JPS58128389A - ペニシリン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシリン誘導体に関するものであり、特にα
−カルボキシ６−メドキシペニシリンの〇−トリルエス
テルに関する。

ペニシリン誘導体及びその塩はダラム陽性菌に対して活
性であり、そのため人間や家畜も含めた動物、例えば牛
及び家禽類における細菌感染に対する治療及び予防剤と
して有用である。

英国特許第１．５３８．０５１号は式（Ｉ）（蝕Ｒはフ
ェニルまたは２−または６−チェニルであり、そしてＲ
２は水素、医薬として適当な塩形成性イオンまたは人体
内で加水分解されうるエステルを形成する基であり、そ
してＲ，１は医薬として適当なエステル形成性基である
）で表わされるペニシリン誘導体を特許請求している。

このようなエステル類は人間も含めた動物種において経
口的に吸収され、ここでこれらは生体内加水分解を受け
て、α−カルボキシ６−メドキシーペニシリン自体が動
物種に経口投与される場合は達せられない遊離α−カル
ボキシ６−メドキシーペニシリンによる抗生物質活性の
ある程度の血中濃度を生じるという利点を有する。

本発明はα−カルボキシ−６−チェニルメチル６−メト
キシ−ペニシリンのα−オルトートリルエステルカ他の
エステル類、例えばフェニルエステルに比べ人間のよう
な咄乳動物において経口投与後より高い生物学的利用性
を示すという発見に基づいている。

従って、本発明は　式（ｎ） で表わされる６β−（２＝　（２’−メチルフェノキシ
カルボニル）−２−チェシー３′−イルアセトアミド〕
−６α−メトキシペニシラン酸またはその医薬として適
当な塩もしくは生体内で加水分解されうるエステルを提
供する。

本発明化合物には人体内で容易に加水分解して元の酸を
生成する３−カルボン酸基の医薬として適当なエステル
、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
α−アセトキシエトキシ、α−エトキシベンジル及びα
−ピバロイルオキシエチル基のようなアシルオキシアル
キル基；エトキシカルボニルオキシメチル及びα−エト
キシカルボニルオキシエチルのようなアルコキシカルボ
ニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノエチル、・ソエチルアミノメチルまたはジエチ
ルアミノエチルのようなジアルキルアミ／アルキル基、
及びフタリジルまたはジメトキシフタリジルのようなラ
クトン基を用いたエステルが含まれる。

式（ｎ）で表わされる化合物の６−カルボン酸基の好適
な塩には金属塩、例えばアルミニウム塩、ナトリウムも
しくはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムも
しくはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、及び
アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリ
エチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒト四
キシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−
アミンもしくはトリー（２−ヒト四キシエチル）−アミ
ンのようなヒドロキシ−低級アルキルアミン、ビシクロ
ヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとのもの
、あるいはプロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン、１−エフエナミン、Ｎ−エ
チルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−７エネチルアミン
、デヒドロアビエチルアミン、　Ｎ、　Ｎ’−ビスデヒ
ドロアビエチルエチレンジアミン、とのもの、あるいは
ピリジン、コリジンもしくはキノリンのようなピリジン
タイプの塩基とのもの、あるいはこのようなペニシリン
類と塩を形成するのに使用されてきた他のアミンとのも
のが含まれる。

式（Ｉ［）において＊印をつけた炭素原子は非活性であ
る。本発明はこの位置における両光学的活性異性体並び
にそのり、Ｌ−混合物を含む。

式（ＩＩ）で表わされる化合物は式（ｍ）（式中、アミ
ン基はアシル化を起こすことができる除去されうる基で
置換されていてもよく、そしてＲＸ　はカルボキシル遮
断基である）で表わされる化合物を式（ＴＶ） で表わされる酸のＮ−アシル化性誘導体と反応させ、次
いで必要ならば下記の工程 （１）アミド基上のいかなる置換基も除去すること、 （Ｉ：）カルボキシル遮断基ＢＸを除去すること、（ｉ
＋＋　）生成物をその塩または生体内で加水分解されう
る、エステルに転換すること の一つ以上を行なうことにより製造できる。

アシル化を起こすことができかつ式（■）で表わされる
出発物質のアミノ基上に存在していてもよい好適な基に
はＮ−シリル、Ｎ−スタニル及びＮ−１基、例えばトリ
メチルシリルのようなトリアルキルシリル基、トリーｎ
−ブチル錫のようなトリアルキル錫基、式−ＰＲａＲｂ
′Ｃ式中、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、アリール、
アルアルキル、アルコキシ、へロアルコキシ、アリール
オキシ、アルアルキルオキシまたはジアルキルアミ７基
であり　Ｈ，ｂはＢａと同一であるか、またはへロゲン
であり、あるいはＢａ及びＢｂは一緒になって環を形成
する）で表わされる基で含まれ、好適なこのような燐の
基は−Ｐ　（０Ｃ２Ｈ５）１２、−　Ｐ　（Ｃ２Ｈ５）
２、式（■１）における基−ＣＯ２１−１ｘに好適なカ
ルボキシル遮断性誘導体にはカルボン酸の塩、エステル
及び無水物誘導体が含まれる。誘導体は好ましくは反応
の後段で容易に裂開されうるものである。

好適な塩には無機塩、例えば、ナ）　ＩＪウム塩のよう
なアルカリ金属塩、及び第三アミン塩、例えばトリー低
級−アルキルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、２，６−
ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチル
ピペラジンとのものが含まれる。好ましい塩はトリエチ
ルアミンとのものである。

好適なエステル形成性カルボキシル遮断基は通常の条件
下で除去されうるものである。ＲＸとしてのこのような
基にはベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、２，４．６−
）リメチルベンジル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジル　ベンゾイルメチル、Ｐ−ニトロベン
ジル、４−ピリジルメチル、２，２．２−）ジクロルエ
チル、２゜２　、２−　）　ＩＪブロムエチル、ｔ−、
−アミル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ア
ダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチル
チオフェニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒ
ドロピラン−２−イル、ペンタクロル７゛エニル、Ｐ−
）ルエンスルホニルメチル、メトキシメチル、上記した
ようなシリル、スタニルまたは燐含有基、式−Ｎ＝ＣＨ
Ｒ０（式東Ｒ０はアリールまたはへテロシクリルあるい
は上で定義したような生体内で加水分解されうるエステ
ル基である）が含まれる。

カルボキシル基は特定なりＸ基に適当な普通の方法によ
り、例えば酸触媒による加水分解により、あるいは酵素
触媒による加水分解により、あるいは水添により上記エ
ステルの任意のものから再生できる。加水分解は勿論側
鎖中のオルト−トリルエステル基が安定であるような条
件下で行なわなければならない。

酸（ＴＶ）の反応性Ｎ−アシル化性誘導体が上記方法に
おいて使用される。好適なＮ−アシル化性誘導体には酸
ハライド、好ましくは酸クロリドまたはプロミドが含ま
れる。酸パライトによるアシル化はアシル化反応におい
て放出されたへロゲン化水素を結合する酸結合剤、例第
三アミン（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアニ
リン）、無機塩（例えば炭酸カルシウムまたは炭酸水素
ナトリウム）またはオキシランの存在下で行なうことが
できる。オキシランは好ましくはＣＣ１−ｅ）−１，２
−アルキレンオキシド、例えばエチレンオキシドまたは
プロピレンオキシドである。酸ハライドを用いるアシル
化反応は一５０℃から＋５０℃、好ましくは一２０℃か
ら＋２０℃、の範囲の温度で水性または非水性媒体、例
えばアセトン水溶液、酢醐エチル、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチＷホルムアミド、アセトニトリル、ジクロル
メタン、１，２−ジクロルエタンまたはそれらの混合物
、中で行なうことができる。あるいは、反応は水と混合
しない溶媒、特にメチルイソブチルケトンや酢酸ブチル
のような脂肪族エステルまたはケトン、の不安定なエマ
ルジョン中で行なってもよい。

酸ハライドは酸（ＩＶ）またはその塩を五塩化風［化チ
オニルまたは塩化オキサリルのよ５７．Ｃへロゲン化（
例えばクロル化またはブロム化）剤と反応させることに
はり製造できる。

あるいは、酸（ＩＶ）のＮ−アシル化性誘導体は対称ま
たは混合無水物であってもよい。好適な混合無水物はア
ルコキシ蟻酸無水物、または例えばカルボン酸モノエス
テル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安
息青酸、燐の酸（例えは燐酸または亜燐酸）、硫酸また
は脂肪族もしくは芳香族スルホン酸（例えばＰ−）ルエ
ンスルホン酸）との無水物である。混合または対称無水
物はＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１゜２−
ジヒドロキノリンを用いて製造できる。対称無水物を用
いるときは、反応は触媒として２，４−ルチジンの存在
下で行なうことができる。

酸（ＩＶ）の他のＮ−アシル化性誘導体は酸アジド、ま
たは活性化されたエステル、例えば２−メルカプトピリ
ジン、シアノメタノール、Ｐ−ニトロフェノール、２．
４−ジニトロフェノール、チオアルコール（例えばチオ
フェノール、メタンチオール、エタンチオール及びプロ
パンチオール）、ハロフェノール（例エハペンタクロル
フェノールユモノメトキシフェノールもしくは８−ヒト
四キシキノリン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは
１−ヒドロキシベンズトリアゾールのようなものとのエ
ステル；またはアミド、例えばＮ−アシルサッカリンま
たはＮ−アシル７タルイミド；または酸（ＴＶ）とオキ
シムとの反応により製造したアルキリデンイミノエステ
ルである。

酸（ＩＶ）の他の反応性Ｎ−アシル化性誘導体には縮合
剤、例えば、Ｎ　、　Ｎ’−ジエチル−Ｎ、Ｎｌ−ジプ
ロピルもしくはＮ　、　Ｎｌ−ジイソプロピルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’−ジ−ジクロへキシル吟ルポジイミド
もしくはＮ−エチル−Ｎ′−ｒ−ジメチルアミノプロピ
ルカルポジイミドのようなカルポジイミ）’、Ｎ、Ｎ’
−カルボニルジイミダゾールモジくは、　Ｎ　、　Ｎ’
−カルボニルジトリアゾールのような好適なカルボニル
化合物、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリニウ
ム−６−スルホネートもしくはＮ、ｔ−ブチル−５−メ
チルインオキサゾリニウムバークロレートのようなイン
オキサゾリニウム塩、またはＮ−エトキシカルボニル−
２＝エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのようなＮ−
アルコキシカルボニル−＝−２−アルコキシ−１゜２−
ジヒドロキノリン、と反応させることにより現場生成さ
せた反応性中間体が含まれる。他の縮合剤にはルイス酸
（例えばＢＢｒ３−　Ｃ６Ｈ６）、または燐酸縮合剤、
例えばジエチルホスホリルシアニドが含まれる。縮合反
応は有機反応媒体、例えば塩化メチレン、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジ
オキサンマタハテトラヒドロフラン中で行なうのが好ま
しい。

式（ｎ）で表わされる化合物はまた式（Ｖ）（式中、Ｒ
は上記式（ｍ）におけると同一の意義を有する）で表わ
される化合物を式（ＩＶ）で表、わで表わされるカルバ
ニオンと反応させ、次いで必要ならば下記の工程 （１）いかなるカルボキシル遮断基Ｒｘも除去すること （１１）生成物をその塩または生体内で加水分解され５
るエステルに転換すること の一つ以−ヒを行なうことによっても製造できる。

この反応は好ましくは一１０℃から＋５０℃の範匪の温
度で不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、中で塩基性
触媒、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは窒素含
有芳香族モノ−もしくはビーシクロ糸化合物（例えば、
４−メトキシ−（ジメトキシアミノ）ピリジン、１−メ
チル（ベンズ）イミダゾールまたはイミダゾ〔１，２−
α〕ピリジン）の存在下で行なわれる。

式（ＩＩ）で表わされる化合物の第三の製造方法は ａ）式（ＶＴ） ｐＣＨ３ＣＨ３ （式中、Ｒはカルボキシル遮断基であり、そしてＲ３は
アシル基、特に天然ペニシリン、例えばベンジルペニシ
リンまたはフェノキシメチルペニシリン、の側鎖から誘
導されたアシル基である）で表わされる化合物をイミノ
ハライドを形成する薬剤で処理し、 ｂ）イミノハライドをイミノ炭素原子上に基ＱＲｆ　Ｃ
式中、Ｑは酸素、硫黄または窒素であり、そしてＢｆは
５〜１４個の炭素原子を有するアルキル基である）を導
入する化合物で処理することによりイミノエーテル、イ
ミノチオエーテルまたはアミジン（Ｑが各々０゜Ｓまた
はＮである場合）を形成し、 Ｃ）上記式（ＩＶ）で表わされる酸のＮ−アシル化性誘
導体と反応させ、 ｄ）水で処理し、そして ｅ）場合によりカルボキシル遮断基Ｒを除去することを
含む。

イミノハライドを製造するのに好適な薬剤は酸結合剤、
例えば第三アミン（例えば、ピリジン、トリエチルアミ
ン、またはＮ、Ｎ−ジメチルアニリン）の存在下の酸ハ
ライドである。好適な酸ハライドの例は五塩北隣、ホス
ゲン、五臭北隣、オキシ塩化燐、塩化オキサリル及びＰ
＝）ルエンスルホン酸クロリドである。五塩北隣及びオ
キシ塩化燐が好ましい。反応は冷却下で、好ましくは五
塩北隣を用いた場合、０°Ｃから一６０℃の温度で行な
うことができる。第三アミンの量は五塩北隣１モル当り
３〜５モルである。また、出発物質の量よりわずかに過
剰の量のハロゲン北隣を用いるのが好ましい。

次いで、得られたイミノ化合物を処理してイミノ炭素原
子上に−ＱＲｆ基を導入する。これは好ましくはイミノ
ハライドを対応するアルコールと反応させることにより
達成される。イミノハライドと反応させるのに好適なア
ルコールの例は１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜
５個の炭素原子、を含有する脂肪族アルコール、例えば
メタノール、エタノール、プロパツール、イソプロピル
アルコール、アノミルアルコール及ヒブチルアルコール
、及びアルアルキルアルコール、ｆｆ１Ｊエバヘンシル
アルコール及び２−フェニルエタノールである。

アルコールとイミノパライトの反応は好ましくは酸結合
剤、例えは第三アミン、好ましくはピリジンの存在下で
達成され、反応は普通反応混合物からイミノハライドを
単離することなく行なわれる。

次いで、イミノ化合物は式（ＴＶ）で表わされる酸のＮ
−アシル化誘導体と反応させられる。このようなＮ−ア
シル化性誘導体及びアシル化を行なうための条件につい
ては前出の記載の通りである。

特に、反応系においてピリジンまたはＮ、Ｎ−ジメチル
アニリンのような第三アミンの存在が好ましいわ 最後に、生成物は水で処理される。この水処理は所望の
物質の単離と共に行なうことができる。

すなわち、反応混合物は水または飽和塩化ナトリウム水
溶液に添加でき、次いで形成された水性層が有機溶媒層
から分難さねる。

式（ＴＩ）で表わされる化合物はまた式（■１）（式中
Ｒｘｌ１カルボキシル遮断基である）で表わさで表わさ
れる化合物でエステル化し、次いで必要ならば下記の工
程 （１）いかなるカルボキシル遮断基ＲＸも除去すること （１１）生成物をその塩または生体内で加水分解されう
るエステルに転換すること の一つ以上を行なうことによっても製造できる。

エステル化は任意の通常の方法により、例えば遊離の酸
を式（■）で表わされる化合物と触媒の存在下で反応さ
せることにより達成される。

あるいは、式（■）で表わされる化合物の反応性エステ
ル化性誘導体を式（■）で表わされる化合物またはその
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩と反応させて
もよい。好適な塩にはリチウム、ナトリウムまたはマグ
ネシウム塩が含まれる。

酸（■）の反応性エステル化性誘導体には縮合剤、例え
ばＮ、Ｎ−ジエチル、ジプロピル−モジくはジイソプロ
ビル力ルボジンイ、Ｎ　、　Ｎ／−ジ−シクロへキシル
カルボジイミドもしくはＮ−エチルーＮ−ｒ−ジメチル
アミノプロピルカルポジイミドのようなカルボジイミド
、Ｎ、Ｎｌ−カルボニルジイミダゾールまたはＮ　、　
Ｎｌ−カルボニルジトリアゾールのような好適なカルボ
ニル化合物、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリ
ニウム−３−スルホネートもしくはＮ−ｔ−ブチル−５
−メチルイソオキサゾリニウムバークロレートのような
インオキサゾリニウム塩、またはＮ−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのような
Ｎ−アルコキシカルボニル−２−アルコキシ−１，２−
ジヒドロキノリンと反応させることにより現場生成させ
た反応性中間体が含まれるっ他の縮合剤にはルイス酸（
例えばＢＢｒ３−　Ｃ５Ｈｓ　）　；またはジエチルホ
スホリルスルフィドのような燐酸縮合剤が含まれる縮合
反応は有機反応媒体、例えば塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、
ジオキサンまたはテトラヒドロ７ラン中で行なうのが好
ましい。

式（ＩＩ）で表わされる化合物を製造する別の方法は　
式（■）Ｑ′Ｒ４ｃ）Ｒ３ （式中、Ｖはカルボキシル断断基であり、そしてＲ４ば
Ｃ１６アルキル、ベンジルまたはアシル基である）で表
わされる化合物をＡ）塩素または臭素と一２５℃ないし
一８０℃で反応させ、次いで得うしたへロスルホニウム
ハライドをメタノール及び塩基で分解するか、あるいは
Ｂ）メタノールと、金属イオン、例えばテルル（■）、
鉛（ＩＶ）、銀銅（ＩＩＩ）、ヒスマス（Ｖ）、水銀、
鉛、カドミウムまたはタリウム塩、の存在下で反応させ
、次いで必要ならば １）いかなるカルボキシル遮断基も除来し、１１）生成
物をその塩またはエステルに転換することを含む。好ま
しくは、この後者の反応は一５０℃ないし＋２５℃で溶
媒中で行なわれる。

式（ｉｆ　）で表わされる化合物の更に別の製造方法は
式（Ｘ） ９Ｃ凡 （式中、Ｖはカルボキシル遮断基である）で表わされる
化合物を加水分解し、次いで必要ならば下記の工程 （１）カルボキシル遮断基Ｗを除去すること（１（）生
成物をその塩または生体内で加水分解されうるエステル
に転換すること の一つ以上を行なうことを含む。

好ましくは、加水分解は１〜５、好ましくは２〜４の−
で周囲温度で行なわれる。好適な溶媒にはテトラヒドロ
フランまたはアセトンが含まれる。

式（Ｘ）で表わされる中間体は ａ）式（ＸＩ） （式中、ＲＸはカルボキシル遮断基である）で表わされ
る化合物を酸ハライドで処理し、 ｂ）かくして形成された式（Ｘｌｌ） で表わされる化合物を二重結合付加試薬で処理し、Ｃ）
得られた生成物を弐ＣＨ３０Ｍ（式中、Ｍはアルカリ金
属またはタリウムである）で表わされる化合物と反応さ
せることにより製造できる。

好適な酸ハライドの例は五塩北隣、ホスゲン、五臭北隣
、オキシ塩化燐、塩化オキサリル及びＰ−トルエンスル
ホン酸クロリドである。五塩北隣及びオキシ塩化燐が好
ましい。反応は冷却下で、好ましくは五塩北隣を用いた
ときは＋５℃から一３０°Ｃ（好ましくは約０℃）で行
なうことができる。第三アミンの量は五塩北隣１モル当
り好ましくは３〜５モルである。また、出発物質の貸の
わずかに過剰の量のハロゲン北隣を用いることが好まし
い。

上記プロセスの工程（ｂ）に好適な二重結合付加試薬に
は二原子性ハロゲン分子または式ＢｒＮ３で表わされる
化合物が含まれる。好ましくは二重結合付加試薬は塩素
である。

反応は好適には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン
またはハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、中で
低温、例えば＋２０℃から−１００°Ｃ好ましくは一５
０℃から一８０℃、例えば約−７０℃で行なわわる。

得られた生成物は次いで式ＣＨ３０Ｍで表わされるアル
カリ金属もしくはタリウムメトキシドで処理される。好
適にはＭはナトリウムまたはカリウムであってもよいが
、好ましくはリチウムである。

反応は通常極性非プロトン性溶媒、好ましくはメタノー
ル、中で、好ましくは反応温度で凍結してしまわないも
のである限り他の不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ンの存在下で行なわれる。反応は好適には低温、好まし
くは一４０℃から一８０℃の範囲、更に好ましくは約−
７５°Ｃで行なわれる。試薬ＣＨ３０Ｍはメタノールを
ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素
化リチウムもしくはナトリウムのような塩基、好ましく
はブチルリチウムと共に用いることにより現場生成でき
る。

本発明による抗生化合物は他の抗生物質に関する類似方
法により、人間または動物用の医薬に使用するため任意
の好便な方法で投与するため処方でき、従って、本発明
はその範囲内に上記式（ｎ）で表わされる化合−を医薬
として適当な担体もしくは賦形薬と共に含有する医薬組
成物を包含する。

組成物は任意の経路で投与するために処方されうるが、
経口投与が好ましい。組成物は錠剤、カプセル剤、粉末
剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、または液体製剤、例えば経口
もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の剤型をとるこ
とができる。

経口投与用錠剤及びカプセル剤は単位投与量提供剤型を
していてもよく、そして通常の賦形薬、例エバ、シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ントもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤、乳
糖、蔗糖、トウモロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソ
ルビトールもしくはグリシンのような充填剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカのような打錠滑剤、バレイショデンブンのよ
うな崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような適
当な湿潤剤を含有していてもよい。

錠剤は通常の製薬実施においてよく知られた方法により
コーチングしてもよい。経口液体製剤は例えば水性また
は油性懸濁液、溶液エマルジョン、シロップ剤またはエ
リキシル剤の剤型をとることができ、あるいは使用前に
水または他の好適な媒体で液剤を再Ｎ製するための乾燥
製品として提供されてもよい。このような液体製剤は通
常の添加剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチル
セルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食性脂肪のよ
５な沈殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエート
またはアラビアゼムのような乳化剤、アーモンド油、精
留ヤシ油、油状エステルＣ例えばグリセリン）、プロピ
レングリコールまたはエチルアルコールのような（可食
性油を包含していてもよい）非水性媒体、Ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはツル座薬は通
常の座薬基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリ
ドを含有できる。

非経口投与の場合、流体単位投与量剤型が化合物及び滅
菌媒体、好ましくは水を用いて調製される。化合物は使
用した媒体及び濃度に応じて媒体中に懸濁または溶解さ
れることになる。溶液を調製するに当り、化合物を注射
用水に溶解し、沢過滅菌し、次いで適当なバイアルまた
はアンプルに充填し密封することができる。有利には、
局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補助薬を媒体中
に溶解することができる。安定性を高めるため、組成物
をバイアル充填後凍結させて、水を真空下で除去できる
。次いで、この乾燥親液化粉末はバイアル中に封入され
、そして使用前に液体を再調製するため注射用水入りの
付属バイアルが補充される。非経口懸濁液は化合物を媒
体中に溶解さ斌滅菌が渥過により達成できない点を除け
ば実質的に同一の方法で調製される。化合物はエチレン
オキシドに暴露することにより滅菌でき、次いで滅菌媒
体中に懸濁される。有利には、化合物の均一な分布を促
進するために組成物中に界面活性剤または湿潤剤が含有
される。

組成物は投与方法に応じて０．１〜９９重量％、好まし
くは１０〜６０重量％の活性物質を含有できる。組成物
が単位投与量単位からなる場合、各単位は好ましくは５
０〜５００■の活性成分を含有するであろう。成人の治
療に用いられる投与量は投与の紅路及び頻度に応じて好
ましくは１日当り１００〜３０００〜、例えば１日当り
１５００ｍｇであろう。

式（ｎ）で表わされる化合物は本発明の組成物における
唯一の治療剤であってもよく、あるいは他の抗生物質と
の組合せも使用できる。有利には、組成物はまた式（Ｘ
） ０２Ｈ （式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオー
ル、置換チオール、アミノ、モノ−もしくはジーヒト四
カルビル置換アミノまたは七ノーもしくはジ−アシルア
ミノである）で表わされる化合物またはその医薬として
適当な塩もしくはエステルも含む。

好ましくは、人はヒドロキシルである。すなわち式（Ｘ
）で表わされる化合物はクラプラン酸またはその医薬と
して適当な塩、特にアルカリ金属塩である。

以下、実施例により本発明化合物のいくつかについてそ
の製造を例示する。

実施例　１ ６、α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチルフェノ
キシカルボニル）−２（チェシー３−イル）アセトアミ
ド〕ペニシラン酸ナトリウムＩ）６．α−メトキシ−６
、β−［２−（２−メチルフェノキシカルボニル−２−
（チェシー６一イル）アセトアミド〕ペニシラン酸ベン
ジル　。

２−メチルフェニルヒドロゲンチエン−６−イルメマロ
＊−）　（１３，８ｇ）のジエチルエーテル（２００ｒ
ｉｌ　）中溶液をＤＭＦ　（６滴）及び塩化オキサリル
（５ｍｌ　）で処理した。室温で１時間後、反応物を真
空下で蒸発乾固させた。酸クロリドをジクロルメタン（
７５ｍｌ）に再溶解し、６．α−メトキシ−６、β−ア
ミノペニシラン酸ベンジル（１４，７２９）及びピリジ
ン（６，８ｒｎｌ　）をジクロルメタン（１５０ｍ／）
に溶解した溶液に水冷下で滴下した。２時間後、溶液を
０．５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）水（１００ｍＪ）、ＩＮＮ
炭酸水ナナトリウム溶液　、１００　ｍｌ　）及び水（
３ｘ１［１，Ｏｄ）で順次洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、涙過した後、溶液を真空下で蒸発乾固させた
。生成物をシリカクロマトグラフィーにかげて酢酸エチ
ル１ｌｉＩ泊（沸点６０〜８０℃）中溶液で濃度勾配置
２．５％から５０％のもので溶離することにより単離し
た。収量１２．０，９゜ ’ｍａｘ（ＣＨＣＩ３）　１７７０，１７４０，１６９
０．１４８５．１３１５゜１１７０及び１１１０ｃｍ７
”、　’（ＣＤＣＩ３）　１．３２（６Ｈ，ｓ　、　２
ｘ２ＣＨｓ）　２．０７　（３Ｈ，ｓ　、ＡｒＣＨ３）
　、　３．４０　、３．４２　（３Ｈ，２ｘ　ｓ　。

０ＣＨｓ）、４．４２（ＩＨ，ｓ、３Ｈ）、５．０２（
ＩＨ，ｓ、胆Ｃ０ＮＨ）　。

５．１６（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２Ｐｈ）、５．５８（ＩＨ
，ｓ、５Ｈ）　、６．９０−７．８０（１３Ｈ，ｍ、ｆ
ｚン−３−イル、Ｐｈ、Ａｒ　、Ｃ０ＮＨ）。

＋１）６．α！メトキシ−６、β−〔２−メチルフェノ
キシカルボニル）−２−（チェシー６−イル）アセトア
ミドツーペニシラン酸ナトリウム６、α−メトキシ−６
、β−（２−（２−メチｌＩ・ルフエノキシ力ルボニル
）−２−（チェシー３−イル）アセトアミド〕ペニシラ
ン酸ベンジル（９、！ｉ＋）をエタノール（’１３５ｄ
）及び水（１［］ｍｌ）に溶解した溶液を１０％Ｐｄ／
ｃ　（９ｇ）の存在下で水添した。２時間後、触媒を新
しくして、水添を１６時間続けた。触媒を沖過により除
き、溶液を真空下で蒸発させた。得られた油状物質なジ
エチルエーテルに溶解し、２Ｎ２−エチルヘキサン酸ナ
トリウムの４−メチルペンタン−２−オン（７，５ｍｌ
　）中溶液で処理した。沈殿したす）　ＩＪウム塩を沢
取し、エーテルで充分洗浄し、乾燥させ。

た。収量６．０ｇ νｍａｘ（ＫＢｒ）３４００（ｂｒ）、１７６０，１６
９０，１６１０゜１４１０及び７５０ｃｆｒＬ−’；　
（Ｄ２０）　１．４３（６Ｈ，ｂｓ　、　２ｘ　２ＣＨ
３）。

１．９２　（３Ｂ、　ｓ　、ＡｒＣＨａ）　、　３．３
８　、３．５０　（３Ｈ、２ｘｓ、　０ＣＨ３）　。

４．３０（１Ｈ，ｓ、３Ｈ）、５．６３（ＩＨ，ｓ、５
Ｈ）、６．８−７．７（７Ｈ。

ｍ、チェシー６−イル、Ａｒ）。

実施例　２ ６、α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチルフェノ
キシカルボニル）−２−（チェシー３−イル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸ナトリウム酢醗エチル（ｉ　ｏｉ）
中の６．β−〔２−カルボキシ−２−（チェシー３−イ
ル）アセトアミド〕−６．α−メトキシペニシラン酸（
５，３８，！ｉｌ、１３ｍｍｏ、ｄｅ）を水浴中で冷却
し、０−クレゾール（１，５４ｆｉ　、　１４．３　ｍ
ｍｏｌｅ）、次いでＮ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（３，２４ｇ、１５．７ｍｍｏｌｅ）で処理し
た。混合物を４５分間攪拌し、次いで沈殿したジシクロ
ヘキシル尿素を涙過により除き、酢酸エチル（２０＋ａ
／りで洗浄した。涙液を０．４　Ｎ炭酸水素ナトリウム
（２５ｄ）、０．２Ｎ炭酸水素す）　ＩＪウム（５０＋
ａ／り次いで水（２５威）で順次抽出した。合せた水性
抽出物をエーテルで洗浄し次いで４０％燐酸でｐｔｌ　
４．０４で酸性化し、エーテル（３Ｘ５０ｍ／！、）で
抽出した。エーテル溶液を水（２Ｘ　’５０　ｍｌ）及
び飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、真空下で蒸発させることにより５．　’８
１　ｇの泡状物質を得た。このものをエーテル（１００
ｍＪ）中に取り、２Ｎ２−エタンヘキサン酸ナトリウム
の４−メチルペンタン−２−オン（３，７８ｍｌ　）中
溶液で処理し、沈殿したナトリウム塩を集め、エーテル
で洗浄し、真空下で乾燥させることにより３．４５９の
生成物を得た。このものは実施例１１１）にて記載した
物質と同一であった。

実施例　３ ６、α−メトキシ−６、β−（Ｒ−２−（２−メチルフ
ェノキシカルボニル）−２−（＋エンー３−イル）アセ
トアミド〕ペニシラン酸の結晶化６、α−メＦキシ−６
、β−（２−、−（２−メチルフェノキシカルボニル）
−２−（チェシー３−イル）アセトアミド〕ペニシラン
＃（３，８４，９゜実施例２におけるように製造、ｈ、
ｐＨ，Ｃ１分析によ’）純度６６％）を加温４−メチル
ペンタン−２−オン（８＋＋＋ｌ）に溶解し、１晩静置
して晶析させた。結晶を集め、エーテルで洗浄し、真空
下で蒸発させた。収量２．０２ｇ、ｈ、ｐ、ｌ、Ｃ１分
析により純度９６％ ’ｍａｘ（ＫＢｒ）３３４０．１７５５（ｂ）、１６９
７，１４９２゜１３３３．１１５５及び１１０５ｃｍ−
１，〔（ＣＤｓｈＣＯ）１．３２゜１．４３（６Ｈ，２
ｘｓ、２ｘＣＨ３）、２．１９（３Ｈ，ｓ、ＡｒＣＨ３
）。

６．５８　（３Ｈ，ｓ　　、０ＣＨｓ）−４，３３（Ｉ
Ｈ，ｓ　　、３Ｈ）　　、５．５１　　（２Ｈ。

ｓ、５Ｈ，Ｃ旦Ｃ０Ｎ）１）、６゜？−７８（７Ｈ，ｍ
、　チｘ＞−３−イル。

Ａｒ）、９．７１　（１Ｈ，ｓ、Ｃ０ＮＨ）。

このｎｍｒは溶液調製直後に行なったものであるが、こ
れは結晶性物質が側鎖メチンにおける単一ジアステレオ
マーであることを示した。１時間後、スペクトルは変化
してＲ及びＳジアステレオマーの混合物を示すようにな
った。

’１．３２　、１．４３．１．４９．１．５２（６Ｈ，
４ｘｓ）、２．１９，２．２１（３Ｈ，２ｘｓ）、３．
３２，３．５６（３Ｈ，２ｘｓ）、４．３３，４．３８
（ＩＨ。

２ｘｓ）、５．４５（ＩＨ，ｂｓ）、５．５６，５．５
８（１Ｈ，２ｘｓ）、６．９−７．８　（７Ｈ，ｍ）　
、　９．２４　、９．２９　（ＩＨ，２ｘｓ　）。

ジエチルエーテル及びエタノールを代りの結晶化用溶媒
として使用した。

ジエチルエーテルから結晶化させた試料の実験値：　Ｃ
，５４，５８、５４，１８；Ｈ，４，７６、４，７８；
Ｎ、　５．４０’ｆ、　ｒ、５；Ｓ。

１２．３６　、１２．４９％。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０７Ｓ
２の理論値：　Ｃ，５４，７５゜Ｈ，ｆｉ、７９；Ｎ、
５，５５；Ｓ、　１２．７Ｑ％。

実施例　４ ６、α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチルフェノ
キシカルボニル）−２−（チェシー３−イル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸アセトキシメチル ６、α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチルフェニ
ルカルボニル）−２−（チｘニルー３−イル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸ナトリウム（１，０３，１及び酢酸
ブロムメチル（０，２８ｄ　）をＤＭＦ（５ｍＡりに溶
解した溶液を室温で６日間指、拌し、酢酸エチル（６０
ｍ７）で希釈、水（６×３０−）及び食塩水（３０ｍｌ
　）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
真空下で蒸発乾固させた。生成物をシリカクロマトグラ
フィーにかけ酢酸エチルのシクロヘキサン中溶液で２０
％から４０％の濃度勾配を有するもので溶離して単離す
ることにより０．３５　ｇの生成物を得た。

’ｍａｘ（ＣＨＣＩ３）　１７７０．１６９５．１４９
０．１３２０゜δ １１６５、及び９８ＤｃＴＬ１．　　（ＣＤＣＩり１．
４１（６Ｈ，Ｓ、２Ｘ２ＣＨ３）。

２．１３　、２．１７　（３Ｈ，２ｘ　ｓ　、ＡｒＣＨ
３）　３．４８　、３．５３　（３Ｈ，２ｘｓ　。

０ＣＲ３）　、　４．５２　（ＩＨ，ｓ　、　３Ｈ）　
、　５．２４　（ＩＨ，ｓ、ＣＨＣＯＮ）　。

５．７２　（ＩＨ，ｓ　、５Ｈ）５．９０　（２Ｈ，ｓ
　、０ＣＨ２０６）　、　（Ｓ、９０−７．７０　（７
Ｈ，ｍ。

チｘ　ン−３−イル、Ａｒ）、ａｌｏ、８．２０（１Ｈ
，２ｘｓ、Ｃ０ＮＨ）。

実施例　５ ６１α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチルフェノ
キシカルボニル）−２−（チェシー６−イル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸ピバロイルオキシメチル ６、α−メトキシ−６、β−（２−（２−メトキシフェ
ノキシカルボニル）−２−（チェシー３−イル）アセト
アミド〕ペニシラン酸ナトリウム（１，０３，！７）及
びピバル酸ブロムメチル（０，５８ｇ）をＤＭＦ（５ｍ
ｌ）に溶解した溶液を室温で３日間攪拌し、酢酸エチル
（６０ｍｌ）で希釈し、水（３Ｘ３０ＴＩＬｌ）及び飽
和食塩水（３０ｍＡ’）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させた。生成物を
シリカクロマトグラフィーにかケ、酢酸エチルのシクロ
ヘキサン中溶液で２０％から４０％の濃度勾配を有する
もので溶離して単離することにより０．６３　／ｌの生
成物を得た。

νｍａｘ（ＣＨＣＩ３）１７６５（ｂｒ、１６９０，１
４９０，１１１０δ （ｂ、）及び９８０ｃｆｒＬｔ、　　（ＣＤＣｌ５）　
１．２３　（９Ｈ，ｓ　、　Ｃ（ＣＨｓ）ｓｌ　。

１．４０，１．４３（６Ｈ，２ｘｓ、２ｘ２ＣＨ３）、
３．４８，３．５２（３Ｈ。

０Ｎ）＝５．６９（ＩＨ，ｓ、５Ｈ）−５，９１（２Ｈ
，ｓ、０ＣＨ２０Ｃ）。

７００−７８０（７Ｈ，ｍ、チｚンー３−イル、ｋｒ）
７．９８，８．１０　（ＩＨ。

２ｘｓ、Ｃ０ＮＨ） 実施例　６ ６、α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチルフェノ
キシカルボニル）−２−（チェシー６−イル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸ベンジル６、α−メトキシ−６、β
−〔２−カルボキシ−２−（チェシー６−イル）アセト
アミド〕ペニシラン酸ベンジル（５，０４，！ｉｔ）の
ジクロルメタン（２０ｒｎｌ　）中溶液を水浴中で冷却
後、２−メチルフェニール（１，０８ｇ）次いでＮ　、
　Ｎ／−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２，０６ｇ
）で処理しｔも混合物を１晩攪拌し、濾過し、ろ液を蒸
発乾固させた。残渣をエーテル（２Ｑｌ）に溶解し、次
いで水、Ｎ塩酸、水、０．５　Ｎ炭酸水素す）　ＩＪウ
ム溶液、水及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、蒸発させることにより泡状物質（６，
０ｇ）を得た。このもののスペクトル特性は実施例１（
１）で製造したものと一散した。

実施例　７ ６、α−メトキシ−６、β−Ｃ２−（２−メチルフェノ
キシカルボニル）−２−チェシー３−イル）アセトアミ
ド〕ペニシラン酸ナトリウム１）６．α−メトキシ−６
、β−Ｃ２−（２−メチルフェノキシカルボニル）−２
−チェシー６−イル）アセトアミド〕ペニシラン酸Ｎ−
ニトロベンジル ２−（２−メｆルフェノキシ力ルポニル）−２−（チェ
シー６−イル）了セ≠ルクロリド（ｌＨａ例１　（＋）
におけるように２−メチルフェニルヒト。

ゲンチエン−１−イルマロネートから製造）を酢酸イソ
プロピル（１５ｍｌ）に入れたものを、−１２℃に冷却
した酢酸イソプロピル（８５ｄ）中の６゜β−アミノ−
６、α−メトキシペニシラン酸４−ニトロベンジル（１
３，１ｇ）及びピリジン（６，２ｄ）に滴下した。混合
物をジクロルメタン（５０ｍＪ）で希釈し、５０分間攪
拌し、次いで水、Ｎ塩酸、水及び食塩水で洗浄し、欣い
で乾燥し、蒸発させることにより黄色泡状物質（２０，
９，１７）を得た。

δ（ＣＤＣＩ３）　１．３２　（６Ｈ，ｓ　、　２ＸＳ
ＣＨ３）　、　２．０７　（３Ｈ，ｓ　。

ＡｒＣＨ３）　、　３．４１　（３Ｈ，ｓ　、０ＣＨ３
）　、　４．４４　、４．４５　（ＩＫ２ｘｓ　。

３Ｈ）　、　５．０２　（ＩＨ，ｓ　、　ＣＨＣＯＮＨ
）　、　５．１９及び５．２８（２Ｈ。

ＡＢｑ　、Ｊ　１３Ｈｚ　、　０ＣＨｚＰｈ　（ｐＮＯ
２）　、　５．５５　（ＩＨ，ｓ　、　５Ｈ）。

６．８−７．５（７Ｈ，ｍ、チｘ＝ｈ及び−Ｃ，Ｈ４Ｃ
Ｈ，）　、　７．５０　及びａ　１８　（４Ｈ＝　ＡＢ
ｑ　＝　Ｊ　８Ｈｚ　、　０ＣＨｚＰ　ｈ　（ｐＮＯｚ
）　）　−７，６０。

７．７２　（ＩＨ，２ｘｓ　、　Ｃ０ＮＨ）。

１１）６．α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチル
フェノキシカルボニル）−２−（チェシー３−イル）ア
セトアミド〕ペニシラン酸ナトリウム６、α−メトキシ
−６、β−（２−（２−メチルフェノキシカルボニル）
−２−（チェシー３−イル）アセトアミド〕ペニシラン
酸４−ニトロベンジルを実施例１　（１１）にて記載し
たように酢酸エチル中で水添することにより実施例１　
（１１）におけるものと同一の物質を得た。

生物学的データ 人間の生物学的利用性に関する研究における６β−Ｃ２
−（２／−フェノキシＸカルボニル）−２−チェシー３
′−イルアセトアミド〕−６α−メトキシペニシラン酸
との比較 １００１ｎｌ！の６β−〔２−（２’カルボキシ〕−２
−チエンー３７−イルアセトアミドツー６α−メトキシ
ペニシラン酸に相当する投与量において、６β−（２−
（２’−力ルボキシ）−２−チェシー６′−イルアセト
アミド〕−６α−メトキシペニシラン酸の尿中回収率の
下記の通りであった。

６β−［２−（フェノキシカルボニル）−２−チェシー
６′−イルアセトアミド〕−６α−メトキシペニシラン
酸は１１％のが中口収率を与えた。

６β−（２−（２１−メチルフェノキシカルボニル）−
２−チェシー３′−イルアセトアミド〕−６α−メトキ
シペニシラン酸は３６％の尿中回収率を与えた。

他Ｉ名 昭和り８年λ月／♂日 特許庁　茶宝　殿 １、事件の表示 岩願昭沼−第　とに７０　号 事件との関係　出　沖耐Ｘ 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル６
、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象　日月抄出１ ８、補正の内容　別紙の通り今１８直゛ｍ’ｉｑタイ７
’ｓ＋”１（（７）ｔｃ：奮トり昭和５８年３月　２日 ２、発明の名称 ペニシリン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物
３、補正をする者 事件との関係　出　願　人 ４、代　理　人 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル５
、補正命令 □工、１．ゎの日付昭和　　年　　月　　日（発送）６
、補正により増加する発明の数　ンレ７、補正の対象　
明細書（特許請求の範囲１発明の詳細な説明）８、補正
の内容　別紙の通り 補正の内容 （１）明細書中特許請求の範囲の項を次のように改める
。

「（１）式（ＩＩ） で表わされる６、α−メトキン−６、β−〔２−Ｃ２−
メチルフェノキシカルボニル）−２−（チェノ−３−イ
ル）アセトアミド〕ペニシラン酸またはその医薬として
適当々塩もしくは生体内で加水分解されうるエステル。

（２１ｆｚα−メトキシ−６、β−［２−（２−メチル
フェノキシカルボニル）−２−（チェノ−３−イル〕ア
セトアミド〕ペニシラン酸ナトリウムチルフェノキシカ
ルボニル）−２−Ｃｆエン−３−イル）アセトアミド〕
ペニシラン酸である特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物。

（４）結晶性６．α−メトキシ−６、β−〔Ｒ−２−（
２−メチルフェノキシカルボニル）−２−（チェノ−３
−イル〕アセトアミド〕ペニシラン酸である特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。

（５）　　Ａ）式（Ｉ［ｌ） （式中、アミン基はアシル化を起こすことができる除去
されつる基で置換されていてもよく、そしてＲＸ　はカ
ルボキシル遮断基である〕で表わされる化合物を式（Ｉ
Ｖ） で表わされる酸のＮ−アシル化誘導体と反応させるか、
または Ｂ）式（Ｖ） （式中、ＲＸ　は上記式（■υにおけると同一の意義を
有する）で表わされる化合物を式（ＩＶ）で表わされる
酸寸たは式（ＩＶＡ） で表わされるカルバニオンと反応させるか、または Ｃ）式（Ｖｌ） （式中　、　Ｒｘ　はカルボキシル遮断基であり、そし
てＲ３はアンル基である）で表わされる化合物をイミノ
ハライドを形成する薬剤で処理し、このイミノハライド
をイミノ炭素原子上に基ＱＲｆ　（式中、Ｑは酸素、硫
黄捷たは窒素であり、そしてＲｆば５〜１４個の炭素原
子を有するアルキル基である）を導入する化合物で処理
することによりイミノエーテル、イミノチオエーテルま
たはアミジン（Ｑが各々０．ＳまたはＮである場合〕を
形成し、 上記式（ＩＶ）で表わされる酸のＮ−アシル化誘導体と
反応させ、そして 水で処理するか、寸たは Ｄ）　式（■） （■〕 （式中、ＲＸ　はカルボキシル遮断基である）で表わさ
れる化合物またはその塩を式（■）で表わされる化合物
でエステル化するか、または Ｅ）　式（ＩＸ） （式中、ＲＸ　はカルボキシル遮断基であり、そしてＲ
４ばＣ１−６アルキル、ベンジルまたはアリール基であ
る）で表わされる化合物を８）塩素または臭素と一２５
℃ないし８０°Ｃで反応させ、次いで得うれたハロスル
ホニウムノーライドをメタノール及び塩基で分解するか
、あるいはｂ〕メタノールと、金属イオン、例えばテル
ル（ＩＩ［）鉛（ＩＶ）、銀、銅（ＩＩ）、ビスマス（
Ｖ）、水銀、鉛、カドミウムまたはタリウム塩、の存在
下で反応させるか、才たけ Ｆ）式（Ｘ） ＣＨ３ ξ （式中、ＲＸ　はカルボキシル遮断基である）で表わさ
れる化合物を加水分解し、 次いで工程、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）（Ｅ）ｔ
たは（Ｆ）の後、場合によって下記の（１）アミド基上
のｉム糸ム置換基４除去すること、 （１１）カッ・ルボキシル遮断基ＲＸ　　を除去するこ
と、（１１１）生成物をその塩または生体内で加水分解
されつるエステルに転換すること、 の一つ以上を行なうことを含む特許請求の範囲第（１）
項記載のペニシリンの製造方法。

（６）式（Ｘ） ＣＨ３ （式中、ＲＸ　はカルボキシル遮断基を示す）で表わさ
れる中間体。

（力　特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を医薬と
して適当な担体と共に含む医薬組成物。

（８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物及び式％
式％） ） （式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオー
ル、置換チオール、アミン、モノ−もしくはジ−ヒドロ
カルビル置換アミノ、またはモノ−もしくはジ−アシル
アミノである）で表わされる化合物またはその医薬とし
て適当な塩もしくはエステルを含む医薬組成物。

（９）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物及びクラ
プラン酸またはそのアルカリ金属塩を含む特許請求の範
囲第（８）項記載の組成物。

（１０）６．α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチ
ルフェノキシカルボニル）−２−（チェノ−３−イル）
アセトアミド〕ペニシラン酸ナトリウム及びクラプラン
酸カリウムを含む特許請求の範囲第（９）項記載の組成
物。

（２＋　　明ａ書第３６頁第９行ＩＸｊ　ヲＩｎ　Ｘｌ
ｌＮ１Ｋ訂正する。

（３）同第３９頁下より第４行［・・・・・・Ａｒ）、
Ｊの次に「ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド」
を加入する。

（４）同第４８頁第３行「β−〔２−（・・・・・・）
−２」を「β−〔２−フエノキシカルポニ７１／−２１
ＦＣ改め１、同第６行［６β−〔λ−（２′カルボキシ
）−２」を「６β−〔２−カルボキシ−２」に改め、同
第９行ｒ６β−〔２−・・・・・・チェンーＪをＦ６β
−〔２−カルボキシ−２−チエンー」ニ改メ、同第１２
行「６β−〔２−・・・・・・−２−」を「６β−〔２
−フェノキシカルボニル−２−ｊ　ｌｃ改める。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　式（ＩＩ） で表わされる６、　ｌ）ニーメトキシ−６、β−（２−
   （２−メチルフェノキシカルボニル）−２−（チェシー
   ３−イル）アセトアミド〕ペニシラン酸またはその医薬
   として適当な塩もしくは生体内で加水分解されうるエス
   テル。 （２）６．α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチル
   フェノキシカルボニル）−２−（チェンーーイル）アセ
   トアミド〕ペニシラン酸ナトリウムである特許請求の範
   囲第（１）項記載の化合物。 （３）６．α−メトキシ−６、β−（２−（２−メチル
   フェノキシカルボニル）＝２−（チェシー３−イル）ア
   セトアミド〕ペニシラン酸である特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物。 （４）結晶性６．α−メトキシ−６、β−〔Ｒ−２−（
   ２−メチルフェノキシカルボニル）−２−（チェシー６
   −イル）アセトアミド〕ペニシラン酸である特許請求の
   範囲第（１）項記載の化合物っ（５１Ａ）式（ｍ） （式中、アミノ基はアシル化を起こすことができる除去
   されうる基で置換されていてもよく、そしてＲｘはカル
   ボキシル遮断基である）で表わされる化合物を式（ＩＶ
   ） で表わされる酸のＮ−アシル化誘導体と反応させるか、
   または Ｂ）式（Ｖ） （式中　ＲＸは上記式（ＩＩＴ　）におけると同一の意
   義を有する）で表わされる化合物を式（ＩＶ）でで表わ
   されるカルバニオンと反応させるか、または Ｃ）式（ＶＩ） （式中、Ｒはカルボキシル遮断基であり、そしてＲ３は
   アシル基である）で表わされる化合物をイミノパライト
   を形成する薬剤で処理し、このイミノパライトをイミノ
   炭素原子上に基郭ｆ（式中、Ｑは酸素、硫黄または窒素
   であり、そしてＲｆは５〜１４個の炭素原子を有するア
   ルキル基である）を導入する化合物で処理することによ
   りイミノエーテル、イミノチオエーテルまたはアミジン
   （Ｑが各々０．ＳまたはＮである場合）を形成し、 上記式（ＩＶ）で表わされる酸のＮ−アシル化誘導体と
   反応させ、そして 水で処理するか、または Ｄ）式（■） （式中　ＢＸはカルボキシル遮断基で、ｌ；）る）で表
   わされる化合物またはその塩を式（■ｆｆ　）は Ｅ）式（ＩＸ） （式中、Ｒはカルボキシル遮断基であり、そしてＲ４は
   Ｃ１６アルキル、ベンジルまたはアリール基である）で
   表わされる化合物をａ）塩素または臭素と一２５℃ない
   し８０℃で反応させ、次いで？ｌらｉたハロスルホニウ
   ムハライドをメタノール及び塩基で分解するか、あるい
   はｂ）メタノールと、金属イオン、例えばテルル（■）
   、鉛（ＩＶ）、銀、銅（ＩＴ）、ビスマス（Ｖ）、水銀
   、鉛、カドミウムまたはタリウム塩、の存在下で反応さ
   せるか、または （式中、Ｒｘはカルボキシル遮断基である）で表わされ
   る化合物を加水分解し、 次いで工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）ま
   たは（Ｆ）の後、場合によって下記の工程 （１）アミド基上のいかなる置換基も除去すること、 （１１）カルボキシル遮断基Ｈ，Ｘを除去すること、（
   Ｈｉ）生成物をその壌または生体内で加水分解されうる
   エステルに転換すること の一つ以上を行なうことを含む特許請求の範囲第（１）
   　項記載のペニシリンの製造方法。 （６）式（Ｘ） ＣＨ３ （式中、刊８はカルボキシル遮断基を示す）で表わされ
   る中間体。 （力　特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を医薬と
   して適当な担体と共に含む医薬組成物 （８）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物及び式％
   式％） （式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオー
   ル、Ｍ換チオール、アミン、モノ−もしくはジ−ヒドロ
   カルビル置換アミノ、またはモノ−もしくはジ−アシル
   アミノである）で表わされる化合物またはその医薬とし
   て適当な塩もしくはエステルを含む医薬組成物。 （９）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物及びクラ
   プラン酸またはそのアルカリ金属塩を含む特許請求の範
   囲第（８）項記載の組成物。 ｆｉＯ）６．α−メトキシ−６、β−［：２−（２−メ
   チルフェノキシカルボニル）＝２−（チェシー３−イル
   ）アセトアミド〕ペニシラン酸ナトリウム及びクラプラ
   ン酸カリウムを含む特許請求の範囲第（９）項記載の組
   成物。