JPS621955B2 - - Google Patents

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JPS621955B2
JPS621955B2 JP51003970A JP397076A JPS621955B2 JP S621955 B2 JPS621955 B2 JP S621955B2 JP 51003970 A JP51003970 A JP 51003970A JP 397076 A JP397076 A JP 397076A JP S621955 B2 JPS621955 B2 JP S621955B2
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JP
Japan
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formula
acid
ester
thien
methoxy
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JP51003970A
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English (en)
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JPS5195093A (ja
Inventor
Piitaa Kureiton Jon
Habaato Bentoree Piitaa
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Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of JPS5195093A publication Critical patent/JPS5195093A/ja
Publication of JPS621955B2 publication Critical patent/JPS621955B2/ja
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌性をもち、広範囲のグラム陰性菌
によつて引き起される人間および家禽を含む動物
における感染の治療に価値をもつ、あるクラスの
ペニシリンに関する。特に本発明はあるクラスの
６―メトキシ―α―カルボキシペニシリンに関す
る。本発明はまたこれらの化合物の製造法および
これらの化合物を含む医薬組成物に関する。 英国特許第1339007号明細書には一般式 で示されるクラスの６−置換アシルアミノペニシ
リン（式中RAはアシル基を表わし、RBはヒドロ
オキシまたはメルカプトラジカル、または置換ま
たは非置換のメトキシ、エトキシ、メチル、エチ
ル、メチルチオまたはエチルチオラジカル、また
はカルバモイルオキシ、カルバモイルチオ、C1
〜C6アルカノイルオキシ、C1〜C6アルカノイル
チオ、シアノまたはカルボキシラジカル、または
カルバモイルのようなカルボキシラジカルの誘導
体であり、RCは水素原子または医用に供し得る
エステル化ラジカルまたはカチオンである）が記
載されている。 米国カリホルニア州サンフランシスコで1974年
９月11〜13日に開催された、抗菌剤および化学療
法に関する第14回インターサイエンス会議のプロ
グラムおよび抜萃のアブストラクト第368号に、
式（Ａ）突に属する３−メトキシペニシリン、す
なわち６α−メトキシ−６β−（２−カルボニル
フエニルアセトアミド）ペニシラン酸だけが報告
されている。 本奪発明は６−メトキシ−α−カルボキシペニ
シリンの中のせまいクラスのある種の新エステル
が遊離のα−カルボキシ化合物に比較して経口投
与したときすぐれた吸収を示すことを見つけた。 本発明によると、式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
ニルであり、R2は水素、または医用に供し得る
造塩イオンまたは生体内で加水分解し得るエステ
ルラジカルであり、R1は生体内で加水分解し得
る医用に供し得るエステルラジカルまたは置換ま
たは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルアルキルまた
は複素環式基である）が得られる。 R2基に対する好適な造塩イオンには金属イオ
ンたとえばアルミニウム、ナトリウムまたはカリ
ウムのようなアルカリ金属イオン、カルシウムま
たはマグネシウムのようなアルカリ士族金属イオ
ン、アンモニウムイオンまたは置換アンモニウム
イオン、たとえばトリエチルアミンのような低級
アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、
ビス−（2.ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ
−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒド
ロキシ−低級アルキルアミンまたはビシクロヘキ
シルアミンのようなシクロアルキルアミンから誘
導されるイオン、あるいはプロカイン、ジベンジ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミ
ン、１−エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン、
Ｎ，N′−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジ
アミンから誘導されるイオン、またはピリジン、
コリジンまたはキノリンのようなピリジン系の塩
基、またはベンジルペニシリンと塩を形成するの
に従来使用されている他のアミン類から誘導され
るイオンがある。 基R1およびR2に対する生体内で加水分解し得
る医用に供し得るエステルラジカルは、人体内で
加水分解してもとの遊離ペニシリンを生じるもの
であつて、好適なエステルラジカルにはたとえば
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α
−アセトキシエチル、α−アセトキシベンジルお
よびα−ピバロイルオキシエチルのよううなアシ
ロオキシアルキル基、エトキシカルボニルオキシ
メチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチ
ルのようなアルコキシカルボニルオキシアルキル
基、ラクトン、チオラクトンおよびジチオラクト
ン基、すなわち、式 で示されるエステル基（式中X′およびY′は酸素
またはイオウであり、Z′は非置換まは低級アルコ
キシ、ハロゲンまたはニトロで置換されたエチレ
ンまたは１，２−フエニレン基である）がある。 好ましいエステル基はフタリドエステルルおよ
び５，６−ジメトキシフタリドエステルである。 基R1はこのほかに涛置換または非置換のアル
キル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アルアルキルまたは複素環式基と
することができる。この種の基のうち好適な基に
は、 (a) アルキル、特にメチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチルおよびペンチルのような低級
アルキル、 (b) 置換基が少なくとも１基のクロル、ブロム、
フルオル、ニトロ、カルボ（低級）アルコオキ
シ、（低級）アルカノイル、（低級）アルコオキ
シ、シアノ、（低級）アルキルメルカプト、（低
級）アルキルスルフイニル、（低級）アルキル
スルホニル、１−インダニル、２−インダニ
ル、フリル、ピリジル、４−イミダゾリル、フ
タルイミド、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリ
ジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、Ｎ−（低級アルキル）ピペラジノ、ピロ
ロ、イミダゾロ、２−イミダゾリノ、２，５−
ジメチルピロリジノ、１，４，５，６−テトラ
ヒドロピリミジノ、４−メチルピペリジノ、
２，６−ジメチルピペリジノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、
アルキルアニリノ、またはクロル、ブロム、低
級アルキルまたは低級アルコキシで置換された
アルキルアニリノである置換低級アルキル、 (c) シクロアルキル部分に３〜７炭素原子を有す
るシクロアルキルおよび（低級アルキル）置換
シクロアルキルおよび〔２，２−ジ（低級アル
キル）−１，３−ジオキソロン−４−イル〕メ
チル、 (d) ８炭素原子までを有するアルケニル、 (e) ８炭素原子までを有するアルキニル、 (f) フエニルおよび置換基が少なくとも１基のク
ロル、ブロム、フルオル、低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルカノイル、カルボ（低
級）アルコキシ、ニトロまたはジ（低級）アル
キルアミノである置換フエニル、および式 で示される基（式中Y2は −CH＝CH−Ｏ− −CH＝CH−Ｓ― −CH2−CH2−Ｓ− −CH＝Ｎ−CH＝CH− −CH＝CH−CH＝CH− −CO−CH＝CH−CO− または −CO−CO−CH＝CH− である）または式 で示される基（式中Z2は−（CH2）3−または−
（CH2）4−のような低級アルキレンまたは置換
基がメチル、クロルまたはブロムであるその置
換誘導体である）のようなアリール基、 (g) ベンジルまたは置換基がクロル、ブロム、フ
ルオル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルカノイル、カルボ（低級）アルコオキシ、
ニトロまたはジ（低級）アルキルアミノである
置換ベンジルのようなアルアルキル基、 (h) フリル、キノリル、メチル置換キノリル、フ
エナジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、３
−（２−メチル−４−ピロニル）、３−（４−ピ
ロニル）またはＮ−（メチルピリジル）のよう
な複素環式基、 (i) 脂環−インダニルおよび置換基がメチリル、
クロルまたはブロムであるその置換誘導体、脂
環テトラヒドロナフチルおよび置換基がメチ
ル、クロル、ブロムであるその置換誘導体、ベ
ンゾヒドロキシ、トリチル、コレステリル、ビ
シクロ〔４，４，０〕デシルのようなその他の
ヒドロカルビル基 がある。 好ましいR1基には低級アルキル、ベンジ
ル、フタリジル、インダニル、フエニル、モノ
ー、ジ―およびトリ―（低級）アルキル置換フ
エニルたとえばｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフ
エニル、エチルフエニル、ｎ―またはイソプロ
ピルフエニル、ｎ−、sec−、イソ−またはｔ
−ブチルフエニルがある。 本発明には次の特定化合物が包括される。 ６−α−メトキシ−６−β−（Ｄ，Ｌ−２−フエ
ノキシカルボニル−チエン−2′−イルアセトアミ
ド）−ペニシラン酸 ６−α−メトキシ−６−β−（2′−フエノキシカ
ルボニルチエン−3′−イルアセトアミド）−ペニ
シラン酸 ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（イソ−ブチルオキシカル
ボニル）チエン−3′−イルアセトアミド〕−６−
α−メトキシ−ペニシラン酸 ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（インダン−５−イルオキ
シカルボニル）−チエン−3′−イルアセトアミ
ド〕−６−α−メトキシペニシラン酸 ６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（４−
メチルフエノキシカルボニル）−チエン−3′−イ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸 ６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（フタ
リド−３−イルオキシカルボニル）−チエン−
3′抜−イルアセトアミド〕ペニシラン酸 ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（２−sec−ブチルフエノ
キシカルボニル）−チエン−3′−イルアセトアミ
ド〕−６−α−メトキシペニシラン酸 ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（２−エチルフエノキシカ
ルボニル）−チエン−3′−イルアセトアミド〕−６
―α−メトキシペニシラン酸 ６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（４−
イソプロピルフエノキシカルボニル）−チエン−
3′−イルアセトアミド〕ペニシラン酸 式（）の化合物は、式（） で示される化合物（式中ＲXは水素またはカルボ
キシル保護基である）またはそのＮ−シリル誘導
体またはＮ−ホスホリル化誘導体を、式（） で示される酸（式中Ｒは２−または３−チエニル
であり、R1は医薬に供し得るもので生体内で加
水分解し得るエステルラジカル、または置換また
は非置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルアルキルまた
は複素環式基である）のＮ−アシル化誘導体と反
応させ、Ｎ−シリル誘導体またはＮ−ホスホリル
誘導体を使用したときにはシリルまたはホスホリ
ル基を加水分解またはアルコーリシスによつて除
去し、次いで、必要に応じ(i)カルボキシル保護基
を除去する工程および(ii)生成物をその塩またはエ
ステルに変換する工程の一方または両方を実施し
ててもよい方法によつて製造することができる。 式（）の化合物のＮ−シリル誘導体とは、化
合物（）の６−アミノ基と、次式 L3SiU：L2SiU2：L3SiNL2： L3SiNHSiL3：L3SiNHCOL： L3SiNHCONHSiL3： LNHCONHSiL3：
【式】 で示されるハロシランまたはシラザン（式中Ｕは
ハロゲンであり、Ｌは同一またはことなる種々の
基であり、それぞれ水素またはアルキル、アルコ
オキシ、アリールまたはアルアルキルを表わす）
のようなシリル化試薬との反応生成物のことであ
る。好適なシリル化試薬は塩化シリル、特にトリ
メチルクロルシランである。 式（）の化合物のＮ−ホスホリル化誘導体と
は式（）の化合物の６−アミノ基が式 −PRaPb で示される基（式中Raはアルキル、ハロアルキ
ル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ハロ
アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキ
シまたはジアルキルアミノ基であり、RbはRaと
同じか、あるいはハロゲンであり、あるいはRa
とRbとが一緒になつて環を形成する）で置換さ
れた化合物を包括するものとする。 式（）および（）における基−CO2Rxに対
する好適なカルボキシ基の保護基には、これらの
カルボン酸の塩、エステルおよび酸無水物誘導体
がある。。これらの誘導体は好ましくふは反応の
終りの工程で容易に除去できるものである。好適
な塩には、トリ低級アルキルアミン、Ｎ−エチル
−ピペリジン、２，６−ルチジン、ピリジン、Ｎ
−メチルピロリジン、ジメチルピペラジン、特に
好ましくはトリエチルアミンとの塩のような第三
級アミン塩である。 式−CO2Rxの好適なエステル基には次の基があ
る。 (i) −COOCRcRdRe（式中Rc，RdおよびReの
うち少くとも一基は電子供与体、たとえばｐ−
メトキシフエニル、２，４，６−トリメチルフ
エニル、９−アントリル、メトキシ、アセトキ
シ、メトキシメチル、ベンジルまたはフリル−
２であり、残りの基は水素または有機置換基と
することができる）。この形の好適なエステル
基にはｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカ
ルボニル、ビス−（ｐ−メトキシフエニル）メ
トキシカルボニル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンジルオキシカルボニル、メ
トキシメトキシカルボニルおよびベンジルオキ
シカルボニルがある。 (ii) −COOCRcRdRe（式中Rc，RdおよびRcの
うち少なくとも１基は電子吸引基、たとえばベ
ンゾイル、ｐ−ニトロフエニル、４−ピリジ
ル、トリクロルメチル、トリブロムメチル、ヨ
ードメチル、シアノメチル、エトキシカルボニ
ルメチル、アリールスルホニルメチル、２−ジ
メチルスルホニウムメチル、Ｏ−ニトロフエニ
ルまたはシアノであり、残りの基は水素または
有機置換基とすることができる）。この形の好
適なエステル基には、ベンゾイルメトキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルおよび
２，２，２−トリブロムエトキシカルボニルが
ある。 (iii) −COOCRcRdRe（式中Rc，RdおよびReの
うち少なくとも２基がメチルまたはエチルのよ
うなアルキル、フエニルのようなアリールのよ
うな炭化水素基であり、残りの基がある場合に
は水素である）。この形の好適なエステル基に
は、トリブチルオキシカルボニル、トリアミル
オキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルボ
ニルおよびトリフエニルメトキシカルボニルが
ある。 (iv) −COORf（式中Rfはアダマンチル、２−ベ
ンジルオキシフエニル、４−メチルチオフエニ
ル、テトラヒドロフ−２−リル、テトラヒドロ
ピラン−２−イル、ペンタクロルフエニルであ
る）。 (v) 前述のシリル化試薬とカルボン酸基との反応
によつて得られるシリオキシカルボニル基。 (vi) −CO2PRaRb（式中RaおよびRbは前述の意
味をもつ）。 (vii) 前述の生体内で加水分解し得るエステルラジ
カル。 前述のどのエステルからもカルボキシ基は通常
の方法、たとえば酸または塩基を触媒とする加水
分解法または酵素を触媒とする加水分解法によつ
て再生することができる。 エステル分解の代法には次のような方法があ
る。 (i) トリフルオル酢酸、ギ酸、酢酸中の塩酸、ベ
ンゼン中の臭化亜鉛および第二水銀化合物の水
溶液または水懸濁液のようなルイス酸との反
応。（ルイス酸との反応はアニソールのような
親刻剤を加えることによつて促進される。） (ii) 亜鉛および酢酸、亜鉛およびギ酸、亜鉛およ
び低級アルコール、亜鉛およびピリジン、活性
炭坦持パラジウムおよび水素、またはナトリウ
ムおよび液体アンモニアのような還元剤を使用
する還元反応。 (iii) たとえばアルコール、メルカプタンおよび水
のような親核性の酸素またはイオウ原子を含む
親核剤による作用。 (iv) 過酸化水素および酢酸の作用を含む酸化法。 (v) 輻射線照射法 式(iv)の酸の反応性Ｎ−アシル化誘導体が前記の
反応に使用される。無論反応性誘導体の選択は式
（）の酸の置換基の化学的性質によつて左右さ
れる。 好適なＮ−アシル化誘導体には酸ハロゲン化物
好ましくは酸塩化物または酸臭化物がある。酸ハ
ロゲン化物を使用するアシル化反応は反応中に遊
離するハロゲン化水素を結合する醸結合剤、たと
えばトリエチルアミンまたはジメチルアニリンの
ような第三級アミン、炭酸カルシウムまたは重炭
酸ナトリウムのような無機塩基またはオキシラン
の存在下で行なうことができる。好ましいオキシ
ランはC2〜C6の１，２−アルキレンオキシドた
とえばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシ
ドである。酸ハロゲン化物を使用するアシル化反
応は水性または非水性反応媒たとえば水性アセト
ン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロルメタ
ン、１，２−ジクロルエタンまたはこれらの任意
の混合物中で−50゜〜＋50℃、好ましくは−20℃
〜＋30℃の温度で行なうことができる。別法とし
て、反応は水と混和しない溶媒、特にメチルイソ
ブチルケトンまたは酢酸ブチルのような脂肪族エ
ステルまたはケトンの不安定な乳濁液中で行なう
ことができる。 酸ハロゲン化物は式（）の酸またはその温を
五塩化リン、塩化チオニルまたは塩化オキサリル
のようなハロゲン化剤（塩素化剤または臭素化
剤）と反応させることによつて作ることができ
る。別法として式(iv)の酸のＮ−アシル化誘導体は
対称無水物でも混合無水物でもよい。好適な混合
無水物はアルコキシギ酸無水物または、たとえば
炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、ジフエニル
酢酸、チオ酢酸、安臭香酸、リン酸または亜リン
酸のようなリン含有酸、硫酸、脂肪族スルホン
酸、またはＤ−トルエンスルホン酸のような芳香
族スルホン酸と式（）の酸とから作つた無水物
である。混合または対称無水物はＮ−アシル化反
応中その場で発生させることができる。たとえば
混合無水物はＮ−エトキシ−カルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリンを使用し発生
させることができる。対称無水物を使用すると
き、反応は触媒として２，４−ルチジンの存在下
で行なうことができる。 式（）の酸の別のＮ−アシル化誘導体は酸ア
ジド、またはシアノメタノール、ｐ−ニトロフエ
ノール、２，４−ジニトロフエノール、チオフエ
ノール、ハロフエノールたとえばペンタクロルフ
エノール、モノメトキシフエノールまたは８−ヒ
ドロキシキノリンとのエステルのような活性化エ
ステル、またはＮ−アシルサツカリンまたはＮ−
アシルフタルイミドのようなアミド、または式
（）の酸とオキシムとの反応によつて作られる
アルキリデンイミノエステルである。 ある種の活性化エステル、たとえば１−ヒドロ
キシベンズトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドによつて形成されるエステルは酸を
カルボジイミド、好ましくはジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの存在下で適当なヒドロキシ化合物
と反応させることによつてその場で作ることがで
きる。 式（）の酸の他の反応性Ｎ−アシル化誘導体
には、たとえばＮ，Ｎ−ジエチルカルボジイミ
ド、ジプロピルカルボジイミド、ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジジシクロヘキシル
カルボジイミドまたはＮ−エチル−N′−γ−ジ
メチルアミノプロピルカルボジイミドのようなカ
ルボジイミド、またはたとえばＮ，N′−カルボ
ニルジイミダゾールまたはＮ，，N′−カルボニル
ジトリアゾールのような適当なカルボニル化合
物、またはたとえばＮ−エチル−５−フエニルイ
ソオキサゾリウム−３−スルホネートまたはＮ−
ｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパー
クロレートのようなイソキサゾリウム塩、または
たとえばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２ジヒドロキノリンようなＮ−アルコオキ
シカルボニル−２−アルコオキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリンのような縮合剤によるその場の反応
で生成される反応性中間化合物がある。他の縮合
剤にはルイス酸たとえばBBr3とC6H6との混合
物、またはリン酸系縮合剤たとえばジエチルホス
ホリルシアニドがある。結合反応は好ましくは有
機反応媒たとえば塩化メチレン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、アルコール、ベンゼ
ン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で行
なわれる。 式（）の化合物は、ドイツ公開公報第
2407000号に記載されているように対応する６−
イソシアノ化合物から作られる次式 で示される化合物のエステルからたとえばジエン
等の方法（Jen et.al：J.Org・Chem.1973，38，
2857）によつて作ることができる。 式（）の化合物はまた、式（） で示される化合物〔式中ＲXは式（）に関して
前述した意味をもつ〕と式（）の酸または式
（Ａ） Ｒ−Ｈ−CO2Rx （Ａ） で示されるカルボアニオン（式中ＲおよびＲxは
前述の意味をもつ）とを反応させてから、必要に
応じて、次の工程、 (i) カルボキシ基の保護基Ｒxを除去する工程 (ii) 生成遊離酸をその塩またはエステルに変換す
る工程の一方または両方を行なうことによつて
製造することができる。 好ましくはこの反応はトリエチルアミン、ピリ
ジンのような塩基性触媒の存在下、あるいは４−
メトキシ−（ジメチルアミノ）ピリジン、１−メ
チル（ベンズ）イミダゾールまたはイミダゾ
〔１，2a〕ピリジンのような窒素含有芳香族単環
または二環式化合物の存在下、二塩化メチレンの
ような不活性有機溶媒中で−10゜〜50℃の温度で
行なわれる。 式（）の化合物の第三の製造法は、 (a) ６−α−メトキシ−６−β−アシルアミノペ
ニシラン酸の３−カルボン酸基をカルボキシル
保護基で保護する工程、 (b) 保護されたペニシラン酸を反応させて、６−
アミド窒素原子にイミノ結合を作る工程、 (c) 生成化合物を反応させて、イミノ炭素原子に
基QRf（式中Ｑは酸素、イオウまたは窒素であ
り、Rfは１〜12炭素原子のアルキル基または
７〜14炭素原子のアルアルキル基である）導入
し、ＱがＯ，ＳまたはＮである時にそれぞれミ
ノエーテル、イミノチオエーテルまたはアミジ
ンを生成する工程、 (d) 前述の式（）で示される酸のアシル化誘導
体と反応させる工程、 (e) 水またはアルコールで処理する工程、 およびその後必要に応じて、 (f) (i) カルボキシ基の保護基を除去する工程お
よび (ii) 生成物を塩またはエステルに変換する工程
の１工程以上を行なう工程 よりなる。 前述の第三の方法で、３−カルボン酸基を保護
してから、保護されたペニシラン酸を試薬と反応
させて、６−アミノ基の窒素原子にイミノ結合を
作る。好ましくは式（） で示されるハロゲン化イミノ（式中Ｒ゜はペニシ
リンの有機アシルアミノ側鎖の残基であり、Ｒx
は(i)カルボキシ基の保護基であり、Halにハロゲ
ン原子を表わす）を形成する。ハロゲン化イミノ
を形成するのに適する試薬は、第三級アミンたと
えばピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンのような酸結合剤の存在下にお
ける酸ハロゲン化物である。好適な酸ハロゲン化
物は、たとえば五塩化リン、ホスゲン、五臭化リ
ン、リン、オキシ塩化物、塩化オキサリルおよび
ｐ−トルエンスルホン酸塩化物であり、五塩化リ
ンおよびオキシ塩化リンが好ましい。五塩化リン
を使用するとき、反応は冷却しながら、好ましく
は０゜〜―30℃で行なわれる。第三級アミンの量
は五塩化リン１モルに対して好ましくは３〜５モ
ルである。また出発原料の量よりわずかに過剰量
のハロゲン化リンを使用することが好ましい。 生成するイミノ化合物を次いで処理して、その
イミノ炭素原子に基−QRfを導入して、式（） で示される化合物（式中Ｒ゜，Ｑ，RfおよびＲx
は前述の意味をもつ）とする。 このQRf基の導入は好ましくはハロゲン化イミ
ンと対応するアルコールとを反応させることによ
つて行なわれる。このハロゲン化イミンと反応さ
せるのに適当なアルコールの例は１〜12炭素原
子、好ましくは１〜５炭素原子を含む脂肪族アル
コール、たとえばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロピルアルコール、アミルアル
コールまたはブチルアルコール、およびアルアル
キルアルコール、たとえばベンジルアルコールお
よび２−フエニルエタノール−１である。アルコ
ールとハロゲン化イミノとの反応は第三級アミ
ン、好ましくはピリジンのような酸結合剤の存在
下で行なわれ、通常反応は反応混合物からハロゲ
ン化イミノを単離しないで行なわれる。 次に式（）の化合物を式（）酸のＮ−アシ
ル化誘導体と反応させる。Ｎ−アシル化誘導体お
よびアシル化反応の条件に関して前述したことは
この場合にもあてはまる。特に反応系にピリジン
またはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのような第三級
アミンの存在が好ましい。このようなアシル化に
よつて得られる生成物は式（） （式中Ｒ，R0，R1，Ｒx，ＱおよびRfは前述の
意味をもつ）で表わされる。 最後に式（）の付加化合物を水またはアルコ
ールで処理する。水による処理は目的化合物の単
離と同時に行なうことができる。すなわち（）
の化合物に水または塩化ナトリウムの飽和水溶液
を加えてから、生成する水性層を有機溶媒層から
分離する。 別法として、式（Ａ） で示される化合物〔式中Ｒ，R0，ＲxおよびR1は
前述の意味をもち、は式（）の酸のＮ−アシ
ル化誘導体の残基、たとえばヒドロキシ、ハロゲ
ン、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、シ
アノまたはアミドである〕は６−α−メトキシ−
６−β−アミノペニシラン酸または(i)カルボキシ
基を保護したその誘導体をR0・CHOを有するア
ルデヒド（式中R0は前述の意味をもつ）と反応
させることによつて作つたシツフ塩基と式（）
の対応するＮ−アシル化誘導体とを反応させるこ
とによつて作ることができる。式（Ａ）の化合
物は場合によつては酸または塩基の存在下で水で
加水分解して式（）の化合物とすることができ
る。 式（）の化合物のさらに別の製造法は式
（） で示される６−α−メトキシペニシリンのＮ−ア
シルベンジル（式中Ｒ，R1およびＲxは前述の意
味をもつ）加水分解する方法である。加水分解は
酸または塩基を触媒とする化学的加水分解でもま
たペニシリンアシラーゼを使用する酵素による加
水分解でもよい。式（）の化合物は前述の式
（）のハロゲン化イミノ化合物と式（）の酸
の塩との反応によつて、あるいは６−α−メトキ
シ−ベンジルペニシリンの６−Ｎ−アルカリ金属
誘導体またはその６−Ｎ−トリメチルシリル誘導
体と式（）の酸の酸ハロゲン化物との反応によ
つて作ることができる。 式（）の化合物または式（XI） で示される化合物〔式中およびＲxは式（）で
定義した意味をもつ〕またはその反応性エステル
化誘導体を式R1OHの酸〔式中R1は式（）で定
義した意味をもつ〕のエステル化誘導体によつて
エステル化した後、必要に応じて、次の工程 (i) (i)カルボキシ基の保護基を除去する工程と、 (ii) 生成する遊離ペニシリンをその塩またはエス
テルに変換する工程と のうち一方または両方を行なうことによつて作る
ことができる。 数種のちがつた組合せの反応性エステル化誘導
体を使用する多くのエステル化法が文献から知ら
れている。たとえば前述のエステル化反応は、式
（XIＡ） で示される化合物（式中ＲおよびＲxは前述の意
味をもつ）と、式（XII） R1−V1 （XII） で示される化合物（式中R1は前述の意味をも
つ）とを、U1とV1とが化合物U1V1として除去さ
れ、その結果式（）のエステルを生成するよう
な条件で反応させることによつて行なうことがで
きる。式（XIＡ）中のU1と式（XII）中のV1とは
U1が水素または造塩イオンであるとき、V1はヒ
ドロキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリ
ールスルホニルオキシ基またはカルコーゲン原子
であるように選ぶか、あるいはU1が有機アシル
基であるとき、V1がヒドロキシ基であるように
選ぶ。 通常U1がナトリウムまたはカリウムイオンで
ある式（XIＡ））の化合物をV1がハロゲン原子、
特に臭素または塩素である式（XII）の化合物と反
応させると満足な結果が得られることがわかる。 式（XIＡ）の反応剤中の基U1が有機アシル基
であるとき、式（XIＡ）の反応剤は単に混合無水
物であることが明らかであろう。アシル基は非常
に多くの種類の脂肪族または芳香族アシル基の中
から選ぶことができるが、一般にアルコキシカル
ボニル基たとえばC2H5OCO−基がよい。 前述の式（XI）の化合物の別の反応性エステル
化誘導体は酸ハロゲン化物、特に酸塩化物であつ
てヒドロキシ化合物R1OHと、酸結合剤の存在下
で反応させて、目的とする本発明のエステルを作
ることができる。 式（）の化合物はさらに別憂の方法、即ち、
式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
ニルであり、R2は水素、医薬に供し得る造塩イ
オンまたは生体内で加水分解し得るエステルラジ
カルであり、R1は医薬に供し得る生体内で加水
分解し得るエステルラジカルまたは置換または非
置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルアルキルまたは複素
環式基であり、R3は低級アルキルまたはベンジ
ルである）を三価のテルル塩、四価の鉛塩、五価
のビスマス塩、水銀塩、鉛塩、カドミウム塩、銀
塩またはタリウム塩のような金属イオンの存在下
でメタノールと反応させ、次いで、必要に応じ (i) (i)カルボキシル保護基を除去する工程および (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
程の一方または両方を実施してもよい方法によ
り製造することができる。 好ましくはこの反応は溶媒Ｌ中で−50゜〜＋25
℃で行なわれる。 式（）の化合物はまた式（） で示される化合物（式中Ｒxは前述の意味をも
つ）を還元し、還元と同時または引続いて、前述
の式（）の酸のＮ−アシル化誘導体でアシル化
し、ついで必要に応じて (i) (i)カルボキシ基の保護基を除去し、 (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
程の一方または両方を行なうことによつて作る
ことができる。 式（）の酸の好適なＮ−アシル化誘導体は前
述の誘導体である。 アジド基を還元するのに種々の方法を使用でき
るが、好ましい方法は白金、パラジウムまたはそ
の酸化物のような貴金属触媒を使用する接触水素
添加法である。 式（）で示される中間化合物は英国特許第
1339007号明細書に記載の方法で作ることができ
る。 本発明による抗菌性化合物は他の抗菌剤と同様
に、人間または家蓄用の医薬として任意の便利な
方法で投与できるように処方することができる。 従つて本発明によれば（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
ニルであり、R2は水素、医薬に供し得る造塩イ
オンまたは生体内で加水分解し得るエステルラジ
カルまたは生体内で加水分解し得るエステルラジ
カルであり、R1は医薬に供し得る生体内で加水
分解し得るエステルラジカルまたは置換または非
置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルアルキルまたは複素
環式基である）と製薬に供し得るキヤリヤまたは
賦形剤とよりなる細菌感染治療用医薬組成物が得
られる。 組成物は経口および非経口投与用に処方できる
が、経口投与が好ましい。組成物は錠剤、カプセ
ル剤、粉末剤、顆粒剤、菱形錠剤または、経口ま
たは非経口用滅菌溶液または懸濁液のような液体
製剤の形にすることができる。 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与
量を表示する形にすることができ、結合剤たとえ
ぱシロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガカントゴムまたはポレビニルピロリ
ドン、充填剤たとえば乳糖、砂糖、トウモロコシ
澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグ
リシン、錠剤製造用潤滑剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、滑石粉、ポリエチレングリコール
またはシリカ粉、崩壊剤たとえばバレイシヨ澱
粉、許容できる湿潤剤たとえば硫酸ラウリルナト
リウムのような通常の賦形剤を含むことができ
る。錠剤は通常製薬で周知の方法によつて被覆す
ることができる。経口用液体製剤はたとえば水性
または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロツプまた
はエリキシール剤の形にすることができる。また
は乾燥製品として供給され、使用前に水またはそ
の他の適当なビヒクルを使用して再構成すること
ができる。こような液体製剤は、懸濁剤たとえば
ソルビトール、メチルセルロース、シロツプ、ブ
ドウ糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロオキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂
肪、乳化剤たとえばレシチン、モノオレイン酸ソ
ルビタンまたはアラビヤゴム、食料油を含む非水
性ビヒクルたとえば扁桃油、分留ヤシ油、グリセ
リン、プロピレングリコールのような多価アルコ
ールの油状エステル、エチルアルコール、防腐剤
たとえばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロオキシ
安息香酸エステルまたはソルビン酸、および必要
に応じて通常の風味料または着色剤のような通常
の添加剤を入れることができる。 座薬は通常の座薬用基剤たとえばココア、バタ
ーとの他グリセリドを入れる。 非経口投与の場合には本発明の化合物および滅
菌ビヒクル、好ましくは水を使用して液状の単位
投与形にする。化合物は使用するビヒクルの種類
と濃度とによつて、ビヒクル中に懸濁または溶解
する。溶液にするときには、、化合物を注射用の
水にとかし、適当なビアルまたはアンプルに充填
する前にろ過滅菌してからシールする。局部麻酔
薬、防腐剤および緩衝剤のような佐剤をビヒクル
にとかすと有利である。安定性を促進するため
に、組成物をビアルに充填してから凍結させ、水
を真空除去することができる。凍結乾燥した粉末
をビアルにシールし、別のビアルに注射用の水を
入れて使用前に液体製剤を再構成するのに使用す
る。非経口懸濁剤は、化合物をとかさないで懸濁
させることと、ろ過滅菌を行なわないこと以外は
溶液製剤とほとんど同様に調製される。化合物は
滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンにさ
らすことによつて滅菌することができる。化合物
が一様に分布しやすくするために、組成物に表面
活性剤または湿潤剤を入れるとよい。 組成物は投与法によつて相違するが、薬効化合
物を0.1〜99重量％、好ましくは10〜60重量％を
入れることができる。組成物を単位投与形にする
とき、各単位は好ましくは薬効成分50〜500mgと
する。成人の治療に使用するような投与量は、投
与法および投与頻度に応じて、好ましくは100〜
3000mg／日、たとえば1500mg／日である。 式（）のペニシリンの側鎖は不斉原子になる
可能性をもつ炭素原子を有することは明らか
で、、本発明は式（）の化合物の可能なあらゆ
るエピマーならびにその混合物を包括する。 次の実施例は本発明の若干の化合物の製造を例
示する。 実施例 １ (a) ６−α−メトキシ−６−β−アミノペニシラ
ン酸ベンジル 西独公開公報第2407000号記載の如くに作つた
対応する６α−メチルチオ誘導体をジエン等の方
法（Jen et.al.：J.Org.Chem.，197338，1857）
によつて標記化合物に変換した。 (b) ６−α−メトキシ−６−β−（2′.フエノキシ
カルボニルチエン−３−イルアセトアミド）ペ
ニシラン酸ベンジル アルコールを含有しない塩化メチレン15mlおよ
びピリジン0.2ml中の６−α−メトキシ−６−β
−アミノペニシラン酸ベンジル1.6ミリモルの溶
液を、塩化メチン４ml中のチエン−３−イルマロ
ン酸水素フエニル２ミリモルから作つた酸塩化物
の溶液と０〜５℃で処理し、2.5時間後に生成溶
液を水、希塩酸、水および重炭酸ナトリウムの希
水溶液で順次に洗い、乾燥蒸発した。残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフ処理すると、52.2％の
収率で目的ジエステルを得た。核磁気共鳴スペク
トル（CDCl3）：δ＝1.35（6H，シングレツト、
ジエム−ジメチル）、 3.55（3H、シングレツト、OCH3）、 4.52（1H、シングレツト、C3−プロトン）、 5.09（1H、シングレツト、C2′−プロトン）、 5.27（2H、シングレツト、OCH2Ph）、 5.69（1H、シングレツト、C5−プロトン）、 7.09〜7.88（13H、多重線、フエニルおよびチエ
ニル−プロトン） (c) ６−α−メトキシ−６−β−（2′−フエノキ
シカルボニルチエン−３−イルアセトアミド）
ペニシラン酸 工程(b)で得られたジエステル150mgの無水エタ
ノール10ml、水３mlおよび重炭酸ナトリウムの
1N溶液１当量の混液中の溶液を、活性炭担持10
％Pb200mgで3.5Kg／cm2（50psi）の水素で2.5時間
にわたつて処理し、凍結乾燥すると、62％の収率
で標記化合物のナトリウム塩を得た。核磁気共鳴
スペクトル（D2O）δ＝1.4および1.6（6H、２シ
ングレツト、ジエム−ジメチル）、3.45および
3.60（3H、２シングレツト、OCH3）、 4.35（1H、シングレツト、C3−プロトン）、 5.10（1H、シングレツト、C2′−プロトン）、 5.60（1H、シングレツト、C5−プロトン）、 ７〜7.7（8H、多重線、フエニルおよびチエニル
−プロトン） 実施例 ２ (a) ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（イソブチルオキシカ
ルボニル）チエン−３−イルアセトアミド〕−
６−α−メトキシペニシラン酸ベンジル ３−チエニルマロン酸水素イソブチル1.21ｇ
を、ジメチルホルムアミド２滴を加えたアルコー
ルを含まない乾燥二塩化メチレン20ml中で静かに
還流加熱し、この混合物にアルコールを含まない
乾燥二塩化メチレン10mlにとかした塩化チオニル
0.5mlの溶液を15分間にわたつて加え、さらに45
分間還流加熱を続けてから、溶液を冷却し、溶媒
を真空蒸発した。さらにトルエン５mlを加えて溶
液をふたたび真空蒸発した。さらにトルエン５ml
を加えて蒸発を反復した。６−β−アミノ−６−
α−メチルチオペニシラン酸ベンジルＰ−トルエ
ンスルホン酸塩1.57ｇを氷冷した酢酸エチル110
mlおよび重炭酸ナトリウムのＮ／２溶液75mlで振
盪し、層分離をし、有機層を氷冷水75mlずつで２
回洗い、乾燥し、真空蒸発した。残留物を新しく
蒸留した乾燥メタノール27mlにとかし、新しく蒸
留した乾燥ジメチルホルムアミド12mlを加えた。
溶液を−10℃に冷却し、ピリジン0.57mlで処理
し、さらに−20℃に冷却してから塩化第二水銀
0.813ｇを加え、混合物を−10℃で15分間かきま
ぜた。乾燥エーテル110mlを加え、溶液をセライ
ト（Celite）でろ過した。さらに乾燥エーテル
450mlで希釈してから、溶液を水75mlずつで６回
洗い、乾燥し、真空蒸発した。生成する６−β−
アミノ−６−α−メトキシペニシラン酸ベンジル
をアルコールを含まない乾燥二塩化メチレン40ml
とピリジン0.45mlにとかし、アルコールを含まな
い乾燥二塩化メチレン10mlにとかした前述の如く
調製した酸塩化物を加えた。混合物を１〜５℃で
２時間かきまぜてから、水20mlを加え、二塩化メ
チレンを真空蒸発した。残留物を酢酸エチル75ml
および水55mlと振盪し、層分離を行なつた。有機
相を10％クエン酸40ml、水40ml、重炭酸ナトリウ
ムの1N溶液40ml、水40ml（３回）で順次に洗
い、乾燥し、真空蒸発すると、黄カツ色ガム状物
1.77ｇを生じた。この粗生成物を、酢酸エチル；
沸点60〜80℃の石油エーテル（10％−15％−20
％）を使用し、シリカゲルでクロマトグラフ処理
すると、あわ状の目的純撮エステルを910mgの収
量で得た。 薄層クロマトグラフ（SiO2、クロロホルム：
アセトン：酢酸＝50：50：７）Rf＝0.91、
（SiO2、酢酸エチル；沸点60〜80℃石油エーテル
＝１：３）；Rf＝0.16 製品の赤外スペクトル（CCl4）；νmax＝3310，
1780，1753，1710，1498，1325，1264，1199，
1173，1108，1018，696cm-1 製品の核磁気共鳴スペクトル（CCl4）；δ＝0.92 〔6H，二重線，（Ｊ＝17Hz），−CH（CH3）2〕，1.28
（6H，シングレツト、ジエム−ジメチル）1.94
（1H，多重線、−CH2CHMe2）3.42（3H，シング
レツト，６−α−メトキシ），4.01（2H，二重
線，〔Ｊ＝17H〕、−OCH2CH＝）、 4.40（1H、シングレツト、C3−プロトン）、 4.78（1H、シングレツト、
【式】）、 5.25（2H、シングレツト、−OCH2Ph）、 5.56（1H、シングレツト、C5−プロトン）、 7.29および7.42（7H、多重線、−OCH2Ph，チエ
ニル−４プロトン−CONH）、 8.06（2H、二重線、チエニル２−および５−プ
ロトン） (b) ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（イソブチルオキシカ
ルボニル）チエン−３−イルアセトアミド〕−
６−α−メトキシペニシラン酸 蒸留エタノール48ml中の６−β−〔Ｄ，Ｌ−２
−（イソブチルオキシカルボニル）チエン−３−
イルアセトアミド〕−６−α−メトキシペニシラ
ン酸ベンジル0.9ｇを水11.5mlおよび新しく調製
した重炭酸ナトリウムの1N溶液1.6mlで処理し、
活性炭担持10％パラジウム触媒0.29ｇを加え、混
合物を１時間水素添加した。セライトを通して混
合物をろ過し、残留物を50％のエタノール水10ml
で洗つた。さらに触媒0.29ｇを加え、クロロホル
ム：アセトン：酢酸（50：50：７）を使用してシ
リカで薄層クロマトグラフによつて、ベンジルエ
ステルの完全除去が示されるまで、水素添加分解
を続けた。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真
空蒸発してエタノールを除去し、エーテル20mlで
洗い、凍結乾燥すると、目的製品のナトリウム塩
0.5ｇを得た。 製品の薄層クロマトグラフ（SiO2、クロロホル
ム：アセトン：酢酸＝50：50：７）Rf＝0.68 製品の赤外線スペクトル（KBr）：νmax＝
1757，1606，1505，1335，1102，1012および775
cm-1 製品の磁気共鳴スペクトル（D2O）：δ＝0.91 〔6H、多重線、（Ｊ＝17Hz）、−CH（CH3）2〕、 1.40（6H、多重線、ジエムジメチル）、 1.92（1H、多重線、−OCH2CHMe2）、 3.45（3H、二重線、−OCH3）、4.07〔2H、二重
線、（Ｊ＝17Hz）、−OCH2CH＝〕、4.33（1H、二
重線、C3−プロトン）、5.20（＜1H、シングレツ
ト、急速に消失する、
【式】）、5.63 （1H、二重線、Ｃ−５プロトン、7.32および7.58
（3H、多重線、チエニルプロトン） 実施例 ３ (a) ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（インダン−５−イル
オキシカルボニル）−チエン−3′−イルアセト
アミド〕−６−α−メトキシペニシラン酸ベン
ジル 実施例２(a)と同様に６−β−アミノ−６−α−
メトキシペニシラン酸ベンジルを３−チエニルマ
ロン酸水素インダン−５−イルから生成する酸塩
化物でアシル化すると標記化合物を生じ、これを
シリカゲルのクロマトグラフ処理によつて精製す
ると、23％の収率で純化合物を得た。 薄層クロマトグラフ（SiO2、酢酸エチル：沸
点60〜80℃の石油エーテル＝１：３）：Rf＝
0.15、（SiO2、クロロホルム：アセトン：酢酸＝
50：50：７）：Rf＝0.82 生成物の赤外線スペクトル（CCl4）：νmax＝
3310，1779，1750，1702，1483，1216，
1262.1230.1202，1180，1157，1139，1101および
699cm-1 生成物の核磁気共鳴スペクトル（CCl4）：δ＝
1.23（（6H、シングレツト、ジエム−ジメチ
ル）、 2.11（2H、多重線、インダン２−メチレン）、 2.90（4H、三重線、（Ｊ＝８Hz）、インダン１−
および３−メチレン）、3.42（3H、二重線、６−
メトキシ、4.40（1H、シングレツト、−３プロト
ン）、5.06（1H、二重線、
【式】、5.18 （2H、シングレツト、−OCH2Ph）、5.60（1H、シ
ングレツト、Ｃ−５プロトン）7.39（5H、シン
グレツト、−OCH2Ph）、6.7〜7.6および8.14
（7H、多重線、チエニルおよびインダンの芳香族
プロトン、−CONH−） (b) ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（インダン−５−イル
オキシカルボニル）−チエン−３−イルアセト
アミド〕−６−α−メトキシペニシラン酸 実施２(b)に記載の方法によつて、６−β−
〔Ｄ，Ｌ−２−（インダシ―５―イルオキシカルボ
ニル）−チエン−３−イル−アセトアミド〕−６−
αメトキシペニシラン酸ベンジルを水素添加する
と、標記化合物のナトリウム塩を得た。 製品の薄層クロマトグラフ（SiO2、クロロホル
ム：アセトン：酢酸＝50：50：７）：Rf＝0.62 実施例 ４ (a) ６−α−メトキシ−６−β−（Ｄ、Ｌ−２−
（４−メチル−フエノキシカルボニル）−チエン
−３−イルアセトアミド〕ペニシラン酸ベンジ
ル 実施例２(a)と同様に６−β−アミノ−６−α−
メトキシペニシラン酸ベンジルを、チエン−３−
イルマロン酸水素４−メチルフエニルから作つた
酸塩化物でアシル化し、シリカゲルでクロマトグ
ラフ処理して精製すると、67.4重量％の収率で標
記化合物を得た。 生成物の薄層クロマトグラフ（SiO2、沸点60〜
80℃の石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）：
Rf＝0.11、（SiO2、クロロホルム：アセトン：酢
酸＝50：50：７）：Rf＝0.88 生成物の赤外線スペクトル（CCl4）：νmax＝
1778，1752，1701，1501，1315，1194，1162，
1019および701cm-1 生成物の核磁気共鳴スペクトル（CCl4）：δ＝
1.24（6H、シングレツト、ジエム−ジメチル）、 2.34（3H、シングレツト、トリル−CH3）、 3.42（3H、二重線、OCH3）、4.39（1H、シング
レツト、Ｃ−３プロトン）、5.02（1H、シングレ
ツト、
【式】）、5.21（2H、シングレツ ト、−OCH2Ph）、5.58２（1H、シングレツト、Ｃ
−５プロトン）、7.0〜8.1（13H、多重線、フエニ
ルおよびチエニル芳香族、−CONH−） (b) ６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−
（４−メチルフエノキシカルボニル）−チエン−
3′−イルアセトアミド〕ペニシラン酸 ６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（４
−メチルフエノキシカルボニル）チエン−３−イ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸ベンジル1.2ｇを
蒸留エタノール60mlにとかし、水６mlで処理し
た。活性炭担持10％パラジウム触媒0.40ｇを加
え、混合物を１時間水添した。セライトを使用し
て混合物をろ過し、残査を蒸留エタノールで洗
い、さらに触媒0.40ｇを加えて、クロロホルム：
アセトン：酢酸＝50：50：７を使用したシリカゲ
ルでの薄層クロマトグラフによつてベンジルエス
テルの完全除去が示されるまで水素添加を続け
た。水25mlを加え、エタノールを真空除去する。
混合物を重炭酸ナトリウム溶液でちようどアルカ
リ性にし、エーテルで洗い、5Nの塩酸で酸性に
した。エーテル25mlずつで２回抽出し、抽出液を
水10mlずつで２回洗い乾燥し、真空蒸発すると、
標記化合物の遊離酸を得た。 遊離酸製品の薄層クロマトグラフ（SiO2、クロ
ロホルム：アセトン：酢酸＝50：50：７）：Rf
＝0.65 遊離酸製品の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：
δ＝1.40（6H、多重線、ジエム−ジメチル）、
2.38（3H、シングレツト、トリル−CH3）、3.52
（3H、シングレツト、−OCH3）、4.51（1H、シン
グレツト、Ｃ−３プロトン）、5.17（1H、シング
レツト、
【式】）、5.71（1H、シングレ ツト、Ｃ−５プロトン）、7.0〜7.75（5H、多重
線、トリル環およびチエニル４−プロトン）、
8.81（3H、多重線、チエニル２−および５−プ
ロトン、−CONH−） この物質を乾燥エーテルにとかし、乾燥エーテ
ルで希釈した４−メチルペンタン−２オンの約
2M溶液にした２−エチルヘキサン酸ナトリウム
の１当量で処理し、固体をろ別し、エーテルで洗
い、乾燥すると、目的化合物のナトリウム塩を収
率16％で得た。 製品奉ナトリウム塩の赤外線スペクトル
（KBr）：νmax＝3410（広い巾のバンド）、
2962、1758、1684、1602、1504、、1402、1335、
1196、1167、1130、848および779cm-1 実施例 ５ (a) ６−α−メトキシ−６−β−（Ｄ，Ｌ−２−
フエノキシカルボニル−２−チエン−2′−イル
アセトアミド）ペニシラン酸ベンジル チエン−２−イルマロン酸水素フエニルをジク
ロルメタン75mlにとかし、ジメチルホルムアミド
３滴を加えた。この溶液に塩化オキサリル0.6ml
を加え、室温で１時間かきまぜた。溶液を真空蒸
発して得られる酸塩化物を使用して、実施例２(a)
に記載の如くに６−β−アミノ−６−α−メトキ
シペニシラン酸ベンジルをアシル化し、精製する
と、目的化合物が収率44％で得られた。 製品の薄層クロマトグラフ（SiO2、酢酸エチ
ル：沸点60〜80℃の軽質石油＝１：２）：Rf＝
0.26 製品の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：δ＝
1.29（6H、シングレツト、ジエム−ジメチル）、
3.49（3H、二重線、−OCH3）、4.50（1H、シング
レツト、C3−Ｈ）、3.25（2H、シングレツト、Ph
−CH2O−）、5.34（1H、シングレツト、＝
CHCONH−）、5.70（1H、シングレツト、C5−
Ｈ）、7.50（13H、多重線、フエニルおよびチエ
ニル環）、8.11（1H、二重線、−CONH−） 製品の赤外線スペクトル（ペースト法）：ν
max：3300、1775、1650、1700、1200、770cm-1 (b) ６−α−メトキシ−６−β−（Ｄ，Ｌ−２−
フエノキシカルボニル−２−チエン−2′−イル
アセトアミド）ペニシラン酸 実施例４(b)に記載の方法を使用して６−α−メ
トキシ−６−β−（Ｄ，Ｌ−２−フエノキシカル
ボニル−２−チエン−2′−イルアセトアミド）ペ
ニシラン酸ベンジルに水素添加すると、収率67％
で目的遊離酸を得た。 製品の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：δ＝
1.40（6H、二重線、ジエム−ジメチル）、 3.42（3H、シングレツト、−OCH3）、 4.40（1H、シングレツト、３−Ｈ）、 5.15（1H、シングレツト、＝CHCONH−）、 5.57（1H、シングレツト、５−Ｈ）、 7.24（9H、多重線、チエニルおよびフエニル
環、−CO2H）、7.67（1H、二重線、−CONH−） 実施例２(b)に記載の如く、この酸は77.9％の収率
でそのナトリウム塩に変換された。 ナトリウム塩の薄層クロマトグラフ（SiO2、
クロロホルム：アセトン：酢酸＝50：50：７）：
Rf＝0.60 実施例 ６ (a) ６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−
（フタリド−３−イルオキシカルボニル）−チエ
ン−3′−イルアセトアミド〕ペニシラン酸ベン
ジル 乾燥二塩化メチレン35mlと塩化オキサリル2.1
mlとにジメチルホルムアミド１滴を加えた混液中
でチエン−３−イルマロン酸水素フタリド−３−
イルを室温でかきまで、1.5時間後に溶液を真空
蒸発し、実施例２(a)に記載のように６−β−アミ
ノ−６−α−メトキシペニシラン酸ベンジルのア
シル化に使用した。 製品はクロマトグラフ処理後に22％の収率で得ら
れた。 製品の赤外線スペクトル（CH2Cl2）νmax＝
1782、1750、1708、1218、1133cm-1 製品の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：δ＝
1.37（6H、シングレツト、ジエム−ジメチル）、 3.44（3H、多重線、−OCH3）、 4.28（1H、、シングレツト、Ｃ−３プロトン）、 5.00（1H、シングレツト、
【式】）、 5.30（2H、シングレツト、−OCH2Ph）、 5.67（1H、シングレツト、Ｃ−５プロトン）、 ７・０〜8.2（14H、多重線、−CONH−、
【式】
【式】− OCH2Ph） 製品の薄層クロマトグラフ（SiO2、酢酸エチ
ル：沸点60〜80℃の石油エーテル＝１：２）：
Rf＝0.12 (b) 実施例４(b)に記載のように水素添加すると、
６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（フ
タリド−3′−イルオキシカルボニル）−２−チ
エン−3′−イルアセトアミド〕ペニシラン酸が
得られた。 実施例 ７ (a) ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（２−sec−ブチルフ
エノキシカルボニル）チエン−3′−イルアセト
アミド〕−６−α−メトキシペニシラン酸ベン
ゼル 実施例２(a)に記載の如く処理し、クロマトグラ
フ処理すると、29.4％の収率で得られた。 製品の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：δ＝1.1
（14H、多重線、ジエム−ジメチル、−CH
（CH3）CH2CH3）、2.65（1H、多重線、−CH
（CH3）CH2CH3）、 4.55（1H、シングレツト、Ｃ−３プロトン）、 5.15（1H、シングレツト、＝CHCONH−）、 5.29（2H、シングレツト、−CH2Ph）、 5.73（1H、シングレツト、Ｃ−５プロトン）、 6.9〜8.2（13H、多重線、芳香族およびチエニル
環プロトン） (b) ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（sec−ブチルフエノ
キシカルボニル）チエン−3′−イルアセトアミ
ド〕−６−α−メトキシ−ペニシラン酸 ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（２−sec−ブチルフエ
ノキシカルボニル）チエー−3′−イルアセトアミ
ド〕−６−α−メトキシペニシラン酸ベンジルを
実施例４(b)に記載の如く水素添加すると、収率46
％で標記化合物が得られた。２−エチルヘキサン
ナトリウムを使用してこれをその塩に変換すると
19％の収率でナトリウム塩が得られた。 ナトリウム塩の薄層クロマトグラフ（SiO2、ク
ロロホルム：アセトン：酢酸＝50：50：７）：
Rf＝0.65 ナトリウム塩の赤外線スペクトル（KBr）：ν
ma＝3410、1965、1755、1600、1175、758cm-1 実施例 ８ ６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（２−エチルフエノキシ
カルボニル）チエン−3′−イルアセトアミド〕
−６−α−メトキシ−ペニシラン酸ベンジル 実施例２(a)に記載の如く処理し、クロマトグラ
フ処理すると、収率23.5％で目的化合物が得られ
た。 製品の薄層クロマトグラフ（SiO2、酢酸エチ
ル：沸点60〜80℃の石油エーテル＝１：２）：
Rf＝0.29 製品の赤外線スペクトル（CHCl3）：νmax＝
2950、1778、1741、1490、1320、1165cm-1 製品の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：δ＝
1.25（9H、多重線、ジエム−ジメチル−
CH2CH3）、2.5（2H、四重線、−CH2CH3）、 3.51（3H、シングレツト、−OCH3）、 4.52（1H、シングレツト、Ｃ−３プロトン）、 5.18（1H、シングレツト、＝CHCONH−）、 5.28（2H、シングレツト、−CH2Ph）、 5.75（1H、シングレツト、Ｃ−５プロトン） 7.4（12H、多重線、チエニルおよび芳香族環の
プロトン）、8.07（1H、二重線、−CONH−） 実施例４(b)に記載の如く水素添加すると、６−
β−〔Ｄ，Ｌ−２−（２−エチルフエノキシカルニ
ル）チエン−3′−イルアセトアミド）−６−メト
キシペニシラン酸が得られた。 実施例 ９ (a) ６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−
（４−イソプロピルフエノキシカルボニル）チ
エン−3′−イルアセトアミド〕ペニシラン酸ベ
ンジル 実施例２(a)に記載の如く処理し、クロマトグラ
フ処理すると、47.2％の収率で得られた。 製品の薄層クロマトグラフ（SiO2、酢酸エチ
ル：沸点60〜80℃の石油エーテル＝１：２）：
Rf＝0.41 製品の赤外線スペクトル（CHCl3）：νmax＝
2950、1780、1740、1700、1500、1140cm-1 製品の核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：δ＝
1.22（12H、多重線、ジエム−ジメチル、−CH
（CH3）2）、2.95（1H、多重線、−CH（CH3）2）、
3.5（3H、シングレツト、−OCH3）、4.51（1H、
シングレツト、Ｃ−３プロトン）、5.11（1H、シ
ングレツト、＝CHCONH−）、5.30（2H、シング
レツト、CH2Ph）、5.70（1H、シングレツト、Ｃ
−５プロトン）、7.5（12H、多重線、チエニルお
よび芳香族プロトン、−CONH− (b) ６−α−メトキシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−
（４−イソプロピルフエノキシカルボニル）チ
エン−3′−イルアセトアミド〕ペニシラン酸 実施例４(b)に記載の方法によつて６−α−メト
キシ−６−β−〔Ｄ，Ｌ−２−（４−イソプロピル
フエノキシカルボニル）チエン−3′−イルアセト
アミド〕ペニシラン酸ベンジルに水素添加する
と、標記化合物が得られた。４−メチルペンタン
−２−オン中で２−エチルヘキサンナトリウムを
使用してこれをナトリウム塩に変換した。 ナトリウム温の収率：37.2％ ナトリウム塩の薄層クロマトグラフ（SiO2、ク
ロロホルム：アセトン：酢酸＝50：50：７）：Ｒ
＝0.66 ナトリウム塩の赤外線スペクトル（KBr）：ν
max＝3400、2960、1765、1600、1200、847cm-1 ナトリウム塩の核磁気共鳴スペクトル
（CDCl3）：δ＝1.4（12H、多重線、ジエム−ジメ
チル、−CH（CH3）2）、3.0（1H、多重線、−CH
（CH3）2）、3.54（3H、シングレツト、−OCH3）、
4.5（1H、シングレツト、Ｃ−３プロトン）、5.15
（1H、シングレツト、＞CHCONH−）、5.71
（1H、シングレツト、Ｃ−５プロトン）、7.4
（7H、多重線、チエニルおよび芳香族プロト
ン）、8.00（1H、シングレツト、−CONH−） 生物学的データ １ 抗菌性スクリーン 本発明の種々の化合物の、５％血液寒天培地で
の液体希釈（Serial dilution）法で測定された最
小発育阻止濃度MICで表わした抗菌作用を第１表
および第２表に示す。第１表は（）でＲが３−
チエニルであり、R2がＨであるα−メトキシチ
カルシリンのα−エステルに関するものである。
また第２表は式（）でＲが２−チエニルであ
り、R2がＨであり、R1がPhである６−α−メト
キシ−６−β−（２−カルボキシ−２−チエン−
2′−イルアセトアミド）ペニシラン酸のフエニル
エステルに関するものである。
【表】
【表】
【表】
【表】 ２ 経口投与のときの吸収 ６−メトキシチカルシリンのハツカネズミの血
中濃度をエステル経口投与後に測定した。ある種
の化合物の場合、ハツカネズミから尿を採取し、
加水分解を受けないエステルが分泌するかどうか
をビオクロマトグラフ法によつて決定した。微生
物学的析法によるエステルの加水分解の程度はハ
ツカネズミの血液中および食塩中で測定した。 次の方法を使用した。 被験動物−体重18〜22ｇのアルビノ（Albino）
種のオスハツカネズミCS1種 投与法−経口投与 投与量−各エステルは母体ペニシリンの遊離酸
100mg／Kgを含有するように投与した。 分析法−分析用微生物としてカタル性双球菌
（Neisseria catarrhalis）を使用して、母体ペニ
シリンで表わして試料を分析した。 クロマトグラフ処理−実施例２，３および４の
化合物を摂取させたハツカネズミの尿を採取し、
ブタノール：エタノール：水（４：１：５）の溶
離液系を使用し、カタル性双球菌を植付けた寒天
プレート上でストリツプを視覚化した。 ハツカネズミの血中濃度に対する結果を第３表
に示す。
【表】
【表】 ３ 経口投与のときの血中濃度の比較 本発明のエステル化合物と対応する遊離酸とを
経口投与したときの血中濃度を比較した。血中濃
度は平均最高血中濃度（μｇ／ml）で示した。
【表】 第４表の結果から、一般式（）で表わされる
本発明のエステル化合物が対応するα−カルボキ
シ化合物に比して、経口投与したとき、顕著にす
ぐれた吸収を示すことが確認できる。 ４ 急性毒性 前記第４表に示したNo.１〜３の化合物をマウス
及びラツトに経口投与及び皮下投与した時の50％
致死量（LD50）をテストした。これらの３種の化
合物のLD50は全て次の通りであつた。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
    ニルであり、R2は水素、医薬に供し得る造塩イ
    オンまたは生体内で加水分解し得るエステルラジ
    カルであり、R1は医薬に供し得る生体内で加水
    分解し得るエステルラジカルまたは置換または非
    置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、アルアルキルまたは複素
    環式基である）。 ２ Ｒが３−チエニルである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３ ６−α−メトキシ−６−β−（２−フエノキ
    シカルボニル−チエン−2′−イルアセトアミド）
    ペニシラン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ４ ６−α−メトキシ−６−β−（2′−フエノキ
    シカルボニル−チエン−3′−イルアセトアミド）
    ペニシラン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ５ ６−β−〔２−（イソブチルオキシカルボニ
    ル）−チエン−3′−イルアセトアミド〕−６−α−
    メトキシ−ペニシラン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ６ ６−β−〔２−（インダン−５−イルオキシカ
    ルボニル）−チエン−3′−イルアセトアミド〕−６
    −α−メトキシ−ペニシラン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ７ ６−α−メトキシ−６−β−〔２−（４−メチ
    ルフエノキシカルボニル）−チエン−3′−イルア
    セトアミド〕−ペニシラン酸である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ８ ６−α−メトキシ−６−β−〔２−（フタリド
    −3′−イルオキシカルボニル）−チエン−3′−イ
    ルアセトアミド〕−ペニシラン酸である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ９ ６−β−〔２−（２−sec−ブチルフエノキシ
    カルボニル）−チエン−3′−イルアセトアミド〕−
    ６−α−メトキシ−ペニシラン酸である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １０ ６−β−〔２−（２−エチルフエノキシカル
    ボニル）−チエン−3′−イルアセトアミド〕−６−
    α−メトキシペニシラン酸である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １１ ６−α−メトキシ−６−β−〔２−（４−イ
    ソプロピルフエノキシカルボニル）−チエン−
    3′−イルアセトアミド〕−ペニシラン酸である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 式（） で示される化合物（式中ＲXは水素またはカルボ
    キシル保護基である）またはそのＮ−シリル誘導
    体またはＮ―ホスホリル化誘導体を、式（） で示される酸（式中Ｒは２−または３−チエニル
    であり、R1は医薬に供し得るもので生体内で加
    水分解し得るエステルラジカル、または置換また
    は非置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、アリール、アルアルキルまた
    は複素環式基である）のＮ−アシル化誘導体と反
    応させ、Ｎ−シリル誘導体またはＮ−ホスホリル
    化誘導体を使用したときにはシリルまたはホスホ
    リル化誘導体を使用したときにはシリルまたはホ
    スホリル基を加水分解またはアルコーリシスによ
    つて除去し、 次いで、必要に応じ (i) カルボキシル保護基を除去する工程および (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
    程の一方または両方を実施してもよいことを特
    徴とする式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
    ニルであり、R2は水素、医薬に供し得る造塩イ
    オンまたは生体内で加水分解し得るエステルラジ
    カルであり、R1は医薬に供し得る生体内で加水
    分解し得るエステルラジカルまたは置換または非
    置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、アルアルキルまたは複素
    環式基である）を製造する方法。 １３ 式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
    ニルであり、R2は水素、医薬に供し得る造塩イ
    オンまたは生体内で加水分解し得るエステルラジ
    カルであり、R1は医薬に供し得る生体内で加水
    分解し得るエステルラジカルまたは置換または非
    置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、アルアルキルまたは複素
    環式基であり、R3は低級アルキルまたはベンジ
    ルである）を、金属イオンの存在下でメタノール
    と反応させ、 次いで、必要に応じ (i) カルボキシル保護基を除去する工程および (ii) 生成物をその塩またはエステルに変換する工
    程の一方または両方を実施してもよいことを特
    徴とする式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
    ニルであり、R2は水素、医薬に供し得る造塩イ
    オンまたは生体内で加水分解し得るエステルラジ
    カルであり、R1は医薬に供し得る生体内で加水
    分解し得るエステルラジカルまたは置換または非
    置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、アルアルキルまたは複素
    環式基である）を製造する方法。 １４ 式（） で示される化合物（式中Ｒは２−または３−チエ
    ニルであり、R2は水素、医薬に供し得る造塩イ
    オンまたは生体内で加水分解し得るエステルラジ
    カルであり、R1は医薬に供し得る生体内で加水
    分解し得るエステルラジカルまたは置換または非
    置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、アルアルキルまたは複素
    環式基である）と製薬に供し得るキヤリヤまたは
    賦形剤とよりなる細菌感染治療用医薬組成物。
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