsi geçen 8 elementi yerine 0 elementinin yer aldigi pirimidin bazli asetil klorür türevi sentezlenmektedir. Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda; (iv) nolu islem adiminda sentezlenen 2-(4,6-di0kso-3-feniI-2-tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)-iI)-2-fenilasetil klorür, (v) nolu islem adiminda ß-aminopenisilinik asit (G-APA) bilesigi ile reaksiyona sokulmakta ve sodyum 6-(2-(4,6-diokso-3-fenil-2-tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)- karboksilat sentezi gerçeklestirilmektedir. Sentezlenen söz konusu bilesen literatürde yer almayan pirimidin bazli yeni bir penisilin türevidir. Ilgili reaksiyon asagidaki gibidir. Bulus konusu yöntemin bir uygulamasinda, reaksiyonda bahsi geçen 8 elementi yerine 0 elementinin yer aldigi pirimidin bazli penisilin türevi sentezlenmektedir. Bulus konusu penisilin türevleri; kanser, bakteriyel hastaliklar ve seker hastaligi gibi medisinal hastaliklarda tedavi amaçli ilaç olarak kullanima uygundur. Ayrica 6-APA yerine bütün penisilin türevleri de bu çalismalar için sentez edilebilir. Bu bilesiklerin, ayni zamanda antiprotozoal, antibakteriyel, antimalaryal, antidiyaretik, antikoagülan, antiviral, antikanser ve antihipertansif antikanserojenik, antifungal, tripanosidal, antisekretuvar, antidiyaretik, antilösemik, kardiotonik, antikanserantikoagulant gibi pek çok yararli farmakolojik aktiviteye sahip olacagi düsünülmektedir. Bulus konusu yöntemle sentezlenen penisilin türevlerinin yapi karakterizesyonlari FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, COSY-NMR ve HETCOR-NMR teknikleriyle yapilmistir. Bu amaçla stokiyometrik oranlarda tartilan fenilglisin metil ester bilesigi diklormetan (DCM) ile çözülmüstür. Fenilizotiyosiyanat ve trietilaminden (TEA) esdeger mol miktari alinarak çözelti içerisine ilave edilmekte ve reaksiyon 24 saat süreyle oda sicakliginda (RT) karistirilmistir. Reaksiyon bitiminde çözücü rotavapordan uzaklastirilarak yagimsi kisim elde edilir. Yagimsi kisim sulu NaH003 ve etilasetat esliginde ektrakte edilerek organik kismi alinmis ve etilasetat uzaklastirilarak numune elde edilmistir. Kurutma islemi yapildiktan sonra çesitli spektroskopik tekniklerle karekterizasyonu yapilmistir` Elde edilen feniI-2-(3-feniltiyoüre) asetik asit ester bilesigin ile okzalil klorür veya malonil klorür ile reaksiyonunun sartlarini belirlemek için bir seri denemeler yapilmistir. Bunun sonucunda reaksiyon sartlarinin asagidaki sekilde oldugu belirlenmistir. Stokiyometrik oranlarda tartilan feniI-2-(3-feniltiyoüre) asetik asit ester bilesigi asetonitril ile çözüldükten sonra üzerine esdeger mol miktarinca okzalil klorür veya malonil klorür ilave edilmis ve 6 saat boyunca geri sogutucu altinda kaynamaya birakilmistir. Reaksiyon devam ederken 6' saat sonunda esdeger mol miktarinca hidroklorik asit çözeltisi ilave edilerek reaksiyon tamamlanmistir. Çözücü rotavapordan uzaklastirilarak yagimsi kisim siklohekzandan kristallendirilmistir. Kurutma islemi yapildiktan sonra çesitli spektroskopik tekniklerle karakterizasyonu yapilmistir. Bir diger çalismada stokiyometrik oranlarda tartilan imidazol ve pirimidin halkasi ihtiva eden asetik asit bilesigi üzerine tiyonil klorürü ilave edilerek stokiyometrik oranda su banyosunda 48 saat süreyle reaksiyon devam ettirilmistir. Reaksiyon bitiminde ürün ksilenden kristallendirilerek bilesigin kurutma islemi yapildiktan sonra çesitli spektroskopik tekniklerle karakterizasyonu yapilmistir. 6-APA bilesigi ile bilesiginin ile reaksiyonunun sartlarini belirlemek için bir seri denemeler yapilmis; bunun sonucunda reaksiyon sartlarinin asagidaki sekilde oldugu belirlenmistir. Stokiyometrik oranlarda tartilan (6-APA) bilesigi ile imidazol veya pirimidin halkasi ihtiva eden asetik asit klorürü türevleri ile esdeger mol miktarinda tartilarak üzerine birkaç damla TEA ilave edilmistir. Bunlar bir reaksiyon balonu içerisine konularak 30 ml DCM ilave edilmis ve 36 saat süreyle geri sogutucu altinda oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü uzaklastirildiktan sonra yagimsi kisim etil asetat ve dietileterde yikanmis, kuruma islemi tamamlandiktan sonra çesitli tekniklerle karekterizasyona geçilmistir. Tüm bu karakterizasyon çalismalari sonucunda; biyolojik yönden aktif olan imidazol ve pirimidin halkalarina sahip bulus konusu penisilin türevlerinin bakteriyel enfeksiyonlara karsi kullanima uygun antibiyotik yapisinda oldugu belirlenmistir. TR
Claims (1)
1.ISTEMLER - R1 ve R2inin; 4,5,6,7 üyeli aromatik, heterosiklik veya alkil gruplarini - A*nin; CI, OR, NH2, NHR, NRR veya 4,5,6,7 üyeli aromatik, heterosiklik veya alkil gruplari veya toksik özellik tasimayan metal tuzlarini - Xiin; 0 veya 8 elementini temsil ettigi; 1155( A Mj( A X R2 X R2 kimyasal formüllerden herhangi birine sahip penisilin türevleri. Istem 1'e uygun penisilin türevlerinin sentezi için bir yöntem olup, özelligi; aminoasitin izosiyanat veya tiyoizosiyanat ile reaksiyonundan aminoasit bazli üre türevinin elde edilmesi aminoasit bazli üre türevinin okzalil klorür ile reaksiyonundan parabanik asit esteri türevinin elde edilmesi parabanik asit esteri türevinin hidroliz edilerek parabanik asit türevine dönüstürülmesi parabanik asit türevinin klorlama vasitasiyla parabanik asetil klorürüne dönüstürülmesi parabanik asetil klorürün 6-aminopenisilinik asit (ß-APA) bilesigi ile reaksiyonundan parabanik asit bazli bir penisilin türevinin elde edilmesi adimlarini içermesidir. Istem 2'ye uygun bir yöntem olup, özelligi; (i) nolu islem adiminda bahsi geçen aminoasit bazli üre türevinin 2-feniI-2-(3-feniltiyoüre) asetik asit esteri olmasi ve asagidaki reaksiyon ile sentezlenmesidir. NH;.HCI JL` ,Ph 4. Istem 3'e uygun bir yöntem olup, özelligi; (ii) nolu islem adiminda bahsi geçen parabanik asit esteri türevinin 2-(4,5-diokso-3-feniI-2- tiyooksoimidazolidin-1-iI)-2-(fenil)asetik asit metil esteri olmasi ve asagidaki 5 reaksiyon ile sentezlenmesidir. X X 3' ' o Okzalil klorür 5. Istem 4'e uygun bir yöntem olup, özelligi; (iii) nolu islem adiminda bahsi geçen parabanik asit türevinin ve 2-(4,5-diokso-3-feniI-2-tiyooksoimidazolidin- 10 1-iI)-2-(fenil)asetik asit olmasidir. 6. Istem 5'e uygun bir yöntem olup, özelligi; (iv) nolu islem adiminda bahsi geçen klorlama isleminin tiyonil klor'ur, fosfor pentaklor'ür. fosfor triklorür içeren gruptan seçilen bir bilesen ile gerçeklestirilmesidir. 7. istem 5 veya öldan herhangi birine uygun bir yöntem olup, özelligi; (iv) nolu islem adiminda bahsi geçen parabanik asetil klorüri'in, 2-(4,5-diokso-3-feniI-2- tiyooksoimidazolidin-1-iI)-2-(fenil)asetil klorür olmasi ve asagidaki reaksiyon ile sentezlenmesidir. x 3' N N Ph/ \H/ OH SOCI2 Ph/ 71/ Cl 5 DCM -2HCI S 8. Istem 7=ye uygun bir yöntem olup, özelligi; (v) nolu islem adiminda bahsi geçen parabanik asit bazli bir penisilin t'L'irevinin, sodyum 6-(2-(4,5-di0kso-3- feniI-2-tiyooksoimidazolidin-1-iI)-2-fenilasetamido)-3,3-dimetiI-T-okso-4-tiya-1- aza-bisiklo[3.2.0]heptan-2-karb0ksilat olmasi ve asagidaki reaksiyon ile sentezlenmesidir. g /5\ /CH3 8 \a 0 0 o Q) 5 9. Istem 3 ila 8'den herhangi birine uygun bir yöntem olup, özelligi; bilesiklerde bahsi geçen "8” elementi yerine "0” elementinin olmasidir. 10. Istem 1'e uygun penisilin türevlerinin sentezi için bir yöntem olup, "ozelligi; i. aminoasitin izosiyanat veya tiyoizosiyanat ile reaksiyonundan aminoasit 10 bazli üre türevinin elde edilmesi ii. aminoasit bazli üre türevinin malonil klorür ile reaksiyonundan pirimidin bazli asetik asit ester türevinin elde edilmesi iii. pirimidin bazli asetik asit ester türevinin hidroliz edilerek pirimidin bazli asetik asit türevine dönüstürülmesi 15 iv. pirimidin bazli asetik asit türevinin klorlama vasitasiyla pirimidin bazli asetil klorüre dönüstürülmesi v. pirimidin bazli asetil klorürün 6-amin0penisilinik asit (B-APA) bilesigi ile reaksiyonundan pirimidin bazli bir penisilin türevinin elde edilmesi adimlarini içermesidir. 11. Istem 10'a uygun bir yöntem olup, özelligi; (i) nolu islem adiminda bahsi geçen aminoasit bazli üre türevinin 2-feniI-2-(3-feniltiyoüre) asetik asit esteri olmasi ve asagidaki reaksiyon ile sentezlenmesidir. NHZ .HOCI HNU\N,Ph 0 DCM, rt \CH3 12. Istem 11'e uygun bir yöntem olup, özelligi; (ii) nolu islem adiminda bahsi geçen pirimidin bazli asetik asit esteri türevinin 2-(4,6-diokso-S-fenil-Z-tiokso- tetrahidropirimidin-1(2H)-iI)-2-fenilasetik asit metil esteri olmasi ve asagidaki reaksiyon ile sentezlenmesidir. 0 HCI i-izo 5 13. Istem 12rye uygun bir yöntem olup, özelligi; (iii) nolu islem adiminda bahsi geçen pirimidin bazli asetik asit türevinin, 2-(4,6-diokso-S-fenil-Z-tiokso- tetrahidropirimidin-1(2H)-il)-2-fenilasetik asit olmasidir. 14. Istem 13'e uygun bir yöntem olup, özelligi; (iv) nolu Islem adiminda bahsi 10 geçen klorlama isleminin tiyonil klor'ür, fosfor pentaklor'ur. fosfor triklor'ür içeren gruptan seçilen bir bilesen ile gerçeklestirilmesidir. 15. Istem 13 veya 14'ten herhangi birine uygun bir yöntem olup, özelligi; (iv) nolu islem adiminda bahsi geçen pirimidin bazli asetil klor'ür'ün, 2-(4,6-diokso-3- 15 feniI-2-tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)-iI)-2-fenilasetil klorür olmasi ve asagidaki reaksiyon ile sentezlenmesidir. Ph, T OH i-:oci2 Ph/ÄîI/Ä ci S DCM -2Hci S 16. Istem 15*e uygun bir yöntem olup, özelligi; (v) nolu islem adiminda bahsi 20 geçen pirimidin bazli bir penisilin türevinin, sodyum 6-(2-(4,6-diokso-3-fenil-2- tiokso-tetrahidropirimidin-1(2H)-il)-2-fenilasetamido)-3,3-dimetiI-7-okso-4-tiya- 1-aza-bisiklo[3.2.0]heptan-2-karb0ksilat olmasi ve asagidaki reaksiyon ile sentezlenmesidir. H Y CH DW O &1, ;S\ /CHÃ 3. t H/ 5\ c/ `ci-i CH C CH'C " TEA. DCM Ph” “- ki l Ph T %xiüîm 17. Istem 11 ila lßidan herhangi birine uygun bir yöntem olup, özelligi; bilesiklerde bahsi geçen “8" elementi yerine “0” elementinin olmasidir. 18. istem 1'e uygun penisilin türevlerinin kanser, bakteriyel hastaliklar ve seker hastaliginin tedavisinde kullanimidir. TR
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2019/22977A TR201922977A2 (tr) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
| EP20909105.7A EP4084792A4 (en) | 2019-12-31 | 2020-12-29 | PENICILLIN DERIVATES AND PROCEDURES FOR THEIR SYNTHESIS |
| PCT/TR2020/051443 WO2021137835A1 (en) | 2019-12-31 | 2020-12-29 | Penicillin derivatives and method for their synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2019/22977A TR201922977A2 (tr) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201922977A2 true TR201922977A2 (tr) | 2021-07-26 |
Family
ID=76686758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2019/22977A TR201922977A2 (tr) | 2019-12-31 | 2019-12-31 | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4084792A4 (tr) |
| TR (1) | TR201922977A2 (tr) |
| WO (1) | WO2021137835A1 (tr) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD25568A1 (de) * | 1959-09-28 | 1963-06-29 | Müller Wolfgang | Verfahren zur herstellung antibiotisch wirksamer additionsverbindungen des penicillins |
| IL44728A (en) * | 1973-05-04 | 1977-08-31 | Beecham Group Ltd | Alpha-aminoacyldipeptide penicillins and their preparatio |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| JPS5772985A (en) * | 1980-10-22 | 1982-05-07 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | Penicilin derviative and its salt |
| IL67672A0 (en) * | 1982-01-22 | 1983-05-15 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2012162814A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Mcmaster University | Novel antibacterial combination therapy |
-
2019
- 2019-12-31 TR TR2019/22977A patent/TR201922977A2/tr unknown
-
2020
- 2020-12-29 EP EP20909105.7A patent/EP4084792A4/en active Pending
- 2020-12-29 WO PCT/TR2020/051443 patent/WO2021137835A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4084792A1 (en) | 2022-11-09 |
| WO2021137835A1 (en) | 2021-07-08 |
| EP4084792A4 (en) | 2023-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2929906T3 (es) | Derivado de 2,3-dihidro-isoindol-1-ona como supresor de cinasa BTK, y composición farmacéutica que lo incluye | |
| TWI744723B (zh) | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 | |
| KR101272263B1 (ko) | 감염 방지제로서 사용되는8-메톡시-9ｈ-이소티아졸로［5,4-ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및관련 화합물 | |
| TW202122397A (zh) | Ｒｉｐ１抑制性化合物及用於製備和使用其之方法 | |
| TW202132307A (zh) | 雜環ｒｉｐ１抑制性化合物 | |
| BG108548A (bg) | Хетероциклични съединения и използването им като d-аланил-d-аланин лигазни инхибитори | |
| US20210171533A1 (en) | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same | |
| CA2339372A1 (en) | New compounds | |
| KR100953271B1 (ko) | 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 아스파르트산 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항균용 약학 조성물 | |
| NZ531110A (en) | Novel imidazopyridine compounds with therapeutic effect | |
| KR102611447B1 (ko) | 박테리아 감염을 치료하는 화합물 및 방법 | |
| TR201922977A2 (tr) | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem | |
| CN103664734A (zh) | 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用 | |
| JPS6050795B2 (ja) | 抗生物質の製造方法 | |
| KR20090034861A (ko) | 이미다조[1,2-ａ]피리딘-2-카르복스아미드 유도체의 치료 용도 | |
| AU615934B2 (en) | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl) 4-oxo-naphthyridine and quinoline derivatives | |
| CN110981888B (zh) | N-芳基二硫吡咯酮脲类和氨基酯类衍生物及其制备和应用 | |
| CN102574840B (zh) | R-7-(3-氨甲基-4-甲氧基亚氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸l-天冬氨酸盐及其制备方法以及包含该盐的抗菌用药学组合物 | |
| CN109503629B (zh) | 一种头孢唑肟酸的合成方法 | |
| US6822098B2 (en) | Ester or amide derivatives | |
| JPH02229196A (ja) | セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 | |
| CN100384857C (zh) | 耐β-内酰胺酶的头孢菌素酯化合物及其盐 | |
| CN1038326C (zh) | 5－氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂 | |
| JP2006526612A (ja) | ベータ−ラクタマーゼ阻害剤・プロドラッグ | |
| CN105061423B (zh) | 含卤代苯结构的吡啶盐类jak抑制剂、制备方法及其用途 |