NO833416L - Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater - Google Patents
Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivaterInfo
- Publication number
- NO833416L NO833416L NO833416A NO833416A NO833416L NO 833416 L NO833416 L NO 833416L NO 833416 A NO833416 A NO 833416A NO 833416 A NO833416 A NO 833416A NO 833416 L NO833416 L NO 833416L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- title product
- ethyl acetate
- benzyl
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical class O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 benzyloxycarbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 10
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006795 (C2-C7) alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 175
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 11
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical class OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 8
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-dimethylazanium;azide Chemical group [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(N)=[N+](C)C ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- OIECDSKSPRTZHG-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-(sulfoamino)acetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](NS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 OIECDSKSPRTZHG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- HOCWPKXKMNXINF-RSUWNVLCSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2s)-2-phenoxybutanoyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H](CC)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-RSUWNVLCSA-N 0.000 description 1
- WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[2-[[amino(pyridin-4-yl)methylidene]amino]acetyl]amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CN=C(N)C1=CC=NC=C1 WRFCGBVLTRJBKN-QSNWEANLSA-N 0.000 description 1
- SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](N)C=3C=CC(O)=CC=3)[C@H]2SC1 SBUCDZYLTRYMFG-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002543 carfecillin Drugs 0.000 description 1
- NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N carfecillin Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC1=CC=CC=C1 NZDASSHFKWDBBU-KVMCETHSSA-N 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- GOFCPYKUMJBHBH-RHSMWYFYSA-N cefaloram Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 GOFCPYKUMJBHBH-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- 229950001373 cefaloram Drugs 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960002440 cefamandole nafate Drugs 0.000 description 1
- 229950000042 cefaparole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 description 1
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 229960004244 cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N methoxymethyl (2s,5r,6r)-6-[(4r)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=CC=C1 QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 description 1
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PZTOXIPENNTIEM-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxycarbonylaminomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PZTOXIPENNTIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229950004791 pirbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002532 sarpicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M sodium;(2s,5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate;hydron Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=C1 QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229950007949 suncillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder 6-a- og 6-3-(aminometyl og 1-aminoetyl) penicillansyre-1, 1-dioksyder, nevnte aminometyl-1 farmasøytisk godtagbare salter derav og konvensjonelle estere derav som er hydrolyserbare in vivo, bis-metandiol-estere derav eller blandede metandiolestere med p-laktamase-inhibitorer og sulbactam (penicillansyre-1 , 1-dioksyd) , idet nevnte metandiolestere også er hydrolyserbare in vivo. Mens noen av disse forbindelser har ant-i-bakteriell aktivitet i og for seg, er deres hovedverdi som (3<*->laktamase-inhibitorer. De er således anvendbare i kombinasjon med konvensjonelle 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mikroorganismer som er resistente eller delvis resistente mot 3-laktam-antibiotika ved produksjon . av' 3-laktamase-enzymer. Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er forbindelser som er anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av disse forbindelser.
Beslektede forbindelser, nemlig penicillarrsyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo (U.S.-patent 4.234.579), bis-metandiolestere av sulbactam (U.S.-patent 4.309.347) , forskjellige 6-3- (hydroksymetyl)penicillansyre-1,1-dioksyder og estere derav (U.S.-patent 4.287.181) og 6-3- (aminometyl)penicillansyre (U.S.-patent 4.237.051) er tidligere beskrevet som 3_laktamase-inhibitorer som er anvendbare i kombinasjon med 3_laktam-antibiotika for behandling av bakterielle infeksjoner. Antibakterielie bis-estere av metandiol med penicilliner og penicillansyre-1,1-dioksyder (U.S.-patent 4.244.951, U.S.-patent 4.342.772) er også beskrevet.
GB-patentsøknad 2.053.220 publisert 4. februar 1981 gir en bred beskrivelse av 3-laktamase-inhiberende forbindelser med formelen
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
Definisjonene på R , R^og Rcdefinerer faktisk et ubestemt antall forbindelser... Disse definisjoner kan ved hjelp av passende' valg av R^, R^og Rcmuligens definere de enkle 6-a- og 6-3-(aminoalkyl)-penicillansyre-1,1-dioksyder ifølge oppfinnelsen. Ingen spesiell fremgangsmåte for fremstilling av disse fdrbindelser foreligger i beskrivelsen i denne GB-søknad, og det er ikke noen antydning eller forslag om at de foreliggende aminometyl- og 1-aminoetyl-forbindelser, som har den spesielt sterke (3-laktamase-inhiberende aktivitet som er bestemt for dem, er foretrukne forbindelser blant den uendelighet av forbindelser som er foreslått. ^ ^ yT ^ t -/^/ »? ^ ^fa-#i&åcJ&*^<<a^p Foreliggende oppfinnelse gj elderYforbindelser med formlene
hvor
R er hydrogen eller metyl, og
n er 2 og R<1>er -CH--, eller
n er 1 og R er hydrogen,
en radikal gruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl, eller
hvor Y er hydrogen,
hydroksy,
(C2-C7)-alkanoyloksy,
(C2-C7)-alkoksykarbonyloksy,
benzoyloksy, eller
benzoyloksy monosubstituert
med (Cl-C4)-alkyl, (C]_-C4)-alkoksy eller halogen, "karakterisert vedhydrogenolyse i et reaksjons-inert løsningsmiddel over en edelmetall-katalysator av en for-
bindelse med formelen
eller
hvor
R er hydrogen eller metyl, og
n er 2 og R<5>er -CH„-, eller
5
n er 1 og R er benzyl,
en radikalgruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl, eller
hvor Y" er hydrogen,
benzyloksykarbonyloksy,
( C^- C- j) ^alkanoyloksy,
(C2-C7)-alkoksykarbonyloksy,
benzoyloksy, eller
benzoyloksy monosubstituert
med (C-j^-C^)-alkyl, (C-^-C^)-alkoksy eller halogen, og Z er azido, eller benzyloksykarbonylamino,
og, om ønsket, omdanne nevnte forbindelse med formel (I<*>) eller (II*) til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, eller til et farmasøytisk godtagbart kationisk salt når R1 er hydrogen.
Det vil forståes av fagmannen at når R er metyl, representerer hver av formlene (i') og (II') to forskjellige diastereo-isomerer (epimerer) . Avhengig av absolutt stereokjemi' betegnes sidekjedene til disse epimere par lR-aminoetyl og lS-aminoetyl. I hvert tilfelle har en epimer sidekjedekonfigurasjon R og den andre S. Det samme er tilfelle med henblikk på formlene (III) og (IV), (V) og (VI), og (VII) og (VIII) nedenfor. Disse isomer-par kan generelt separeres ved kolonnekromatografi ved forskjellige trinn i de total-fremgangsmåter som er beskrevet i detalj nedenfor.
Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter omfatter, men er ikke- begrenset til, de med saltsyre, svovelsyre, salpeter-syre, fosforsyre, citronsyre, maleinsyre, ravsyr-e, benzensulf on-syre, p-toluensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre og metansulfonsyre. Farmasøytisk godtagbare kationiske salter omfatter, men er ikke begrenset til, de av natrium, kalium, kalsium, N,N'-dibenzyletylendiamin , N-metylglukamin (rneglurnin) og dietanolamin .
Henvisning til estere som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser refererer til de estere som ofte er referert til som "pro-medisiner". Slike estere er nu like velkjente og vanlige på penicillin-området som farmasøytisk godtagbare salter. Slike estere anvendes generelt for å øke oral absorpsjon, men hydrolyseres i alle tilfelle lett in vivo til modersyren. Foretrukne estere oppviser ingen tendens til hydrogenolyse under de betingelser som fortrinnsvis anvendes for fremstilling av dem (se nedenfor). De mer foretrukne ester-dannende radikaler er:
Y-butyrolakton-4-yl,
-CHR<2>OCOOR<3>,
hvor R 2 er hydrogen eller metyl og R<3>er (C^-Cg)alkyl. De mest foretrukne radikaler er pivaloyloksymetyl og 1-etoksy-karbonyloksyetyl.
Når n er 1 og R"<*>" er 1, 1-dioksopenicillanoyloksymety 1,
er forbindelsene med formlene (I*) og (II1) diestere av metandiol. Slike estere er også hydrolyserbare under fysiologiske betingelser, og gir modersyren med formelen (I<1>) eller"(II1) , hvor n er 1 og R"'"er H, og penicillansyre-1,1-dioksyd. Den sistnevnte forbindelse har også (3-laktamase-inhiberende aktivitet.
Når n er 2 og R"'' er - CU^- t hydrolyseres bis-esteren på lignende måte under fysiologiske betingelser, og danner nå to molekyler av modersyren fra hver molekyl av bis-esteren.
Både 6-3-forbindelsene (i') og 6-a-forbindelsene (II') er kraftige 3_laktamase-inhibitorer uberoende av sidekjede-stereokjemien når R er metyl. For oral bruk er det foretrukket at R"*" er forskjellig fra hydrogen. Når R"<*>" er en radikal gruppe som danner en ester som hydrolyseres in vivo, e-r-. de foretrukne radikaler definert ovenfor. Fordi det lett fremstilles i meget ren, krystallinsk tilstand (direkte anvendbar hos pattedyr som et farmasøytisk godtagbart salt), er pivaloyloksymetyl 6-a-(aminometyl)penicillanat-l,l-dioksyd-p-toluensulfonat-saltet en spesielt verdifull forbindelse i denne serien. Også lett å fremstille og av spesiell verdi for oral bruk er 6-a(aminometyl)-derivatene (II') hvori n er 1 ogR"'' er 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl eller n er 2 og R^" er -Ch^-.
Både 6-3-f orbindelsene (I<*>) og 6-a-f orbindelsene (II<1>) er,
uberoende av .sidekjede stereokjemien, kraftige 3-laktamase-inhibitorer når R er metyl ...
Forbindelsene med formlene (I<1>) og (I lb 'er anvendbare som inhibitorer av 3-laktamase-enzymer. Ved denne mekanisme øker disse forbindelsene aktiviteten til 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner), spesielt mot de mikroorganismer som er resistente eller delvis resistente mot 3-laktam-antibiotikumet ved produksjon av enzymer ((3-laktamaser) som ellers ville ødelegge eller delvisødelegge (3-laktam-antibiotikumet. På denne måte økes aktivitetsspektret til |3-lak tam-antibiotikumet.
3-laktam-antibiotika er en av de mest kjente og mest brukte klasser av antibakterielle midler. Disse forbindelser erkarakterisert veden kjerne bestående av en 2-azetidinon (3-laktam)-ring sammensmeltet med enten en tiazolidin- eller en dihydro-1,3-tiazin-ring. Når kjernen inneholder en tiazolidinring, refereres forbindelsene vanligvis til generisk som penicilliner, mens når kjernen inneholder en dihydrotiazinring, refereres forbindelsene til som cefalosporiner. Mens de foreliggende forbindelser er effektive for å øke aktiviteten til 3-laktam-antibiotika generelt, ér deres foretrukne'bruk funnet i kombinasjon med et penicillin eller cefalosporin av etablert klinisk anvendbarhet, nemlig amoxicillin, ampicillin, azlccillin, bacampicillin, carbenicillin, carbenicillin indanyl, carbenicillin fenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram, cefamandole, cefamandole nafate, cefaparole, cefatrizin, cefazolin, cefonicid, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, cefotaxim, cefoxitin, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftri-axon, cefuroxim, cephacetril, cephalexin, cephaloglycin, cephaloridin, cephalothin, cephapirin, cephradin, cyclacillin, epicillin, hetacillin, levopropylcillin, mecillinam, mezlocillin, penicillin G, penicillin V, phenethicillin, piperacillin, pirbenicillin , pivampicillin, sarrnoxicil lin, sarpicillin, suncillin, talampicillin og ticarcillin omfattende de farma-søytisk godtagbare salter derav. De navn som anvendes for disse 3-laktamer er generelt USAN, dvs. navn antatt i U.S.A. Foretrukne kombinasjoner er med ampicillin eller et ampicillin-derivat, med' amoxicillin eller et amoxicil1in-derivat eller, mest spesielt, med cefoperazon.
Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres separat fra 3-laktam-antibiotikumet, foretrekkes kombinasjons-doseringsformer. Det farmasøytiske preparatet omfatter, enten det er for oral eller parenteral bruk, en 3-laktamase-inhibitor med formelen (I) eller (II) og et 3-laktam-antibiotikum i et vektforhold på 1:3 til 3:1 og i totalmengder som er tilstrekkelig til med hell å behandle en bakteriell infeksjon hos et pattedyr i en enkel dose eller mer vanlig i flere doser. , c , _ i.-rQgså—Qm-f-at-ef,e-t—a-v—for-ej-^g^en-de oppfinnelse er antibakterielle Xorb.i,nde.Xse-jr—-meé—ée—s-fee-r-éokjemiske formlene
hvor R er hydrogen eller metyl, og
<4>er
R er
hvor Y er hydrogen,
hydroksy,
[ 0.^- 0.-^)-alkanoyloksy,
(C2-C7)-alkoksykarbonyloksy,
benzoyloksy, eller
benzoyloksy monosubsti tuert med
(C1-C4 )-alkyl, (-C4 ) a lkoksy eller halogen,
og de farmasøytisk godtagbare mono- og disyre-addisjonssalter derav, idet syrene er som beskrevet ovenfor.
Disse bis-metandiol-estere (III) og (IV) er effektive som antibakterielle midler ved deres in vivo hydrolyse til de tilsvarende (3-laktamase-inhibitorer med formlene (I) og (II) og til det korresponderende ampicillin, amoxicillin eller amoxicillin substituert på fenolisk oksygen. Det skal videre bemerkes at slike feholiske estere også generelt hydrolyseres in vivo for å produsere amoxicillin. Bis-metandiol-ester-forbindelsene sammensettes til farmasøytiske preparater, egnet for.enten parenteral eller oral administrasjon i enkel eller
(mer vanlig) multippel dosering for behandling av bakterieinfeksjoner hos.pattedyr.
Foretrukne forbindelser med formlene (III) og (IV) har Y som hydrogen eller hydroksy, de mest foretrukne forbindelser har Y som hydrogen.
Ytterligere omfattet av foreliggende oppfinnelse er mellomprodukter med de stereokjemiske formlene
hvor A er eller S, og R er hydrogen eller metyl, og
hvor Y<1>er
benzyloksykarbonylamino,
amino,
azido eller
trifluormetansulfonyloksy, og
R er hydrogen eller metyl.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formlene (I) og (II) fremstilles generelt fra benzyl-6,6-dibrompenicil-lanat eller fra benzyl-6-a-jodpenicillanat.
En foretrukken syntesevei, spesielt for 6-3-(aminometyl)-serien, omfatter som et første trinn omdannelse av dibrom-forbindelsen til en epimer blanding av mono-Grignard-reagenser. Dette utføres hensiktsmessig ved hjelp av en utvekslingsreaksjon ved bruk av i det vesentlige en molekvivalent av metylrnagnesiurn-bromid i et eter-løsningsmiddel (eter, tetrahydrofuran,■ dimetoksyetan) ved lav temperatur (-50 til -100°C), hensiktsmessig ved -70°C,.temperaturen i et aceton-tørris-bad. Etter en kort reaksjonstid (5-30 minutter) ved slik redusert temperatur, bringes mono-Grignard-reagensene i kontakt med i det vesentlige 0,5 molekvivalenter benzyloksykarboksamidometyl-acetat (vanligvis fortynnet med det samme eter-løsningsmiddel og tilsatt til det kalde Grignard-reagenset med en slik hastighet at den lave temperatur i reaksjonen bibeholdes). Reaksjons-tiden er ikke kritisk; 0,5 til 2 timer ved -50° til -100°C er vanligvis tilstrekkelig til å oppnå fullstendig reaksjon. Blandede epimerer av de ovenstående formlene (VII) og (VIII) hvor Y' er benzyloksykarbonylamino, gjenvinnes lett ved eddiksyre-tilsetning, konsentrering og kromatografi. Blandingen av epimerer kan brukes direkte i det neste trinnet, eller om ønsket, separeres ved ytterligere kolonnekromatografi på silikagel.
Det neste trinn i sekvensen er reduktiv fjerning av brom-atomet, hensiktsmessig gjennomført ved innvirkning av overskudd tri-n-butyltinn-hydrid, eventuelt i nærvær av små mengder (mindre enn 0,1 molekvivalent) av en friradikal initiator som f.eks. 2, 2 1-azobisisobutyronitril (AI.BN) . lier og senere defineres "reaksjons-inert løsningsmiddel" som et løsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsrnaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produkter på en måte som signifikant reduserer utbyttet av det ønskede produkt. Velegnet i det foreliggende tilfelle er hydrokarbon-løsningsmidler som f.eks. benzen eller toluen. Temperaturen skal være forhøyet (60-100°C) slik at reaksjonen foregår på en rimelig tid, men ikke så høy at den forårsaker for stor varmenedbrytning. Når dotte trinn utføres på de blandede epimer-forløpere, oppnås vanligvis 6-3-epimeren (V), hvor A er S, ved krystallisasjon; om ønsket oppnås 6-a-epimeren (VI, A = S) fra moderlutene ved inndampning og kromatografi.
En.andre foretrukken syntesevei, spesielt for 6-a(aminometyl) -serien, er å omsette en kold eter-løsning av Grignard-reagenset fra benzy1-6-a-jodpenicillanat med et benzyloksy-karboksamidometylacétat under betingelser som er beskrevet ovenfor. Den resulterende blanding av forbindelsene (V) og (VI) hvor A er S, kan separeres ved kolonnekromatografi, men oksyderes fortrinnsvis til 1,1-dioksyder og underkastes så C-6-epimeri-seringsbetingelser for å gi den rene a-epimer (VI, A = S02) som beskrevet i detalj nedenfor.
For å danne l-a- og l-3-oksydene med formlene (V), og (VI), hvor A er S'"0 eller S-*0, oksyderes de ovenstående sulfider med formlene (V) og (VI), hvor A er S, med i det vesentlige 1 molekvivalent av en persyre, hensiktsmessig m-k.lorperbenzoe-syre, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. etylacetat ved 0-50°C. Når benzy1-6-3-(benzyloksykarbonylaminometyl)-penicillanat (V, R = H, A = S) oksyderes, isoleres det resulterende a-oksyd (V, R = H, A = S-<0) ved krystallisasjon, mens (3-oksydet (V, R = H, A = S^O) isoleres fra moderlutene ved fordampning. Om ønsket kan det anvendes andre standard sulfoksyd-dannende reagenser.
Om ønsket rearrangeres benzyl-6-3- (benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat-l-3-oksyd (V, A = S-*0) til den tilsvarende
6-a-epimer (VI, A = S-<0) ved å bringe den førstnevnte i kontakt med en ekvivalent av 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN)
ved 0-50°C, hensiktmessig ved 25°C hvor reaksjonen er fullstendig på meget kort tid (3-15 minutter). På lignende måte omdannes et 6-3-dioksyd (V, A = S02) til dens 6-a-epimer (VI, A = S02).
Oksydasjon av sulfidene (V) og (VI), hvor A er S, eller ytterligere oksydasjon av de ovennevnte sulfoksydcr, med overskudd persyre (men ellers under betingelser som generelt beskrevet ovenfor for mono-oksyd-dannelse) gir de tilsvarende sulfoner (1,1-dioksyder) med formlene (V) og (VI), hvor A er S02. Om ønsket kan det anvendes andre sulfon-dannende reagenser som f.eks. KMn04.
Hydrogenolyse av de resulterende benzyl-6-(a eller 3)-(benzyloksykarbonylaminoalkyl)penicillanat-1,1-dioksyder,
(V og VI, A = S02) gir de tilsvarende 6-(a eller 3) (aminometyl- eller 1-aminoetyl) penicillansyrene (I og II, \ Q—**\ R<1>= H) . Hydrogenolyse utføres ved metoder som er velkjent på penicillin-området. Substratet i et reaksjons-inert løsningsmiddel bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator
som f.eks. palladium, platina eller rhodium, eventuelt i form 'av dets oksyd eller et salt, eller på en bærer som f.eks. karbon, et jordalkalimetallkarbonat eller aluminiumoksyd. Temperaturen er ikke kritisk (f.eks. 0-50°C), men er fortrinnsvis 25 C eller lavere for å minimere varmenedbrytning. Trykket kan varieres over et vidt område (underatmosfærisk til 100 atmosfærer) , men hensiktsmessig vil det generelt være i området fra 1 til 7 atmosfærer. Det reaksjons-inerte løsningsmiddel er
fortrinnsvis relativt lavtkokende slik at det lett kan fjernes ved konsentrering i vakuum. Vandig tetrahydrofuran er et løs-ningsmiddel som er spesielt velegnet for det foreliggende f o-r-, mål. Den foretrukne katalysator er palladium på karbon.
For å fremstille en in vivo hydrolyserbar ester [dvs. en forbindelse med formlene (I) eller (II), hvor -Q—e-r— hy-d-r-egen og R"*" er en radikal gruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser] beskyttes aminogruppen i 6-(aminoalkyl)penicillansyre-1,1-dioksydet først med en benzyl-oksykarbony1-gruppe, ved å bruke metoder som er velkjente på fagområdet. Benzy 1-klorforrniat tilsettes eksempelvis langsomt til aminet i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. vandig aceton eller vandig tetrahydrofuran mens pH holdes ved 8,0 ved en temperatur på 0-35°C, fortrinnsvis 0-20°C. På denne måte dannes det forbindelser med formlene (IX) og (X), hvor R1 er H. Alternativt dannes slike forbindelser ved delvis hydrogenolyse av forbindelser med formlene (V) og (VI) hvor A er S02. Bortsett fra å begrense hydrogen-opptaket, anvendes betingelser som beskrevet ovenfor.
De sistnevnte mellomproduktene omdannes så til de ønskede estere med formlene (IX) og (X) , hvor R"*" nu representerer en ester som
er hydrolyserbar in vivo ifølge kjente metoder, og som lett identifiseres av fagmannen på penicillinområdet (se for eksempel U.S.-patenter 4.234.579 og 4.287.181, og Europeisk patentpublikasjon nr. 40.494). Foretrukne es ter-verdier for R"*" er definert ovenfor, foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av slike estere er detaljert beskrevet i spesifikke eksempler nedenfor og i Europeisk patentpublikasjon nr. 40.494.
De beskyttede estere (IX) og (X) omdannes 'fil de ønskede estere med formlene (I) eller (II) hvor Q er hydrogen-, idet R"*" bibeholdes som esterfunksjonaliteten, ved hydrogenolyse, fortrinnsvis i nærvær av en svakt sur buffer omfattende ekvimolare mengder av et svakt basisk amin, som f.eks. pyridin, og en sterk syre som f.eks. en mineralsyre (f.eks. HCl, HN0^, H2S0^) eller fortrinnsvis en sulfonsyre (som f.eks. metansulfonsyre, benzen-sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre), forøvrig ifølge metoder som er beskrevet ovenfor, idet det tas hensyn til å minimere eksponering for betingelser (f.eks. vann, lavere alkoholer, høy surhet eller basisitet) som' vil forårsake hydrolyse av den føl-somme esteren eller (3-laktamgruppene . Det foretrekkes å isolere esteren direkte fra reaksjonsblandingen i form av det sure addisjonssaltet hvor syren er den som anvendes i bufferen. En spesielt foretrukket buffer er pyridin-p-toluensulfonat i hvilket tilfelle produktet, vanligvis isoleres som dets p-toluensulfonat-salt.
De- ovenfor definerte farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter ifølge oppfinnelsen fremstilles lett ved hjelp av standard metoder. Eksempelvis kombineres en ekvivalent av syren med den frie aminformen av forbindelsen i et organisk eller vandig organisk løsningsmiddel. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. I noen tilfeller isoleres saltet direkte fra en reaksjonsblanding, uten isolasjon av det frie aminet.
De ovenfor definerte farmasøytisk godtagbare kationiske salter av de forbindelser ifølge oppfinnelsen som har en fri karboksylsyre-gruppe, fremstilles også lett ved hjelp av standard metoder. Eksempelvis kombineres en ekvivalent av det tilsvarende kationiske hydroksydet, karbonatet eller bikarbonatet eller av et amin med karboksylsyren i et organisk eller vandig løsningsmiddel, fortrinnsvis ved redusert temperatur (f.eks. 0-5°C), med kraftig omrøring og langsom tilsetning av basen. Saltet isoleres ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. I noen tilfeller isoleres saltet direkte fra en reaksjonsblanding, uten isolasjon av den frie syreform..
Bis-metandiol-esterne (III) og (IV) så vel som de med formlene (I) og (II) hvor n er l.og R er 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl, eller n er 2 og R"<*>" er -CH_-, fremstilles 1også fra de aminobeskyttede penicillansyrene (IX) og (X) hvor R er H. I ett alternativ omdannes de sistnevnte forbindelsene først til de tilsvarende klormetyles terne. Den foretrukne metode er å omdanne syren til dens tetrabutylammoniumsalt, som så omsettes med overskudd klormetyljodid ved 0-50°C, fortrinnsvis ved 25°C eller mindre.
Selv om en klorraetylester kan anvendes direkte i det neste trinn, foretrekkes det først å omdanne klormetylesteren til den tilsvarende jodmetylester. Kontakt mellom klormetylesteren og natriumjodid i aceton ved 0-50°C inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig, representerer betingelser som er spesielt egnet for dette formål.
Jodmetylesteren omsettes så i et reaksjons-inert løsnings-middel ved 0-50°C, -med et salt av penicillansyre-1,1-dioksyd, et salt av den samme aminobeskyttede penicillansyre (IX) eller (X)- hvor R1 er H, et salt av azidocillin [ 6- (D-2-f enyl-2-i-åzido-acetamido)penicillansyre] eller et salt av et ampicillin- eller amoxicillin-derivat med formelen
hvor Y" er H, benzyloksykarbonyloksy, [ C^- C^) alkoksykarbonyl-oksy, benzoyloksy, eller benzoyloksy mono-substituert med (C1-C4) alkyl, (C-^C^) alkoksy eller halogen (F, Cl eller Br). Det foretrukne salt er tetrabutylammoniumsaltet,'' siden det reagerer'meget raskt med jodmetyl-esteren og minimerer ned-brytning .
I et andre alternativ fremstilles bis-metandiol-esterne (III) og (IV) så vel som esterne med formel (I) eller (II)
■ hvor n er 1 og R^" er 1, 1-diokso-penicillanoyloksymetyl ved å omsette det ovenstående saltet av en amino-beskyttet penicillansyre (IX) eller (X), hvor R1 er II, med en halogcnmetyl-cs ter (fortrinnsvis en jodmety1-ester) av penicillansyre-1,1-dioksyd, av azidocillin, eller av et ampicillin- eller amoxicillin-derivat med formel (XI) ovenfor.
I begge alternativer omdannes så den resulterende, beskyttede metandiol-diester til det ønskede sluttprodukt med formel (I), (II) [hvor n er 1 og R1 er 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl eller n er 2 og R"<*>" er -Cl-^-], (III) eller (IV) ved hydrogenolyse ved å anvende metoder som er beskrevet i detalj ovenfor, og hvor eksponering for betingelser som spalter de følsomme metandiol-esterbindingene igjen minimeres.. De farmasøytisk godtagbare mono- eller disyreaddisjonssaltene av disse metandiol-diesterne fremstilles ved å anvende én eller to ekvivalenter av syren, slik det passer ifølge fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor.
En annen foretrukket reaksjonsvei til mellomproduktene med formlene (VII) og (VIII) hvor Y' er benzyloksykarbonylamino, spesielt når R er metyl, er å fremstille dem fra det tiTsvarende kjente benzy 1-6-a-(hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl)-6-[3-brom-penicillanatet og benzyl-6-0- (hydroksymety 1 eller 1-hyd.r.oksy-etyl)-6-a-brompenicillanatet (også fremstilt fra benzyl-6,6-dibrompenicil.lanat) .
I det første trinn omdannes de ovenstående hydroksymetyl-eller 1-hydroksyetyl-forbindelsene til de tilsvarende trifluor-metansulfonat-esterne (VII og VIII, Y' = trifluormetansulfonyloksy). Denne reaksjon utføres hensiktsmessig ved romtemperatur ved å anvende trifluormetansulfonsyreanhydrid som reagens, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid i nærvær . av minst én ekvivalent av et tert-amin som f.eks. pyridin eller diisopropyletylamin.
I det annet trinn ombyttes sul fonatgruppen med azid, hvorved azidometyl-forbindelsene av formlene (VII) og (VIII), hvor Y<1>er azido, dannes. Et utmerket reagens for dette formål er tetrametylguanidinium-azid i moderat overskudd. Reaksjonen ut-føres ved 0-25°C, fortrinnsvis ca. 10°C, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f. eks. kloroform eller rnety lenkloric ;
I det tredje trinn reduseres azido-gruppen til en amino-gruppe, og gir forbindelser med formlene (VII) og (VIII) hvor Y<1>er amino. Et hensiktsmessig reagens for dette formål er hydrogensulfid, i nærvær av .et tertiært amin som f.eks. trietylamin i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. kloroform. Gass-formig hydrogensulfid bobles gjennom reaksjonsblandingen ved 0-50°C inntil reduksjonen er i det vesentlige fullstendig (vanligvis ca. 3-4 timer ved 25°C).
Endelig beskyttes aminogruppen med en benzyloksykarbony1-gruppe ved å anvende betingelser som er standard på fagområdet. Eksempelvis anvendes benzylklorformiat som reagens i nærvær av et tertiært amin som "f.eks. pyridin eller N,N-diisopropyletylamin, i et reaksjons-inert løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid ved 0-50°C, fortrinnsvis ved redusert temperatur (0-10°C). De resulterende forbindelser med formlene (VII) og (VIII) hvor Y' er benzyloksykarbonylamino, behandles så videre ifølge de metoder som er beskrevet i detalj ovenfor.
Som angitt ovenfor har noen av de forbindelser med formlene (I) og (II) , generelt de hvor R"'" er hydrogen, in vitro anti-bakteriell aktivitet. Slik aktivitet demonstreres ved å måle de minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) i yg/ml mot en rekke mikroorganismer. Den fremgangsmåte som følges er den som er. anbefalt av International Collaborative Study on . Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp.. 217, Sec.tion B: 64-68 [1971]) og anvender hjerne hjerte infusjon (BHI)-agar
og repeteranordningen for inocula. Rør som har vokset over natten fortynnes 100 ganger for bruk som standard inoculum (20.000-10.000 celler i ca. 0,002 ml plasseres på agar-over-flaten, 20 ml BHI-agar/skål). Tolv 2 gangers fortynninger av test-forbindelsen anvendes, idet start-konsentrasjonen av test-medisinen er 200 yg/ml. Enkle kolonier oversees når platene av-leses etter 18 timer ved 37°C. Følsomheten (MIC) for testorganismen aksepteres som den laveste konsentrasjon av forbindelsen som kan gi fullstendig inhibering av vekst når det be-dømmes med det blotte øye.
De forbindelser med formlene (I) og (II). med nevnte in vitro antibakterielle aktivitet er således anvendbare som industrielle antimikrobielle midler, for eksempel ved vannbehandling, slim-kontroll, malingkonservering og trekonservering, så vel som for lokal applikasjon som desinfiseringsmiddel. Når disse forbindelser anvendes for lokal applikasjon, er det ofte hensiktsmessig å blande den aktive ingrediens med en ikke-toksisk bærer, som f.eks. vegetabilsk eller mineralolje eller en bløtgjørende krem. På lignende måte kan de oppløses eller dispergeres i flytende fortynningsmidler eller løsningsmidler som f.eks. vann, alkanoler, glykoler eller blandinger derav. I de fleste tilfeller er det passende å anvende konsentrasjoner av den aktive ingrediens på fra ca. 0,1 til ca. 10 vekt%, basert på total-preparatet.
Som.også angitt ovenfor er forbindelsene med formlene (I) og (II) av mer spesiell verdi som kraftige inhibitorer av mikro-bielle 3-laktamaser. Ved denne mekanismeøker de den antibakterielle effektivitet til 3-laktam-antibiotika (penicilliner og cefalosporiner) mot mange mikroorganismer, spesielt de som produserer en 3-laktamase. Evnen til de nevnte forbindelser med formlene (I) eller (II) til å øke effektiviteten til et 3-låktam-antibiotikum kan fastslås med henvisning til forsøk i hvilke MIC-verdiene til antibiotikumet alene, og en forbindelse med formelen (I) eller (II) (med R<1>som hydrogen) alene, bestemmes. Disse MIC-verdier sammenlignes så med de MIC-verdier som oppnås med en kombinasjon av det gitte antibiotikum og forbindelsen med formelen (I) eller (II), hvor -R^ er hydrogen. Når den antibakterie1le styrken til kombinasjonen er signifikant større enn det som kunne forutsies fra styrken til de enkelte forbindelsene, ansees dette å utgjøre en økning av aktiviteten. MIC-verdiene til kombinasjoner måles ved å anvende den metode som er beskrevet av Barry og Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", utgitt av Lenette, Spaulding og Truant, 2. utgave, 1974, American Society for Microbiology.
Forbindelsene med formlene (I) og (II)øker den - antibakterielle effektiviteten til 3-laktam-antibiotika in vivo. Det vil si at de senker den mengde av antibiotikumet som behøves for å beskytte mus mot et ellers dødelig inoculum av .visse 3-laktamase-produserende bakterier. Ved bestemmelse av en slik aktivitet produseres akutte eksperimentelle infeksjoner hos mus ved intra-peritoneal inokulering av musen med en standardisert kultur av testorganismen suspendert i 5 prosent svinemave-mucin. Infeksjonsstyrken standardiseres slik at musene mottar en dødelig dose av organismen (den dødelige dosen er det minimale inoculum av organismen som behøves for konsekvent å drepe 100 prosent av de. infiserte, ikke-behandlede kontrollrnusene) . Test-forbindelsen i forbindelse med antibiotikumet administreres med forskjellige doseringsnivåer, p.o. eller i.p., til grupper av infiserte mus. Ved slutten av testen bestemmes aktiviteten til blandingen ved
å telle antallet overlevende dyr ved en gitt dose. Aktivitet uttrykkes som den prosent av dyrene som overlever ved en gitt dose, eller beregnes som PD5Q(dose som beskytter 50% av dyrene fra infeksjon). Forbindelser med formlene (III) og (IV) testes
på in vivo-aktivitet'på lignende nå te, bortsett fra at de generelt doseres alene, ikke i kombinasjon med andre 3-laktam-antibiotika.
Ved bestemmelse av om en spesiell stamme av bakterier er følsom overfor en spesiell forbindelse med formel (III) eller (IV) er det ikke nødvendig å utføre en in vivo-test. I stedet måles MIC til en 1:1-blandihg av en forbindelse med formel (I) eller (II), hvor R^-er hydrogen, og ampicillin eller amoxicillin som det passer, ifølge de metoder som er beskrevet ovenfor.
Evnen til forbindelsene med formlene (I) og (II) til å øke effektiviteten til et 3-laktam-antib.iotikum mot 3-laktamase-produserende bakterier gjør dem verdifulle for koadministras jon med 3-laktam-antibiotika ved behandling av bakterielle infeksjoner hos pattedyr, spesielt hos mennesker. Ved behandling av en bakteriell infeksjon kan forbindelsene med formlene (I) eller (II) sammenblandes med 3-laktam-antibiotikumet, og de to midler derved administreres samtidig. Alternativt kan forbindelsen med formel (I) eller (II) administreres som et separat middel i løpet av behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum. I noen tilfeller vil det være fordelaktig å for-dosere personen med forbindelsen med formel (I) eller (II) før start av behandlingen med'et 3-laktam-antibiotikum.
Når det anvendes en forbindelse med formel (I) eller (II) for å øke effektiviteten av et 3-laktam-antibiotikum, administreres fortrinnsvis en blanding av (I) eller (II) med 3-laktam-antibiotikumet i sammensetning med standard farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk godtagbar bærer, et 3-laktam-antibiotikum og en forbindelse med formel (I) eller (II) vil normalt inneholde fra ca. 5 til ca. 80 vekt% av den farmasøytisk godtagbare bærer.
Når forbindelsene med formel (I) eller (II) anvendes i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, kan nevnte forbindelser administreres oralt eller parentera.lt, dvs. intra-muskulært, subkutant eller intrapcritonea.lt. ' Selv om den foreskrivende lege vil bestemme den endelige dosering som skal anvendes for en pasient, vil forholdet mellom de daglige dosering-ene av forbindelsene rned formel (I) eller (II) og 3-laktam-antibiotikumet normalt være i området fra ca. 1:3 til 3:1, angitt etter vekt. Når forbindelsene med formel (I) eller (II) anvendes i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, vil den daglige orale dose av hver bestanddel normalt ligge i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kilogram kroppsvekt, og den daglige parenterale dosering av hver bestanddel vil normalt være ca. 10 til ca. 40 mg pr. kilogram kroppsvekt. Disse daglige doser vil vanligvis være oppdelt. I noen tilfeller vil den foreskrivende lege bestemme at doseringer utenfor disse grenser er nødvendige.
Som det vil være klart for fagmannen er noen [3-laktam-•v forbindelser effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre bare er effektive når de administreres parenteralt. Når. en' forbindelse med formel (I) eller (II) skal anvendes simultant (dvs. sammenblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som er effektivt bare ved parenteral administrasjon, vil det kreves en kombinasjonsblanding som er egnet for parenteralt bruk.. Når en forbindelse med formel (I) eller (II) skal anvendes simultant (sammenblandet) med et 3-laktam-antibiotikum som er effektivt oralt eller parenteralt, kan det fremstilles kombinasjoner som er egnet for enten oral eller parenteral administrasjon. I til-legg er det mulig å administrere preparater av forbindelsene med formel (I) oralt, mens det samtidig administreres et ytterligere 3-laktam-antibiotikum parenteralt, og det er også mulig å administrere preparater av forbindelser med formel (I) parenteralt, mens det på samme tid administreres et ytterligere 3-laktam-antibiotikum oralt.
Det er evnen til forbindelsene med formel (III) eller (IV) å hydrolyseres og tilveiebringe både forbindelsene med formel (I) eller (II), hvor R er hydrogen, og ampicillin eller amoxicillin, som øker aktiviteten og gjør det antibakterielie spektrum for disse forbindelser bredere i forhold til bruken av en ekvivalent mengde av ampicillin eller amoxicillin alene, spesielt ved oral inngift.
Når de foreliggende antibakterielle forbindelser med formelen (III) eller (IV) anvendes for bekjempelse av bakterieinfeksjoner hos et pattedyr, spesielt hos mennesker, administreres forbindelsen alene, eller blandet med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler. Nevnte bærer eller for-tynningsmiddel velges på basis av den tiltenkte adrninistras jons-måte. For oral adrninistrasjon anvendes tabletter, kapsler, pastiller, dragéer, pulvere, siruper, eliksirer, vandige løs-ninger og suspensjoner og lignende ifølge standard farmasøytisk praksis. Mengde-forholdet mellom aktiv ingrediens og bærer vil naturligvis avhenge av den kjemiske natur, løseligheten og stabiliteten til den aktive ingrediens, så vel som den påtenkte dosering. Når det gjelder tabletter for oral bruk, omfatter bærere som er vanlig brukt laktose, natriumcitrat og salter av
fosforsyre. Forskjellige desintegreringsmidler som f.eks. stivelse, og smøremidler som f.eks. magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat og talk, er vanlig brukt i tabletter. For oral adrninistrasjon i kapselform er anvendbare fortynningsmidler laktose og polyety lenglykoler med høy molekylvekt, f. eks-, poly-etylenglykoler.med molekylvekter fra 2000 til 4000. Når vandige suspensjoner kreves for oral bruk, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings- eller suspenderingsmidler. Om ønsket kan visse søtnings- og/eller smaksstoffer tilsettes. For parenteral administrasjon, som omfatter intrarnuskulær, intra-peritoneal, subkutan og intravenøs bruk, fremstilles vanligvis sterile løsninger av den aktive ingrediens, og pH i løsningene justeres og bufres på passende måte. For intravenøs bruk skal konsentrasjonen av oppløste stoffer reguleres for å gjøre preparatet isotonisk.
Når forbindelser med formel '(111) eller (IV) anvendes for å bekjempe bakterieinfeksjoner, vil den daglige dosering være lik den til andre klinisk brukte 3-laktam-antibiotika. Selv om den foreskrivende lege vil bestemme den endelige dosering som skal brukes til en pasient, vil forbindelsene med formel (III) eller (IV) normalt brukes oralt ved doseringer i området fra ca. 20 til ca. 100 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag, og parenteralt i doseringer fra ca. 10 til ca. 100 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag, vanligvis i oppdelte doser. I noen tilfeller vil den foreskrivende lege bestemme at doseringer utenfor disse grenser behøves.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av følgende eksempler. Det skal imidlertid forståes at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke detaljer i disse eksempler. Om ikke annet er angitt, er proton kjernemagnetiske resonans-spektra 60 MHz.
Eksempel 1
Benzy 1-6-a-brom-6-[3- (ben zy loksykarbony 1 aminometyl) penicillanat og
6-( 3- brorn- 6- g^ ( benzyloksykarbonylamino metyl) penicillanat
Til en løsning av benzyl-6,6-dibrompenicillanat (108,73 g, 0,242 mol) i 600 ml tørt tetrahydrofuran (THF), avkjølt til
-78°C, ble det tilsatt en eterløsning av metylmagnesiumbromid (83,5 ml av 2,9M). Etter omrøring i 15 minutter ved -78° ble det tilsatt en løsning av benzyloksykarboksamidometyl-a~cetat
(27 g, 0,121 mol) i 200 ml tørt THF i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i en time ved -78° ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 14,52 ml eddiksyre. Blandingen ble varmet til romtemperatur og flyktige stoffer fjernet i vakuum ved mindre enn 35°C. Etylacetat ble tilsatt for å oppløse resten,' og løsningen vasket med vann (100 ml), vandig NaHCO^(100 ml) og 2 x 100 ml vann, så tørket over Na2S0^og konsentrert i vakuum for å gi 113 g oljeaktig produkt. Oljen ble kolonnekromatografert på
1,2 kg silikagel, idet det først ble eluert med 6 liter 1:1 heksan:kloroform og så med kloroform. De første 6 liter eluat ble kastet. Ytterligere eluat ble oppsamlet i 25 ml fraksjoner. Fraksjon-numrene 181-190 ble konsentrert. Pnmr-spektrum av resten i CDCl^avslørte benzyl-6-a-brom-6-3~(benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat : 6/THS 1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s),
3,86 (2H, d, J=6Hz) , 4,42 (1H, s), 5,06 (2H, s)','"5,12 (2H, s), 5,52 (1H, s) , 7,25 (10H, s.) . Fraks jon-numrene 201-249 ble konsentrert, og pnmr-spektret for denne rest i CDCl-j avslørte benzyl-6-(3-brom-6-a- (benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat: 6/TMS 1,36 (3H, s),' 1,60 (3H, s), 3,90 (2H, d, J=6,2Hz), 4,47 (1H, s), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5,40 (1H, t, J=6,2),
5,4 7 (1H, s) , 7,2 8 (5H, s), 7,30 (511, s).
Produktet fra fraksjon-numrene 171-2 40 ble kombinert og konsentrert til 22 g skum og brukt i forsøket i eksempel 2.
Eksempel 2
Benzyl- 6-( 3~ ( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat
Til en løsning av tittelproduktene (epimer blanding) i det foregående eksempel (22 g, 0,0413 mol) i 100 ml benzen ble det tilsatt tri-n-butyltinn-hydrid (32,7 ml, 0,124 mol). Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet under N2i 2 timer, konsentrert i vakuum til en olje -og oljen utgnidd med 4 x 100 ml heksan.
Den gjenværende viskøse olje ble tatt opp i 70 ml eter, fra hvilken tittelproduktet krystalliserte i løpet av 1 time'' [8,1 g i to utbytter], pnmr/CDCl 3/6/TMS: 1,37 (3H, s) , 1,'57 (3H, s) , 3\*58 (3H, m) , 4,34 (1H, s), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s),.5,33 (1H, d, J=4Hz),'7,32 (10H, s).
Eksempel 3
Benzyl-6-(3- (benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat-l-a-oksyd og
benzyl- 6- g-( benzyloksykarbonylaminometyl) pen icillanat- l- 3- oksyd
Til.en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (4,54 g, 0,01 mol) i 70 ml etylacetat ble tilsatt m-klorperbenzoesyre (2,02 g, 0,01 mol) i 30 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, vasket med 1 x 50 ml mettet NaHC03og' 2 x 50 ml H20, tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum til en viskøs olje. Oljen ble oppløst i 50 ml eter og 10 ml CHCl^, og krystallisasjon av tittel-a-oksydet indusert ved skraping [2,2 g, smp. 123-124°C, pnmr/CDCl3/5/TMS 1,22 (3.H, s), 1,51 (3H, s) .. 3,7 (3H, m) , 4,34 (1H, s) , 4,63 (111, d, J = 4Hz), 5,13 (2H, s), 5,22 (2H, s), 5,50 (1H, m), 7,34 (5H, s), 7,40 (5H, s)].
Konsentrasjon av moderluten til tørrhet i vakuum ga tittel-3-oksydet som en viskøs olje [2,5 g;
pnmr/CDCl3/6/TMS. 1,05 (3H, s) , 1,60 (311, s), 3,8 (3H, m) , 4,63 (1H, s), 4,73 (1H, d, J=4Hz), 5,13 (2H, s), 5,23 (2H, q), 5,70 (1H, m) , 7., 35 (5H, s) , 7, 39 (511, s) ] .
Eksempel 4
Benzyl- 6- g- ( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat- l- ft- oksyd
Til tittel-3-oksydet fra det foregående eksempel (2,3 g, 4,9 mmol) i 100 ml CHC13ble det satt 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-en (DBN, 0,607 g, 4,9 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, fortynnet med 50 ml IN HC1, og skiktene separert. ''Det organiske skikt ble vasket med 2 x 50 ml h^O, tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum til en olje (2,3 g). Oljen ble kolonnekromatografert på 100 g silikågel og eluert med 4:1 CHC1,:etylacetat i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 41-70 ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som en viskøs olje [0,9 g; pnmr/CDCl3/TMS: 1,03 (3H, s) , 1,60 (3H, s), 3,67 (3H, m) , 4,46 (1H, sl., 4,88 (1H, m) 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q), 5,39 (1H, m), 7,32 (5H, s), 7,37 (5H, s)].
Eksempel 5
Benzyl- 6- 3-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Til en løsning av tittelproduktet fra eksempel 2 (8,0 g, 0,0176 mol) i 200 ml etylacetat avkjølt til 0-5°C ble det satt m-klorperbenzoesyre (10,68 g, 0,0528 mol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 6 timer, avkjølt igjen til 0-5wC og fortynnet med 50 ml mettet NaHS03. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med 2 x 50 ml mettet NaHC03og. 2 x 50 ml H20, tørket over Na.~,S04og konsentrert i vakuum til en viskøs olje (8,6 g) . Oljen ble kromatografert på 250 g silikågel og; eluert med 19:1 CHC13:etylacetat i 25 ml fraksjoner. Fraksjonene 44-150 ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som et hvitt gummiaktig skum [7,6 g;
pnmr/CDCl3/6/TMS 1,25 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,98 (3H, m), 4,45 (1H, s) , 4,59 (III, d, J=4liz) , 5,09 (2H, s), 5,19 (2H, q) , 5,36 (1H, br) , 7,36 (10H, s) ] .
Eksempel 6
Benzyl- 6- g-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4 ble tittel-1,1-dioksydet fra det foregående eksempel (3,3 g, 6,79 mruol) omdannet til foreliggende tittelprodukt (3,1 g råprodukt), og renset ved kolonnekrornatogra f i på 150 g silikågel, og eluert med 1:9 etylacetat:CHCl^ i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 26-37 ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi renset tittelprodukt som en viskøs olje som krystalliserte ved henstand [1,9 g; smp. 112-113°C; pnmr/CDCl /6/TMS 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s) , 3,65 (3H, m) , 4,32 (1H, s), 4,59 (1H, rn) , 5,07 (2H, s), .5,14 (2H, q), 5,30 (1H, br), 7,32 (10H, s)].
Foreliggende tittelprodukt ble også oppnådd ved den ytterligere oksydasjon av tittelproduktet fra eksempel 4 med overskudd m-klorperbenzoesyre ifølge metoden fra eksempel 5.
Bksempel 7
6-( 3- ( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel 5 (1,9 g), THF (40 ml), H„0 (40 ml) og 10% Pd/C (1,9 g). ble kombinert og hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i 1 time. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering og THF fjernet fra filtratet i vakuum. Det vandige skikt ble vasket, med 30 ml etylacetat, frysetørket til et hvitt pulver og et første krystallinsk utbytte (0,26 g) oppnådd ved ut-gnidning av pulveret med 5 ml vann. Et andre utbytte (0,14 g) krystalliserte ved tilsetning av 10 ml aceton til moderluten og et tredje utbytte (0,35 g) ved inndampning av den andre moderluten til 2 ml og tilsetning av 50 ml aceton. Totalutbytte av tittelprodukt var 0,75 g [pnmr/250 MHz/D20/6/DSS 1,47 (311, s) , 1,59 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,36 (1H, td, J=4, 5,5Hz), 4,45 (1H, s), 5,17 (1H, d, J=4Hz)].
Eksempel 8
6- g-( aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i det foregående eksempel ble tittelproduktet fra eksempel 6 (1,7 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt, bortsett fra at krystallinsk produkt ble oppnådd direkte ved konsentrering i vakuum etter etylacetat-ekstraksjon [0,7 g; pnmr/250 MIIz/D20/DSS 1,44 (311, s), 1,59 (3H, s), 3,63 (2H, d, J=5,5Hz) 4,07 (111, td, J = 2, 5,5Hz), 4,31 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=2)].
Eksempel 9
Benzy 1- 6- 3.- brom- 6- g- tr i f luormetansulf onyloksy me ty lpenicil lanat
Til en løsning av -trifluormetansulfonsyreanhydrid (3,15 ml) i metylenklorid (20 ml) ved romtemperatur ble det satt en løs-ning av benzyl-6-[3-brom-6-g-(hydroksymetyl) penicillanat (6,232 g, 15,6 mmol) og pyridin '(1,89 ml) i metylenklorid (20 ml), og blandingen ble omrørt og avkjølt i et isbad i 4 5 minutter. Metylenkloridet ble fordampet under redusert trykk og resten fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-fasen ble>" separert, og den vandige fase ekstrahert med ytterligere etylacetat. De kombinerte etylacetat-løsninger ble vasket først med natriumbikarbonat-løsning ved pH 8,3 og så med saltløsning. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsningen inndampet under redusert trykk for å gi tittelproduktet som et oransje faststoff ■ [8,296 g; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,41 (s, 3H) , 1,63 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,44
(s, 1H) , 7, 30 (s, 5H) ] .
Eksempel 10
Benzy1- 6- g- azidomety1- 6- 3- brompenici1lanat
Tetrametylguanidinium-azid (2,96 g, 18,7 mmol) ble tilsatt til en løsning av benzyl-6-(3-brorn-6-g-trifluorrnetylsulfony 1-oksymetylpenicillanat (8,296 g, 15,6 mmol) i kloroform (50 ml) ved 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og så redusert til et tredjedels volum og filtrert gjennom en pute av silikågel. Puten ble eluert med 10% etylacetat/kloroform (100 ml) og eluatet fordampet for å gi en rav-farvet olje [6,744 g; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,38 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,96
(s, 2H), 4,53 (s, 111), 5,17 (s, 211), 5,40 (s, 111), 7,34 (s, 5H) ] .
Eksempel . 11
Benzy1- 6- d- brom- 6~ 3~ tri fluormetansul fonyloksyrnetylpenicillanat
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 9 ble benzyl-6-g<->brom-6-3-hydroksymetylpenicillanat (0,548 g, 1,4 mmol) i metylenklorid (4 ml) inneholdende pyridin (0,17 ml) omsatt med en løsning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,42 ml) i metylenklorid (3 ml) for å gi tittelproduktet som en rav-farvet olje [641 mg; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,52 (s, 1H) , 4,88 (q,' 2H) , 5,19 (s, 211), 5,62 (s, 1H), 7,35 (s, 5H)].
Eksempel 12
Benzyl- 6- a- brom- 6- 3- azidometylpenicillana t
Til en løsning av benzyl-6-g<->brom-6-3-trifluormetansulfonyl-oksymetylpenicillanat (641 mg, 1,2 mmol) i kloroform (10 ml) ble det satt tetrametylguanidinium-azid (229 mg, 1,2' mmolX ved 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time og så inndampet under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble filtrert gjennom-en pute av silikågel og eluert derfra med 10% etylacetat/kloroform. Fordampning av eluatet ga tittelproduktet som en rav-farvet olje [420 mg; pnmr/CDCl3/6/TMS 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,37 (s, 5H)].
Eksempel 13
Benzyl^- 6- g- ( aminometyl) - 6- 3~ brompenicillanat
Hydrogensulfid ble boblet inn i en raskt omrørt løsning av benzyl-6-g<->azidometyl-6-3-brompenicillanat (541 mg, 1,3 mmol) og trietylamin (0,71 ml, 4 ekvivalenter) i kloroform (10 ml) i en time. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum til en rød olje. NMR-data viste at resten omfattet det ønskede produkt forurenset med trietylamin [pnmr/CDCl3/6/TMS 1,39 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,35
(s, 1H) , 7,33 (s, 5H) ] .
Eksempel 14
Benzyl- 6- 3~ brom- 6- g- benzyloksyka rbony lami norne ty 1) penicillanat
En løsning av pyridin (0,14 ml) og benzy1-6-g<->aminomety1-6-3-brompenicillanat (239 mg,0,6 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte i løpet av en 5 minutters periode til en løsning av benzylklorformiat i metylenklorid (5 ml), og reaks jonsblandingen ble omrørt i et isbad under .en nitrogenatmosfære i 75 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og resten opptatt i etylacetat/vann. pH ble justert til 2,9 med fortynnet saltsyre, etylacetat-fasen separert og ekstrahert med fortynnet natriumbikarbonat-løsning (pH 8,1), vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning under redusert trykk ga 312 mg som ble opptatt i kloroform og kromatografert på silikågel (15 g, 14 x 20 cm kolonne) og eluert derfra med 5% etylacetat/kloroform. Fraksjoner på hver 4 ml ble oppsamlet. Fraksjonene 14-27 ble kombinert og inndampet under redusert trykk for å gi tittel-produktet [168 mg; pnmr/CDCl^/6/TMS overensstemmende med tittel-produktet og identisk med det til samme forbindelse fremstilt i eksempel 1.
•> •> - Eksempel 15
Benzyl- 6- g-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat
En løsning av tri(n-butyl)tinn-hydrid (0,25 ml) og benzyl-6-|3-brom-6-a- (benzyloksykarbonylaminometyl) penicillana-t (168 mg, 0,31 mmol) i benzen (4 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer.. Benzenet ble så inndampet i vakuum og resten utgnidd med heksan (3x2 ml). Den gjenværende rest ble så tatt opp i etylacetat/ vann, etylacetat-fasen separert, vasket med saltløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Inndampning i vakuum ga 101 mg av en olje som ble kromatografert på silikågel (4 g,
1 x 11 cm kolonne), satt opp med kloroform og eluert med 5%
etylacetat/kloroform. Fraksjoner på 4 ml's volum ble oppsamlet. Fraksjonene 3-5 ble kombinert og inndampet for å gi tittel-produktet (66 mg; identifisert ved pnmr som identisk med produktet i eksempel 2).
perioden på 30 minutter ble reaksjonsblandin<g>en klarnet ved filtrering og konsentrert i vakuum til en skum-aktig rest. Resten ble oppløst i 50 ml etylacetat,/og råprodukt (0,45 g)
ble utfelt ved tilsetning av heksan./Råproduktet (0,35 g) ble oppløst i 30 ml vann, ekstrahert med/2 x 30 ml etylacetat og konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et glass [0,28 g; pnmr/t>20/6/DSS 1,54 (3H,/s), 1,67 (3H, s), 3,47 (2H, m) , 4,03 (3H, m) , 4; 33 (1H, s) , 4/98 (1H, d, J=2) ,■ 7,53 (5H, s)].
Eksempel 21 , ..
6- a-( 2- fenyletylaminometyl) pen/ cillansyre- 1, 1- dioksyd Fferneymglaancegtsmaåldteehn yd fra (0d,e44t 6 fmolre) g/åsetnedde enefkosr embpeenlz, amldeed hyadnv, egna delt.ise tteavl-produktet. Isolasjonen ble/modifisert ved at råproduktet opprinnelig ble utfelt som en/gummi når heksanet ble tilsatt til etylacetatet. Gummien ble isolert ved dekantering og fordelt mellom 20 ml etylacetatdcj20 ml 1^0 og uløselig materiale (100 mg) fjernet, ved filtrering. Det vandige skikt ble fryse-tørket for å gi renset/ tittelprodukt som et gult faststoff [0,18 g; pnmr/D 0/6/D^S 1,55 (3H, s), 1,70 (3H, s) , 2,9-4,0 (7H, m), 4,34 (1H, s/, 5,10 (1H, d), 7,4 3 (5H, s)].
E ksempel 22 j
6- a- ( 4^- pikoly lam i nome ty 1) pen icil lan sy re - 1, 1- d i ok syd
/
/
Fremgangsmå/ten fra eksempel 20, men ved anvendelse av 4-pyridinkarbal.Gehyd (0,182 ml) istedenfor benzaldehyd ga tittel/
produktet. Isolasjonen ble modifisert ved at filtratet etter filtrering av/reaksjonsblandingen, ble konsentrert i vakuum for å gi et gult// skum, som ble utgnidd med etylacetat, opptatt i 10 ml H20 og vasket med 20 ml ny etylacetat. Det vandige skikt ble rekonsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et andre gul( skum [0,38 g; pnmr/D20/5/DSS 1,57 (311, s), 1,70
(3H, s),/3,39 (211, m) , 4,0 (311, m) , 4,32 (111, s), 5,01 (Ili, d, J=2) , 8/l (41-1, m) ] .
/
</>
• Ek s e m p e- I— 2- 3- —r —
6- a- ( 3- pikoly1aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Fremgangsmåten fra det foregående eksempel med anvendelse av 3-pyridinkarbaldehyd (0,182 ml) istedenfor 4-pyr^dinkarb-aldehyd ga tittelproduktet. Isolasjonen ble modifisert ved at det opprinnelig isolerte gule skum ble opptatr i 10 ml H20, ekstrahert med 2 x 10 ml etylacetat og defc^vandige skikt fryse-tørket for å gi tittelproduktet som et/åndre gult skum [0,39 g; pnmr/D20/6/DSS 1,57 (3H, s), 1,70 i^H, s) , 3,43 (2H, m] '<;>4,1 (3H, m), 4,30 (1H, s), 5,00 ( Itiy/ a, J=2), 8,1 (4H, m)].
Eksempel 24
6- a-( 4- hydrbksyben zy1aminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av^^i^emgangsmåten fra det foregående eksempel ble ti.ttelprodujj-tet fra eksempel 8 (0,1 g, 0,38 mmol) omsatt med 4-hydroksybenzaldehyd (46,6 mg, 0,38 mmol) og natrium-cyanoborhy^rid (15,8 mg, 0,25 mmol) i 5 ml metanol for å fremstille/frysetørket tittelprodukt som et hvitt, fast stoff [0,1 g; pnmf/'D20/6/DDS 1,53 (3H, s), 1,68 (3H, s), 3,52 (2H, m) , 4,1 <-3Ht^-)—4~3-3—(±H™T3t^
Eksempel 2- 5- l( o
Benzyl-6-g<->(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat og
benzyl- 6- ft-( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillanat
Det nødvendige Grignard-midde1 ble fremstilt i hovedsak ifølge metoden til DiNinno et al., J. Org. Chem. 42, sidene 2960-2965 (1977). Således, ble benzy1-6-a-jodpenici1lanat opp-løst i 75 ml tørt tetrahydrofuran og avkjølt til -78°C under tørt N2. Metylmagnesium-bromid (5,6 ml 3M i eter) ble tilsatt dråpevis. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter ble en løs-ning av benzyloksykarbonylaminometylacetat (1,87 g) i 25 ml tørt tetrahydrofuran tilsatt L én porsjon. Etter ytterligere 15 minutters omrøring ved -78°C ble eddiksyre (2 ml) tilsatt, blandingen oppvarmet til 0°C og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 250 ml etylacetat og 50 ml vann. Det organiske skiktet ble fraskilt, vasket med 1 x' 100 ml mettet NaHCO^
og 2 x 100 ml saltløsning, tørket over Na2S04 og inndampet i vakuum til en olje (7,3 g). Oljen ble kromatografert på 250 g
silikågel og eluert med 1:10 etylacetat:kloroform i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 20-24 inneholdt 1,3 g av et biprodukt (olje), fraksjonene 25-34 inneholdt 0,62 g av en 3:2 (3: a-blanding av tittelproduktene ved pnmr-undersøkelse. Fraksjonene 35-60 inneholdt 2,2 g av en 3:1 a:3_blanding av tittelproduktene.
Eksempel • g- é-Benzyl-6-a-brom-6-3- (IR-trif luormetansulf onyloksyety 1) -
penicillanat.
Benzyl-6-a-brom-6-(3- (lR-hydroksyetyl) penicillanat (DiNinno et al., J. Org. Chem. 42, sidene 2960-2965', 1977; 20,23 g, 0,0489 mol) ble oppløst i 400 ml CH2C12og avkjølt med et aceton-isbad. Pyridin (7,91 ml, 2 ekvivalenter) ble tilsatt, og så dråpevis trifluormetansulfonsyre-anhydrid (11,58- ml, 1,4 ekvivalenter) mens temperaturen ble holdt ved ±5°. Blandingen ble omrørt ved 0° i 30 minutter, fortynnet med CH2C12, vasket, i rekkefølge med mettet NaHCO^, H-^O og mettet NaCl, inndampet i vakuum og fortynnet med 1:1 heksan, hvorved tittelproduktet krystalliserte ut, 18,71 g; pnrnr/CDCl3/6/TMS: 1,42 (3H, s), 1,55 (3H, d, J=6Hz), 1,66 (3H, s), 4,58 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,34 (1H, q, J=6Hz), 5,56 (1H, s), 7,38 (5H, s).
Eksempel - 2- 7- /%
Benzyl- 6- a- brom- 6- 3-( lS- az idoe ty 1) penici 1lana t
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (34,4 g, 0,0628 mol) ble oppløst i 400 ml CII2C12. Tetrabutylammonium-azid (25,0 g, 1,4 ekvivalenter) i 100 ml Ch'2Cl2ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i en time ved 25 C. CH2C12ble fjernet i vakuum og den gjenværende olje filtrert gjennom 500 g silikågel på en sintret glasstrakt og eluert med 2 liter CH2Cl2. Inndampning ga tittelproduktet som en blekt gul olje, 27 g; pnmr/CDCl /5/TMS: 1,40 (311, s), 1,53 (311, d,.J=6,3Hz), 1,57 (3H, s), 4,10 (III, q, J=6,3Hz), 4,47 (1H, s), 5,19 (2H, s), 5, 61 (III, s) , 7,34 (511, s) .
Eksempel ■&& /^ f
Benzyl- 6- 3- ( lS- aminoetyl) - 6- a- brornpenicillanat
Tittel-produktet fra det foregående eksempel (27,0 g, 0,0613 mol) ble oppløst i 300 ml CHC13- Trietylamin (35 ml, 4 ekvivalenter) ble tilsatt, og så ble W^ S boblet gjennom reaksjonsblandingen i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så spylt med N2i 0,5 time og CHCl^ fjernet i vakuum. Den resulterende ol.je ble fordelt mellom eter og IN HC1 (200 ml) . Eter
skiktet. ble ekstrahert med 3 x 200 ml ny IN I1C1. De kombinerte vandige skiktene ble fortynnet med etylacetat, og pH i to-fase-systemet ble justert til 8,5. Det organiske skikt ble fraskilt og inndampet for å gi tittelproduktet som en olje (6,34 g). Det opprinnelige eterskikt ble fortynnet med vann og pH justert til 8,5. Eterskiktet ble separert og inndampet for å gi ytterligere tittelprodukt, 6,0 g; pnmr/CDCl /6/TMS: 1,28 (3H, d, J=6,3Hz), 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 3,34 (1H, q, J=6,3Hz), 4,4 5 (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,5 4 (1H, s), 7,33 (5H, s). Eksempel ^^ ZO Benzyl- 6- 3- ( IS- benzyloksykarbonylaminoetyl)- 6- a- brom- penicillanat Benzylklorformiat (5,10 ml, 1,2 ekvivalenter) ble oppløst i 20 ml CP^C^, avkjølt i et aceton-isbad. En løsning av tittel-produktet fra det foregående eksempel (12,34 g, 0,02980 mol) i 50 ml CH2CI2inneholdende diisopropyletylamin (7,78 ml, 1,5 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis, idet temperaturen ble holdt på 0-5°C med et isvannbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, CI-^C^ fjernet i vakuum, fortynnet med etylacetat og vann (pH ble notert til å være 8,2), og juste.rt til pH 2,0 med fortynnet HC1. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med H2O, og så mettet MaCl og inndampet for å gi tittelproduktet som en blekt gul olje, 17 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, d), 1,55 (3H,'s), 4,26 (1H, m), 4,45 (1H, s), 4,97 (1H, d), 5,08 (2H, S), 5,14 (2H, s), 5,53 (1H, s), 7,33 (10H, s).
Eksempel * 3S - Zl j
Benzyl- 6- 3-( IS- benzyloksykarbonylaminoe tyl) penicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (16,33 g, 0,0298 mol) ble oppløst i 200 ml benzen. Tri-n-butyltinnhydrid (23,5 ml, 3 ekvivalenter) ble tilsatt og blandingen tilbakeløps-behandlet i 3 timer. Benzen ble fjernet i vakuum og tittel-produktet krystallisert fra resten ved tilsetning av heksan, 9,26 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,39 (311, d, J=6llz), 1,40 (3H, s),
1,63 (3H, s) , 3,62 (1H, dd, J=4, 11Hz) , 4,12 (1H, m) , 4,39 (1H, s) , 4,81 (1H, d, J=8Hz) , 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,32 (lH,d, J=4Hz), 7,32 (5H, s), 7,36 (5H, s).
Eksempel *" 3- 3r ^S^SL
Benzyl-6-3- (IS-benzyloksykarbonylaminoetyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 5 ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (4,0 g, 0,0085 mol) omdannet til det foreliggende tittelprodukt, isolert som ,e,t-hvitt skum, 4,25 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,21 (3H,'s), 1,33 (3H, d, J?6Hz), 1,48 (3H, s), 4,20 (lH, m), 4,35 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,53 (1H, d, J=4,5.Hz), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H, q) , 5,45' (1H, d, J=7Hz), 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s).
E ksempel - 3- 2- 2 5.
6~ 3~( lS- aminoety1) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved å bruke 180 mg 5% Pd/C som katalysator, ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (175 rng) omdannet til foreliggende tittelprodukt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7. Etter gjenvinning av katalysatoren ble tetrahydrofuranet fjernet fra moderluten og tetrahydrofuran/H^O-vaskevæskene i vakuum og tittelproduktet gjenvunnet ved frysetørking av den vandige rest over natten, ir (KBr): 1765 cm 1; pnmr/D20/6/DDS: 1,4 7 (3H, s) , 1,5 3 (3H, d) , 1,60 (3H, s) , 4, 35-(-2H, m) , 4,37 (1H, s), 5,12 (1H, d, J=4Hz).
Eksempel - 3- 3 Z> Y
Benzyl-6-a- (IS-benzyloksykarbonylaminoety 1)penicillanat-1,1-dioksyd
Tittelproduktet fra eksempel >1 (4,25 g, 0,0035 mol) ble oppløst i 100 ml CH Cl . DBN (0,96 ml, 1 ekvivalent) ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt i tre minutter ved 25 o, og så tilsatt 1 ml (2 ekvivalenter) iseddik. Den oppnådde blanding ble fortynnet med CI 12C12, vasket i rekkefølge med fortynnet HC1 (pH 2,5), vann og mettet NaCl og inndampet i vakuum for å
gi rått tittelprodukt som et hvitt skum, 4,5 g. Kolonnekromatografi på silikågel ved å anvende 9:1 CH2C1:etylacetat som elueringsmiddel, ga renset tittelprodukt, hvitt skum, 2,83 g;
pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,21 (311, s), 1,35 (3H, d, J=7Hz), 1,51
(3H, s) , 3,78 (1H, dd, J=2, 4Hz), 4,27 (1H, m) , 4,36 (1H, s) , 4,56 (1H, d, J=2Hz), 5,09 (2H, s), 5,16 (2H, q), 7,3 (10H, s).
Eksempel 3^ 4-
6- a-( lS- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
5% Pd/C (4,5 g) ble oppslemmet i 50 ml E^ O og prehydrogenert i 1,5 timer ved 25°/3,5 kg/cm^. Tittelproduktet fra det foregående eksempel (2,83 g) ble oppløst i 50 ml etylacetat, tilsatt til den prehydrogenerte, vandige katalysator-oppslemming og hydrogenert ved 25°/3,5 kg/cm^ i 0,5 time. Katalysator ble gjenvunnet ved filtrering. Det vandige skikt ble fraskilt. Tittelproduktet krystallisert i tre utbytter (1,1 g totalvekt) etter hvert som det vandige skikt ble konsentrert, pnmr/D90/6/DDS: 1,47 (3H, s), 1,52 (311, d) , 1,62 (3H, s), 4,05
-1
(2H, m), 4,28 (1H, s), 5,10 (1H, d); ir (KBr) 17 8 7 cm .
Eksempel 5- 5- 2 &
Benzy1- 6- 3~ brom- 6- a-( 1- trifluormetylsulfonyloksyetyl) penicillanat
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel"2-6- ble benzyl-6-3-brom-6-g-(1-hydroksymety1)penicillanat (en blanding av sidekjede-epimerer, DiNinno et al., loe eit.; 8,90 g, 0,0214 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukter. Ved tilsetning av 1:1 heksan:eter krystalliserte et første utbytte av faststoffer (4,70 g) som primært var epimeren med lR-sidekjede.
(Om ønsket føres denne epimer gjennom fremgangsmåten i eksemplene 25-30 for å gi tittelproduktet fra eksempel 32.) Det andre utbytte av faststoffer (2,40 g) og det tredje utbytte (en olje, 1,60 g) var epimerer av tittelproduktet med blandede side-kjeder, primært epimeren med lS-sidekjede,
pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,41 (311, s) , 1,65 (311, s), 1,78 (3H, d, J=6,5Hz), 4,56 (111, s) , 5,22 (211, s), 5,37 (111, q, J=6,5liz), 5,48 (1H, s), 7,4 (5H, s).
Eksempel " tt 2~ h
Benzyl- 6- g-( 1- azidoetyl)- 6- 3- brompenicillanat
Andre og tredje utbytte (primært epimer med lS-sidekjede) av tittelproduktet fra det foregående eksempel (4,0. g, 0,0073 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukt (primært epimer / e med lR-sidekjede) ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel -2-?. Dette produkt ble isolert som en blekgul olje, 2,91 g, pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,40 (311, s), 1,5 6 (311, d, J=6,5Hz), 4,00 (1H, q, J=6,5Hz), 4,48 (1H, s), 5,16 (2H, s), 5,34 (1H, s), 7, 32 (5H, s) .
Eksempel 5-3-Zif
Benzyl-6-a-(lR-amin-oetyl)-6-3-brompenicillanat
og
benzyl- 6- a-( lS- aminoetyl)- 6- 3- brompenicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (primært epimeren med lR-sidekjede, 2,91 g, 0,0066 mol) ble omdannet til foreliggende tittelprodukter ifølge fremgangsmåten fra eksempel "213. Etter fjerning av CHCl^ som ble brukt som reaksjons-løsningsmiddel, ble resten fordelt mellom eter og IN HC1 (200 ml). Eterskiktet ble fraskilt og ekstrahert med 1 x 200 ml IM HC1.
De kombinerte vandige skiktene ble skiktet med etylacetat og
pH justert til 8,5. Det vandige skikt ble separert og ekstrahert med ny etylacetat. Etylacetatskiktene ble kombinert og inndampet for å gi en blanding av tittelproduktene (primært 1R-isomeren) som en olje, 1,53 g. Isomerene ble separert ved kolonnekromatografi på 200 g silikågel, og eluert med 1:1 CH2C12:etylacetat, styrt ved tic (3:2 CH2C12:etylacetat). Rene, raskt bevegelige fraksjoner (R^ 0,52) ble kornbin.ert og fordampet for å gi tittel lS-isomeren (0,172 g), som om ønsket omdannes ved fremgangsmåten i eksemplene 2-9— 3~3- til tittelproduktet i eksempel "3-4. Middel-f raks j oner ga en blanding av tittelproduktene (0,45 g), som omønskes rekromatograferes for å gi ytterligere rene produkter. Rene, langsomt bevegelige fraksjoner (R^ 0,47) ble kombinert for å gi tittelepimercn med lR-sidekjede, 0,674 g; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,29 (311, d, J = 6llz), 1,38 (3H, s), 1,64 (3H, s) , 3,29 (111, q, J = 6llz), 4,51 (111, s), 5,17 (211, s), 5, 38 (1H, s) , 7,33 (511, s) .
Eksempel '^ Tj^ j
Benzyl- 6- 3~ brom- 6- g-( 1R- benzy loksykarbon vlami noetyl) penicillanat
Ved hjelp, av fremgangsmåten i eksempel 2S- ble tittel-produktet med lR-sidekjede fra det foregående eksempel (0,674 g, 0,0016 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,877 g,
Rf 0,35 (1:1 CH2C12:etylacetat).
Eksempel 3- 9- 30
Benzyl- 6- 3-( lR- benzyloksykarbonylaminoetyl) penicillanat
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel -3-©ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (0,877 g, 0,0016 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt. Etter fjerning av benzenet som. var brukt som løsningsmiddel, ble resten utgnidd med 4 x 50 .ml heksan for å gi råproduktet som en olje (627 mg) . Oljen ble kromatografert på silikågel og eluert med 19:1 kloroform: etylacetat for å gi renset tittelprodukt, 569 mg, pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,10 (3H, d, J=6,5Hz), 1,36 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J=4, 11Hz), 4,16 (1H, m), 4,43 (1H, s), 5,08 (2H, s) , 5,13 (2H, s), 5,32 (1H, d, J=4Hz), 7,29"--(5H, s),' 7,33 (5H, s) .
Eksempel ■4Q-~^ > I
Benzyl-6-3-(IR-benzyloksykarbonylaminoetyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 5 ble tittel-produktet fra det foregående eksempel (0,569 g, 0,0012 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 0,681 g, pnmr/CDCl3/5/TMS: 1,22 (311, s), 1,27 (3H, d) , 1, 4 7 (3H, s),
3,94 (1H, dd, J=4, 12Hz) , 4,42 (1H, s), 4,48 (Zli, m) , 5,04
(2H, s), 5,13 (2H, q), 5,40 (1H, d, J=8), 7,27 (5H, s), 7,32 (5H, s) .
Eksempel 4- jr ~ 3 "2-
6- 3-( lR- aminoety1) penici11ansyre- 1, 1- dioksyd
Ved bruk av 400 mg 5%Pd/C ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (202 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 50 mg;' ir (KBr) 1788 cm"<1>; pnmr/D20/6/DDS: 145 (3H, s) , 1,51 (3H,d),l,57 (3H, s), 4,27 (1H, m) , 4,33 (1H, s), 4,85 (1H, m) , 5,15 (III, d, J = 4llz) .
Eksempel ' 4-& 3 ?
Benzyl-6-a-(lR-benzyloksykarbonylaminoetyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 3^, ved bruk av 19:1 CHC1:etylacetat som eluerinqsmiddel i kromatoarafien, 3 i
ble tittelproduktet fra eksempel 4-© (368 mg) omdannet til foreliggende tittelprodukt, 285 mg; pnmr/CDCl3/6/TMS: 1,23 (3H, s), 1,33 (3H, d, J=6,5Hz), 1,50 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J=2, 9Hz),
4,28 (1H, m) , 4,34 (lH, s), 4,67 (1H, d, J = 2Hz), 4,98 (1H, d) .. 5,07 (2H, s), 5,18 (2H, q), 7,30 (5H, s), 7,35 (5H, s).
Eksempel - 4- 3-3^/
6- a-( lR- aminoetyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel^W. ble tittel-produktet fra foregående eksempel (285 mg) omdannet til fore--1
liggende tittelprodukt (132 mg; ir (KBr) 1768 cm ;
pnmr/D20/6/DDS:. 1,47 (311, s), 1,54 (3H, d) , 1,61 (3H, s), 4,03 (2H, m), 4,4 4 (1H, s), 5,10 (1H, d, J=2).
Eksempel 4- 4- 3^ >~~
6- ct- ( benzyloksykarbonylaminometyl) penicillansyre- 1, 1- dioksyd Fremgangsmåte A
Tittelproduktet fra eksempel 6 (11,2 g) i THF (70 ml) og H~0 (50 ml) ble i nærvær av 6 g 10%Pd/C delvis hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2i 30 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av diatoméjord, THF ble avdestillert ■ fra filtratet i vakuum, og den vandige rest ble ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske skikt ble fraskilt, tørket
(Na2S04) og inndampet for å gi tittelproduktet som et skum, 3,0 g; pnmr/CDCl3/TMS: 1,40 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,70 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,58 (1H, m), 5,04 (2H, s), 7,24 (5H, s).
Det vandige skikt ble konsentrert for å gi krystallinsk 6-a-(aminometyl) peni.cillansyre-1, 1-dioksyd , 3,1 g,. med pnmr helt identisk med det samme, fullstendig hydrogenerte produktet fra eksempel 8.
Fremgangsmåte B
Tittelproduktet fra eksempel 8 (3,0 g, 11,45 mol) ble. opp-løst i 100 ml 1:1 H20:metanol. pH ble justert og holdt ved 8,3-8,7 etter hvert som benzylklorformiat (1,79 g, 12,59 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av flere minutter. Etter en kort omrøringsperiode ble pH justert til 6,0 med IN HC1 og THF fjernet ved destillasjon i vakuum. Den vandige rest ble ekstrahert med 30 ml etvlacetat oa ekstrakten kastet. Ny et<y>lacetat (50 ml) ble tilsatt og pH justert til 1,3 med IN HCl. Det vandige skikt ble ekstrahert med 50 ml ny etylacetat. Det kombinerte organiske skiktet og ekstrakten ble vasket med 1 x 50 ml mettet NaCl, tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi tittel-produktet som et skam, 3,7 g, med pnmr identisk med det til tittelproduktet som oppnås ifølge fremgangsmåte A like ovenfor.
Eksempel 4- 5-Pivaloyloksyrnetyl-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat-. 1, 1- dioksyd v>
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (6,75 g, 17 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (3,34 ml, 18,7 mmol)- ble oppløst i dimetylformamid (50 ml), klormetylpivalat (2,72 ml, 18,7 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer.Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etyleter (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i 100 ml eter, vasket med 3 x 50 ml H20, tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi renset tittelprodukt som en viskøs olje, 4,4 g; pnmr/CDCl3/TMS: 1,20 (9H, s), 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,64 (3H, m), 4,31 (1H, s), 4,60 (1H, d), 5,04 (2H, s), 5,71 (2H, q), 7,24 (5H, s).
Eksempel
p-toluensulfonat-salt av pivaloyloksymetyl-6-a-(aminometyl)-penicillanat- 1, 1- dioksyd
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (1,8 g, 3,53 mmol) ble hydrogenert i en blanding av THF (40 ml) og h"20 (20 ml) over 1,8 g 10% Pd/C i nærvær av pyridinium-p-toluensulfonat (1,77 g, 7,06 mmol) ved 3,5 kg/cm 2 i 1,5 timer. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatoméjord og filtratet strippet for THF i vakuum, i løpet av hvilken tittelproduktet krystalliserte, 1,2 g, smp. 214-215°C (spaltn.); pnmr/DMSO-d6/TMS: 1,16 (9H, s), 1,32 (3H, s), 1,48 (311, s), 2,28 (3H, s) , 3,34 (2H, m) . 3,82 (111, m) , 4,60 (1H, s), 5,14 (1H, d, J=2Hz) , 5,75 (211, ADq) , 7,23 (4H,«ABq) .
Analyse: Beregnet for C-^H^O-^S . C^H^SO^!!:
C48,16 H 5,88 N ' 5 ,11
Funnet: C. 4 R . 11 H 6.11 N 5 . OR .
Eksempel ~S>O
Klormetyl- 6-[ D-( 2- azido- 2- fenylacetamido)] penicillanat
En løsning av 12,0 g.(0,03 mol) 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)penicillansyre-natriumsalt, 25 ml vann ble kombinert med 100 ml metylenklorid og 10,17 g (0,03 mol) tetrabuty1ammonium-hydrogen-sulfat. Blandingen (pH 3,0) ble justert til pH 7,5 med natriumbikarboriat, det organiske skikt fraskilles og det vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml metylenklorid. De kombinerte organiske skiktene ble tørket (N^SO^) og løsnings-midlet inndampet for å gi en fast rest. Resten ble utgnidd med etylacetat (300 ml), filtrert, kaken vasket med etylacetat fulgt av etyleter og tørket under nitrogen for å gi 16,5 g (89%) tetra-buty lammoniumsalt.
En blanding av 12,32 g (0,02 mol) av det ovennevnte salt
■ .ble kombinert med 70 ml klorjodmetan og blandingen omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og resten renset ved kromatografi på
600 g silikågel, eluert med 1:1 etylacetat/heksan i volum for å gi 8,1 g (95%) av den ønskede klormetylester som en blekt gul, viskøs olje, pnmr/CDCl3: 1,58 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 4,45 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,5-5,9 (dd m, 4H), 7,2 (d, 1H) og 7,4 (s, 5H) ppm.
Eksempel 4- 8-Jodmetyl- 6-[ D-( 2- azido- 2- feny lacetamido)] penicillanat
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (1,45 g, 0,00342 mol) i 30 ml aceton ble spylt i 3 minutter med M2- NaJ (2,55 g, 0,01714 mol) ble tilsatt og den resulterende løsning omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble klarnet ved filtrering, filtratet konsentrert i vakuum og resten opptatt i 75 ml CHC13og filtrert. CHC13~fi 1tratet ble vasket med 2 .x 30 ml mettet NaCl, tørket (Na^O^) og konsentrert for å gi tittelproduktet som et skum, 1,23 g;
pnmr/.CDCl3/TMS/6 (ppm): 1,53 (3H, s), 1,64 (3H, s), 4,37 (1H, s) , 5,05 (1H, s) , 5,56 (211, m, J = 4, 11Hz) , 5,87 (2H, ABq) , 7,31 (5H, s) .
Eksempel 4-9-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl- 6-[ D-( 2- azido- 2- fenylacetamido)] penicillanat Tittelproduktet fra eksempel 16^(0,56 g, 1,43 mmol) ble oppløst i 50 ml CH2C12. H20 (20 ml) ble tilsatt og pH justert til 8,6 med IN NaOH. NaHC03(0,121 g, 1,43 mmol) ble tilsatt, fulgt av tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0,488 g, 1,43 mmol)
i porsjoner, mens pH ble holdt ved 8,0-8,3 med IN NaOH, inntil nær slutten av tilsetningen, da pH fikk lov å falle tiT^O.
Etter omrøring av blandingen i 15 minutter ble skiktene separert. Det vandige skikt ble ekstrahert med 1 x 30 ml ny CH2C12..
Det kombinerte organiske skiktet og ekstrakten ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum for å gi tetrabutylammonium-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd som et skum. Det sistnevnte ble oppløst i 20 ml aceton og tilsatt til en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,714 g, 1,43 mmol) i 1-5 ml aceton, og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, konsentrert i vakuum, og
resten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat for å gi krystallinsk tetrabutylammoniumjodid (0,42 g). Filtratet ble inndampet til et skum (1,2 g) som ble kromatografert på 100 g silikågel og eluert med 20% etylacetat/CHCl^i 20 ml fraksjoner. Rene produktfraksjoner (R^ 0,22 på tic med samme elueringsmiddel)
ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi renset tittelprodukt som et skum, 0,61 g; pnmr/CDCl^/6 (ppm): 1.33 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,33
(1H, s) , 4,42 (1H, s) , 4,61 (1H, s [br]), 5,05 ('3H, s), 5,58 (5H, m), 7,24 (5H, s), 7,32 (5H, s).
Eksempel Y/
Di(p-toluensulfonat) salt av 6-a-(aminometyl)-1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl- 6-[ D- 2- amino- 2- fenylacetamido] penicillanat
Pd/C (10%, 2 g) ble prehydrogenert i 20 ml vann. En løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,96 g,
1,226 mmol) i 30 ml THF og så pyridinium-p-toluensulfonat (0,615 g, 2,452 mmol) ble tilsatt, og blandingen hydrogenert i 1,5 timer ved 3,5 kg/cm 2. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatoméjord med THF og H20-vasking. THF ble fjernet fra det kombinerte filtrat og vaskevann ved konsentrering i vakuum. Den vandige resten ble ekstrahert med 3 :■: 30 ml etylacetat- og frysetørket for å gi tittelproduktet, 0,66 g, forurenset med uredusert benzyloksykarbony1-forbindelse. Ny 10%. Pd/C (1,0 g) ble prehydrogenert i 20 ml H20. Det for-urensede tittelprodukt (0,5 g) ble oppløst i 30 ml THF og så tilsatt til den forhåndsreduserte katalysator-oppslemming. Endelig ble nytt pyridinium-p-toluensulfonat (0,315 g) tilsatt og blandingen hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2 i 1,5 timer. katalysatoren ble gjenvunnet, og renset tittelprodukt oppnådd som oven-£pr, 0,5 g; pnmr/DMSO-dg/TMS/6 (250 MHz): 1,35 (6H, br. s),
1,47 (6H, s) , 2,30 (6H, s), 3,38 (2H, m) , 3,94 (1H, m),'4,45 (1H, s), 4,7 2 (1H, s), 5,08 (1H, br. s), 5,31 (1H, br. s), 5,4 5 (1H, d, J=4Hz), 5,60 (1H, m), 5,93 (2H, m), 7,32 (3H,"ABq), 7, 48 (5H, m) .
Eksempel 5~~ 1-1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-a-(benzy loksykarbonylantino-metyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Ti ttclpi~oduk te t—fra eksempel—±-6- (0,5 g, 1,26 mmol) ble oppløst i 50 ml CH2C12. H20 (10 ml) ble tilsatt og pH justert til 8,6 med IN NaOH. NaHC03(0,106 g, 1,2 6 mmol) og så tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0,428 g, 1,26 mmol) ble tilsatt. pH som falt til 5,0, ble justert til 7,5 med IN .NaOH. Etter omrøring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur ble det organiske skikt fraskilt, tørket (Na2S0^) og konsentrert i vakuum for å gi tetrabutylammonium-6-a-(benzyloksykarbonylaminomety1)-penicillanat-1,1-dioksyd som et skum. Det sistnevnte ble opp-løst i 20 ml aceton. Jodmetyl-penicillanat-1,1-dioksyd (fremstilt eksempelvis ifølge U.S.-patent 4.342.772, 0,47 g) i 15 ml aceton ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter, Og så konsentrert i vakuum. Resten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat og krystallinsk tetrabutylammoniumjodid (0,33 g) gjenvunnet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppslemmet i 30 ml etylacetat og krystallinsk tetrabutylammoniumjodid (0,3.3 g) gjenvunnet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et skum, 0,82 g; pnmr/CDCl3/TMS/<5 (ppm): 1,40 (-3H, s), 1,42 (3H, s), 1,53 (6H, s) , 3,41 (2H, m) , 3,69 (3H, m) , 4,40 (211, s), 4,58 (2H, m) ,
5.08 (2H, s), 5,59 (1H, m), 5,86 (2H, s), 7,29 (5H, s).
Eksempel * t2t -^ @
p-toluensulfonat-salt av 1,l-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-a-( aminometyl) penicillanat- 1, 1- dioksyd
Pd/C (10%, 1,2 g) ble prehydrogenert i 10 ml H20. Pyridinium-tosylat (0,482 g, 1,92 mmol) og så en løsning,.-av tittelproduktet fra det foregående eksempel i 30 ml THF ble til-s-att og blandingen hydrogénert ved 3,5 k<g>/cm<2>i 1 time. Katalysatoren ble gjenvunnet ved filtrering over diatomejord, med
THF H20-vasking. THF ble fjernet fra det kombinerte filtrat og vasking ved konsentrering i vakuum. Den vandige rest"ble ekstrahert med 1 x 30 ml etylacetat. Det organiske skikt ble tørket (Na-jSO^) og konsentrert for å gi 60 mg faststoff. Det vandige skikt ble konsentrert til 10 ml. Krystallinsk tittelprodukt ble gjenvunnet ved filtrering, 100 mg; smp. 228-229°C (spaltn.); pnmr/DMS0-dg/ 6 (250 MHz): 1,35 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J=l,7, 16,6 Hz), 3,39 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J=4,6, 16,6 Hz), 3.9 2 (1H, m), 4,60 (1H, s), 4,77 (1H, s), 5,21 (2H, m), 5,96 (2H, s), 7,31 (4H, ABq).
Analyse: Beregnet for C18H25N3010S2 " CH3CgH4S03H-:-
C 44,17 H 4,89 N 6,18
Funnet: C 4 5,53 H 4,7 6 M 6,10
Den vandige moderluten ble frysetørket for å gi 160 mg faststoffer. Disse ble oppslemmet i en liten mengde vann, filtrert, vasket med en liten mengde etylacetat og tørket for å gi ytterligere 70 mg renset tittelprodukt, med identiske smp.
og pnmr.
Eksempel 5~ 3-Klormety1-6-a-(benzyloksykarbonylaminometyl)penicillanat-1,1-dioksyd
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel å£r ble tittel-produktet fra eksempel 16 (0,396 g, 1,0 mmol) omdannet til dets tetrabutylammoniumsalt. Det sistnevnte ble oppløst i 30 ml brom- klormetan, omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, konsentrert i vakuum til et skum, og kromatografert på 50 g silikågel med 20% etylacetat/CHCl^ som elueringsmiddel i 20 ml fraksjoner. Fraksjonene 6-10 ble kombinert og konsentrert i vakuum til et skum, 0,25 g, R 0,7 på tic med samme elueringsmiddel, pnmr/CDCl3/TMS/6 (ppm): 1,37 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,70 (3H,
m) , 4,38 (1H, s) , 4,67 (lH,.br s), 5,07 (2H, s) , 5,66 (1H, d, J=9Hz).,' 5,70 (2H, ABq) , 7,33 (5H, s).
E ksempel * 5- 4-4£5~~
Jodmety1-6-a- (benzyloksykarbonylaminome tyl)penicillanat-1,1-d* ioksyd
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,25 g, 0,563 mmol) ble oppløst i 15 ml aceton og spylt med N^'. Nal (0,42 g, 2,8 mmol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt i 17 timer og så konsentrert i vakuum. Faststoffene ble utgnidd med CHCl^, uløselige stoffer fjernet ved filtrering og tittelproduktet gjenvunnet fra filtratet ved konsentrering i vakuum til et skum, 0,23 g; pnmr/CDCl /TMS/6 (ppm): 1,39 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,64 (3H, m), 4,28 (1H, s), 4,59 (1H, br. s), 5,04 (2H, s), 5,48 (1H, m), 5,83 (2H, ABq), 5,23 (5H, s). Eksempel 5-5- -^
Metylan-bis-[6-a- (benzyloksykarbonylaminometyl)-1,1-dioksopenicillanat ]
-<-T-i-t--tel-p-r-ed-u-kHre-t f r a e k s e mp e 1 lu (0,17 g, 0,429 mmol) ble omdannet til dets tetrabutylammoniumsalt (0,27 c) ifølge fremgangsmåten fra eksempel 49. Det sistnevnte ble oppløst i 10 ml aceton og tilsatt til en løsning av tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,23 g, 0,429 mmol) i 10 ml aceton. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, konsentrert til et skum i vakuum, og skummet ble oppslemmet i 20 ml etylacetat. Opp-slemmingen ble filtrert for å gi tetrabutylammoniumjodid (110 mg), og filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittel-produktet som et skum, 0,28 g; pnmr/CDC1^/TkS/5 (ppm): 1,36
(6H, s) , 1,52 (6H, s) , 3,73 (611, m) , 4,40 (2H, s), 4,69 (2H,
br. s), 5,08 (411/s) , 5,77 (4H, m) , 7,28 (10H, s).
Eksempel 5- 6—
bis-(p-toluensulfonat)-salt av metylen-bis-[6-a-(aminometyl)-' 1, 1- dioksopenicillanat]
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel "5-3- ble tittel-produktet fra det foregående eksempel hydrogenert. Etter gjenvinning av katalysator og fjerning av THF ble den vandige rest ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat og frysetørket for å gi tittelproduktet, 0,19 g; pnmr/DMS0-dg/TMS/6 (250 MHz).,:-. 1,37 (6H, s), 1,50 (6H, s), 2,31 (6H, s), 3,40 (4H, m), 3,94* (2H-, m), 4,77 (2H, s), 5,30 (2H, m), 5,98 (2H, m), 7,32 (8H, ABq).
Claims (6)
1. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen
eller
hvor
R er hydrogen eller metyl, og 5
n er 2 og R er -CH_-, eller 5
n er 1 og R er benzyl,
en radikalgruppe som danner en ester som er hydrolyserbar under fysiologiske betingelser, 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl, eller
hvor Y" er hydrogen,
benzyloksykarbonyloksy, '(C2~ C7 )-alkanoyloksy,
(C2 -C7 )-alkoksykarbonyloksy, benzoyloksy, eller
benzoyloksy monosubstituert
med (C1-C4)--alkyl, (C1 -C4 )-alkoksy eller halogen, og' Z er azido, eller benzyloksykarbonylamino.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert 5 2 3 ved at n er 1, og R er y-butyrolakton-4-yl, -CHR OCOR 2 3 2 3 eller -CHR OCOOR , hvor R er hydrogen eller metyl, og R er (C1 -C6 )alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 1 og R er benzyl.
4; . Forbindelse, karakterisert ved at den har den stereokjemiske formel , eller
hvor R er hydrogen eller metyl og X er klor eller jod.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den har den stereokjemiske formel
eller
hvor R er hydrogen eller metyl, og A-er
eller S.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den har den stereokjemiske formel
eller
hvor R er hydrogen eller metyl og Y' er
benzyloksykarbonylamino, amino,
azido, eller trifluormetansulfonyloksy.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33879782A | 1982-01-11 | 1982-01-11 | |
| US38832482A | 1982-06-14 | 1982-06-14 | |
| US06/388,323 US4427678A (en) | 1982-01-11 | 1982-06-14 | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors |
| US06/434,371 US4452796A (en) | 1982-06-14 | 1982-10-21 | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833416L true NO833416L (no) | 1983-07-12 |
Family
ID=27502592
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830046A NO830046L (no) | 1982-01-11 | 1983-01-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder. |
| NO833415A NO833415L (no) | 1982-01-11 | 1983-09-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder |
| NO833416A NO833416L (no) | 1982-01-11 | 1983-09-22 | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater |
| NO841068A NO841068L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. |
| NO841070A NO841070L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | 6-brom-penicillansyre-derivater. |
| NO841069A NO841069L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | Penicillansyre-derivater. |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO830046A NO830046L (no) | 1982-01-11 | 1983-01-07 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder. |
| NO833415A NO833415L (no) | 1982-01-11 | 1983-09-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841068A NO841068L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. |
| NO841070A NO841070L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | 6-brom-penicillansyre-derivater. |
| NO841069A NO841069L (no) | 1982-01-11 | 1984-03-20 | Penicillansyre-derivater. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0084925B1 (no) |
| JP (1) | JPH0689005B2 (no) |
| AU (1) | AU538468B2 (no) |
| BG (1) | BG42676A3 (no) |
| CA (1) | CA1190921A (no) |
| DD (2) | DD218365A5 (no) |
| DE (1) | DE3362826D1 (no) |
| DK (1) | DK166883B1 (no) |
| ES (2) | ES8403489A1 (no) |
| FI (1) | FI79112C (no) |
| GR (1) | GR77152B (no) |
| HU (1) | HU189211B (no) |
| IE (1) | IE54390B1 (no) |
| IL (1) | IL67647A (no) |
| NO (6) | NO830046L (no) |
| NZ (1) | NZ202982A (no) |
| PL (1) | PL142315B1 (no) |
| PT (1) | PT76077B (no) |
| RO (2) | RO87705A (no) |
| YU (1) | YU43646B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4502990A (en) * | 1983-06-06 | 1985-03-05 | Pfizer Inc. | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
| US4499017A (en) * | 1983-06-06 | 1985-02-12 | Pfizer Inc. | Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyamino-methyl) penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives |
| JPS60239489A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ６−エピペニシリンスルホン化合物及びその製造方法 |
| GB2206579B (en) * | 1987-07-10 | 1991-05-29 | Erba Farmitalia | 6a and 6b-(substituted methyl)-penicillanic acid derivatives |
| EP2167081B1 (en) * | 2007-05-21 | 2013-06-26 | Hans Rudolf Pfaendler | Bactericidal anti-mrsa active pharmaceutical composition containing carbapenems |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4237051A (en) * | 1979-04-19 | 1980-12-02 | Schering Corporation | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams |
| DE2927004A1 (de) * | 1979-07-04 | 1981-05-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel |
| US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
-
1983
- 1983-01-04 RO RO83113375A patent/RO87705A/ro unknown
- 1983-01-04 RO RO109609A patent/RO84910B/ro unknown
- 1983-01-05 EP EP83300042A patent/EP0084925B1/en not_active Expired
- 1983-01-05 DE DE8383300042T patent/DE3362826D1/de not_active Expired
- 1983-01-07 GR GR70215A patent/GR77152B/el unknown
- 1983-01-07 NO NO830046A patent/NO830046L/no unknown
- 1983-01-10 HU HU8370A patent/HU189211B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 YU YU44/83A patent/YU43646B/xx unknown
- 1983-01-10 PT PT76077A patent/PT76077B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 NZ NZ202982A patent/NZ202982A/en unknown
- 1983-01-10 FI FI830081A patent/FI79112C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 AU AU10232/83A patent/AU538468B2/en not_active Ceased
- 1983-01-10 IL IL67647A patent/IL67647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 BG BG8359284A patent/BG42676A3/xx unknown
- 1983-01-10 IE IE42/83A patent/IE54390B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-10 DK DK007483A patent/DK166883B1/da active
- 1983-01-10 CA CA000419181A patent/CA1190921A/en not_active Expired
- 1983-01-11 DD DD83262053A patent/DD218365A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-11 ES ES518912A patent/ES8403489A1/es not_active Expired
- 1983-01-11 DD DD83247166A patent/DD209462A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-11 JP JP58002768A patent/JPH0689005B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-01-11 PL PL1983240108A patent/PL142315B1/pl unknown
- 1983-08-30 ES ES525238A patent/ES8507147A1/es not_active Expired
- 1983-09-22 NO NO833415A patent/NO833415L/no unknown
- 1983-09-22 NO NO833416A patent/NO833416L/no unknown
-
1984
- 1984-03-20 NO NO841068A patent/NO841068L/no unknown
- 1984-03-20 NO NO841070A patent/NO841070L/no unknown
- 1984-03-20 NO NO841069A patent/NO841069L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
| JPS61178988A (ja) | ６β‐ヒドロキシメチルペニシラン酸誘導体の製法 | |
| IE53292B1 (en) | Beta-lactam compounds,their preparation and use | |
| JPS6056160B2 (ja) | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド | |
| NO833416L (no) | Penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater | |
| CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| CA1154011A (en) | 6-.beta.-SUBSTITUTED PENICILLANIC ACIDS AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
| US4452796A (en) | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| JPH0342277B2 (no) | ||
| SE449103B (sv) | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav | |
| NO164598B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyrer. | |
| EP0201221B1 (en) | 6-(1-acyl-1-hydroxy methyl) penicillanic acid derivatives | |
| US4762921A (en) | 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives | |
| GB2105329A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives their preparation and their use as antimicrobial agents | |
| US4427678A (en) | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
| EP0128718B1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| CA1191089A (en) | Synergistic composition of 6-aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides and derivatives with a beta-lactam antibiotic | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1129773A (en) | PENICILLANIC ACID 1,1-DIOXIDES AS .beta.-LACTAMASE INHIBITORS | |
| KR860001278B1 (ko) | 베타-락타마제 저해제인 6-아미노 알킬페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 유도체의 제조 방법 | |
| NO842248L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminometyl-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater | |
| NZ199601A (en) | Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin | |
| JPH02191284A (ja) | 抗菌用組成物 | |
| NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics |