JPS60239489A - ６−エピペニシリンスルホン化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はβ−ラクタム抗生物質の薬剤耐性菌に対し顕著
な効果を有する新規６−ニビペニシリンスルホン化合物
並びにその製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

ペニシリン類、セファロスポリン類などのβ−ラクタム
抗生物質は従来数多く知られ、抗菌剤として一般に使用
され、また試験研究に供せられている。

これらβ−ラクタム抗生物質は近時その薬剤耐性菌によ
りβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性を消失し抗菌性が十
分に現出されない場合がある。

ペニシリン類、セフプロスボリン類などのβ−ラクタム
抗生物質に対する上記の如き病原細菌の薬剤耐性機構は
、細菌の生産するβ−ラクタマーゼによる抗生物質の加
水分解的な分解反応によるものである。このβ−ラクタ
マーゼを生産する薬剤耐性菌を制圧する手段としては従
来２つの方法が採用されていた。

第１の方法は、β−ラクタム抗生物質の母核あるいは側
鎖の化学構造を変換することによって、β−ラクタマー
ゼの加水分解反応に対して抵抗性の高まったβ−ラクタ
ム抗生物質を適用することである。その例としては、母
核構造を変換するものに関してはセファマイシン類、カ
ルバペネム化合物、モノバクタム化合物などがある。ま
た側鎖構造を変換するものに関しては、ペニシリン類で
は６位の側鎖に２，６−シメトキシフエニル基を持つメ
チシリン、５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾ
リル基を持つオキサシリンとそのハロゲン化誘導体であ
るクロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシ
リンなどがある。セフ、アロスポリン類ではシン型メト
キシイミノ基を含む７位側鎖を持つセフロキシム及びそ
の類縁化合物がある。

第２の方法は、単独では十分な抗菌作用を持たないが、
β−ラクタマーゼに対して活性阻害作用を持つ化合物を
β−ラクタマーゼに不安定なβ−ラクタム抗生物質と組
み合せる方法である。酵素活性阻害の様式として、酵素
蛋白の活性中心部位に可逆的に結合して阻害するものと
、不可逆的に結合して阻害するものとがある。このうち
不可逆的活性阻害の中には、既に、本発明者らが発見し
た疑似不可逆的阻害（Ｐｓｅｕｄｏ　１ｒｒｅｖｅ？５
ｉｂｌｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）が含まれる（八ｎｔｉ
ｗ＋１ｃｒｏｂ、　ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、
　２４．２３−３０．１９８３）。疑似不可逆的阻害は
本質的には可逆的阻害であるが、通常の可逆的阻害物質
に比べ酵素活性中心部位と安定な結合状態を保持する時
間がきわめて長時間であるため、不可逆的阻害と実質的
に同等の効果を示す阻害である。このβ−ラクタマーゼ
活性阻害物質の例としては、可逆的阻害作用を持つクロ
キサシリン又はジクロキサシリンと他のβ−ラクタマー
ゼに不安定なペニシリン類例えばアンピシリン、アモキ
シシリンなどとの組み合せがある。また、β−ラクタマ
ーゼの不可逆的阻害作用を持つクラプラン酸、６−β−
ブロモペニシラン酸、スルバクタム（Ｐｅｎｉｃｉｌ’
１ａｎｉｃ　ａｃｉｄ　５ｕｌｆｏｎｅ）のいずれか一
つとβ−ラクタマーゼに不安定なβ−ラクタム抗生物質
の組み合せがある。

活性阻害物質は、その化合物自身がβ−ラクタマーゼに
より加水分解を受け難い性質を持つことが必要であり、
可逆的阻害よりも不可逆的阻害を引き起すものが格段に
すぐれた活性阻害物質として作用する。

本発明者の１人は先に、ペニシリンの６位のエピマー化
によりペニシリンがβ−ラクタマーゼによる加水分解反
応を受け難くなることを見い出した（　Ｊ、　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ　２３．４８８−４９２．１９７０）。

またペニシリン母核のスルホン化によりβ−ラクタマー
ゼ阻害活性が発現することは最初にペニシリン母核につ
いてフィッシャーらにより報告されている（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　２０＋　２７２６−２７３１．　’１
９８１）。

次いで本発明者らもセファロスポリナーゼを含むβ−ラ
クタマーゼ全般に妥当することを見出している。しかし
ながら、一般にスルホン化することによりβ−ラクタマ
ーゼによる加水分解に対する感受性は鋭化合物よりも増
加する。そのため、本来β−ラクタマーゼめ良好な基質
であるベンジルペニシリンのような化合物のスルホン化
では、阻害よりも分解がはるかに速いため阻害効果を発
揮する物質が得られなかった。

〔発明の目的〕

本発明は６−アミノペニシラン酸のＮ−アシル誘導体の
６位エピマ一体の母核の硫黄原子をスルホン化すること
により、β−ラクタマーゼに対する不可逆的活性阻害物
質としての性質とを有しβ−ラククマーゼによるβ−ラ
クタム環の加水分解反応に対してきわめてすぐれた抵抗
性を有する新規抗生物質誘導体並びにその製造方法を提
供することを目的とする。

〔発明の構成〕

式中Ｒ１は置換又は非置換アシル基を表わし、Ｒ２は水
素原子、アルカリ金属、アルキル基又はアリル基を表わ
す、 １　を有する６−ニビペニシリンスルホン化合物並びに
ペニシリンＳ−オキサイドの６位をエビメリゼイション
して得られる６−エビペニシリンＳ−オキサイド化合物
を酸化剤により酸化して式（１）で示される６−ニビペ
ニシリンスルホン化合物の製造方法である。

本発明の前記式（１）で示される６−ニビペニシリンス
ルホン化合物の６位のアミノ基に結合しているアシル基
は一般のペニシリン誘導体の６位のアミノ基に結合して
いるアシル基例えば５−メチル−３−フェニル−４−イ
ソオキサゾール−４−イルカルボニル、５−メチル−３
−（２−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル
カルボニル、５−メチル−３−（２，６−ジクロロフェ
ニル）イソオキサゾール−４−イルカルボニル、５−メ
チル−３−（２−クロロ−６−フロロフェニル）イソオ
キサゾール−４−イルカルボニル、アミノベンジルカル
ボニル、ｌ−フェノキシプロピル−１−カルボニル、２
，６−シメトキシベンゾイル、ベンジルカルボニル、フ
ェノキシメチルカルボニル、（４−ハイドロキシフェニ
ル）アミノメチルカルボニルなどのアシル基が含まれる
。

そして好適にはフェニルアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、５−メチル−３−（２−クロフェニル）インオキ
サゾール−４−イルカルボニル基である。

上記式（１）で示される６−ニビペニシリンスルホン化
合物は式 式中Ｒ１＋　Ｒｚは前述と同一意義を有すペニシリンＳ
−オキサイドの６位をエビメリゼイションして式 式中ＲＩ＋　Ｒｚは前述と同一意義を有す、の６−エビ
ペニシリンＳ−オキサイドとする。

このエビメリゼイションは公知の方法例えばＰａｕｌ　
Ｃ１ａｅｓら（Ｊ、Ｃ，Ｓ、、　Ｐｅｒｋｉｎ　１．１
９７３．９３２　）に従って、原料化合物（ＩＩ）をＮ
、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（Ｂ　Ｓ　Ａ
）などのシリル化剖でシリル化した冴、低温で１．′５
−ジアザビミクロ（４，３，Ｏ）ノン−５−エン（Ｄ　
Ｂ　Ｎ）などの強塩基でエビメリゼイションを行う。

かくして得られた式（Ｉ［Ｉ）で示される６−エビペニ
シリンＳ−オキサイド化合物を、酸化剤例えば過マンガ
ン酸カリウムなどによって酸化して式（Ｉ）で示される
６−ニビペニシリンスルホン化合物が得られる。

本発明の式（１）で示される６−ニビペニシリンスルホ
ン化合物は、ペニシリン分解量β−ラクタマーゼ（ペニ
シリナーゼ）およびセファロスポリン分解型β−ラクタ
マーゼ（セファロスポリナーゼ）の双方のタイプのβ−
ラクタマーゼに不可逆的活性阻害物質として作用する。

この特性はセファロスポリナーゼ生産菌に対する治療が
ペニシナリーゼ生産細菌よりも困難である臨床医学的事
実と関連して実用上有用な性質である。

本発明の化合物は上記の通り、ペニシリン分解量β−ラ
クタマーゼ並びにセファロスポリン分解型β−ラクタマ
ーゼに不可逆的活性阻害を示す特性を有する物質である
から、これを使用する場合は、本物質とβ−ラクタム抗
生物質の活性を著しく増強する。本発明の物質との併用
により増強されるβ−ラクタム抗生物質は一般に臨床的
に使用されているペニシリン、セファロスポリン例えば
アモキシシリン、アンピシリン、フェネチシリン、プロ
ピシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン
、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン
、シクラシリン、スルペニシリン、カルベニシリン、セ
ファロリジン、セファロチン、セファレキシン、セファ
ログリシン、セファゾリン、セフラジンなどと併用する
とこれらのペニシリン、セファロスポリンの抗菌力が増
強される。

〔実施例〕

実施例１ ６−ニビベンジルペニシリンスルホン Ａ、　６−ヘンシルペニシリンＳ−オキサイド（４，３
７５ｇ、　１２．５ミリモル）を塩化メチレン（７０ｍ
　ｌりに懸濁し、室温にてＢＳＡ　（ビストリメチルシ
リルアセトアミド、　９．０２　ｍｌ！、　３７．５ミ
リモル）を加え、３０分攪拌した後、水冷下ＤＢＮ　（
１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−５−エン
。

１．５ｍＬ　１２．５ミリモル）の塩化メチレンｃ７ｍ
　ｌ　）溶液を一気に加え、水冷攪拌下に１０分反応さ
せた後、酢酸（６，５１１Ｌ　１１４　ミリモル）水溶
液（５０ｍ　ｌ　）を加え、有機溶媒を減圧留去する。

水層を水冷下に４０％リン酸にてｐＨ２，２に調節し、
生成した沈澱を濾取、氷水２０ｍ　ｊ！で２回洗浄後、
酢酸エチルで充分に洗浄し、減圧乾燥して、３．９ｇ　
（８９％）の６−エビベンジルペニシリンＳ−オキサイ
ドを得る。

Ｂ、　次に６−エビベンジルペニシリンＳ−オキサイド
（１ｇ、　２．８５ミリモル）を水（１５ｍＩ２）に懸
濁し、水冷攪拌下、炭酸水素ナトリウム（０，２４ｇ、
２．８５ミリモル）の水溶液（１０ｍりを少量ずつ加え
、ｐＨを６．０に調整する。

少量の不溶物を除去した後、濾液を氷冷し攪拌下に過マ
ンガン酸カリウム（０，３６ｇ、　２．２８ミリモル）
のリン酸緩衝液（ｐＨ６，７，２ｍｌを、１０％リン酸
水溶液で反応混合物のｐＨを６．２〜６．５に保ちなが
ら添加する。１時間攪拌した後、少量の亜硫酸水素ナト
リウムにて、未反応の過マンガン酸カリウムを消去させ
、反応混合物をハイフロを通して濾過し、沈澱を氷水１
０ｍβで２回洗浄する。

濾液と洗液を合一し、水冷下、ＩＮ−塩酸でｐＨ２，２
に調整し、析出した無色沈澱を濾取し、氷水１０＋ｍｆ
ｆ１で２度洗浄後、減圧乾燥して、Ｉｇ（９６％）の６
−ニビベンジルペニシリンスルホンを得る。

ｎｓｒ　（ＣＤｓ）ｔＳＯ９δｐｐｖ１１．３５　（Ｓ
、　３Ｈ，ｇｅ＋ｗ−Ｍｅｔ）１．４６　（Ｓ、　３Ｈ
，ｇｅｍ−Ｍｅｔ）３．４９　（Ｓ、　２１．　ＰｈＣ
Ｈｚ）４．３７　（Ｓ、　ＩＨ，Ｈ−３） ５．０８　（−、２Ｈ，■−５，６） ７．２４　（Ｓ、　５Ｈ，Ｐｈ） ９．１７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８１１ｚ、　ＮＨ）実施
例２ ６−エピフェノキシメチルペニシリンスルホン６−フェ
ノキシメチルペニシリンＳ−オキサイド（２ｇ、５．５
　ミリモル）を実施例１．Ａと同様の条件でエビメリゼ
イションさせ１．１ｇ　（５５％）の６−ニピフエノキ
シメチルペニシリンＳ−オキサイドを得る。次にこれを
、実施例１．８と同様の条件で酸化し、０．６９ｇ　（
６０％）の６−ニピフエノキシメチルペニシリンスルホ
ンを得る。

ｎｍｒ　（ＣＤ＋）ｔｓｏ、δｐｐｍ １．３５　（Ｓ、　３Ｈ，ｇｅｍ−Ｍｅｔ）１．４７　
（Ｓ、　３Ｈ，ｇｅｍ−Ｍｅｔ）４．３７　（Ｓ、　ｉ
ｌｌ、　１ｌ−３）４．５８（Ｓ、　２Ｈ，ＧＯＣｊｈ
−）４．８８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｈ−５）
５．１８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２及び８Ｈｚ、　１ｌ
−６）６．８５−７．４０　（ｍ、　５Ｈ，Ｐｈ）９．
５０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、　ＮＨ）実施例３ ６−ニビクロキサシリンスルホン クロキサシリンＳ−オキサイド（０，９ｇ、　１．９９
ミリモル）を実施例１．Ａと同様の条件でエビメリゼイ
ションさせ０．５７　ｇ　（６３％）の６−エピクロキ
サシリンＳ−オキサイドを得る。

次にこれを実施例１．８と同様の条件で酸化し０、１８
　ｇ　（３１％）の６−ニビクロキサシリンスルホンを
得る。

ｎｍｒ　（ＣＤ３）ｚｓｏ、δｐｐｍ １．３５　（Ｓ、　３８．　ｇｅｍ−Ｍｅｚ）１．４５
　（Ｓ、　３１Ｌ　ｇｅｍ−Ｍｅｚ）４．３６　（Ｓ、
　ＬＨ，Ｈ−３） ５．０４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｈ−５）５．
１５　（ｄｄ、　１８．　、ｒ＝ｚ及び８Ｈｚ、　Ｈ−
６）７．５０　（ｍ、　４Ｈ，Ｐｈ） ９．０６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、　ＮＨ）実施例
４ ６−ニビベンジルペニシリンスルホンアリルエ１　ステ
ル ６−ニビベンジルペニシリンスルホンカリウム塩（Ｉｇ
、２．４７ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（１
２ｍｊ！　）に溶解し、ヨウ化アリル（０，４ｍｎ、４
．４５ミリモル）を加えて室温で６時間攪拌する。この
反応溶液に水（４０ｍｎ）とＮａｚＳＯｉ（０，５ｇ、
３．９７ミリモル）を加え塩化メチレン：ジエチルエー
テル（１；　５）の混合溶媒で抽出する（８抛！×３）
。有機層を水洗（１００ｍβ×２）後芒硝で乾燥し溶媒
を減圧下で留去して０．９５　ｇ　（９５％）のアリル
エステル体を得る。

ｎｍｒ　ＣＤＣ１３１δｐｐ＋ｎ １．３５　（Ｓ、　３８．　ｇｅｍ−Ｍｅ）１．５４　
（Ｓ、　３Ｈ，ｇｅｍ−Ｍｅ）３．５０　（Ｓ、　２Ｈ
，ＰｈＣＨｚ）４．３６　（Ｓ、　ＩＨ，ｌｌ−３） ４．６３　（ｂｒｄ、　２１１．アリル）４．７８　（
ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｈ−５）５．０８　（ｄｄ
、　１８．　Ｊ＝２及び８Ｈｚ、　Ｈ−６）５．１５〜
６．１５　（ｍ、　３Ｈ，アリル）６．８３　（ｂｒｄ
、　１８．　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＮＨ）７．２５　（Ｓ、　
５８．◎） マススペクトル４０６　（Ｍ″″） 〔発明の効果〕 本発明の化合物６−ニビベンジルペニシリンスルホン、
６−ニビクロキサシリンスルホンのＣ１ｔｒｏｂａｃｔ
ｅｒ　ｆｒｅｕｎｄｉｉの生産するセファロスポリナー
ゼに対するセファロスポリナーゼによる加水分解速度、
酵素活性失活速度、１２０分後に酵素活性を完全に阻害
するに必要な最小１／Ｅ　ｒａｔｉｏ及び失活酵素の活
性回復速度を測定した。なお対照として公知の不可逆的
活性阻害物質であるスルバクタム（ｐｅｎｉｃｉｌｌａ
ｎｉｃ　ａｃｉｄ　５ｕｌｆｏｎｅ）に対し同様の測定
を行った結果を表１に示す。

表１ 以上の如く、本発明の物質は公知の不可逆的活性阻害物
質より著しくセファロスポリナーゼの活性を阻害する性
質を有し極めて有用な物質である。

特許出願人　明治製菓株式会社 代理人　新井　力（はが１名） イ 手続補正書 昭和５９年１０月１７日 １、１■牛の耘 昭和５９年特　許　願第　９８４０８号２、発明の名称 ６−ニビペニシリンスルホン化合物及びその製造方法３
、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 氏名　（６０９）明治製菓獣会社 ４、代理人 （１１明細書第４頁６〜７行 「４−インキサゾリル基」を「４−イソオキサゾイル基
」に訂正する。

（２）同第７頁５行 「性質とを有し」を「性質を有し」に訂正する。

（３）同第８頁２０行〜第９頁１行 「２−クロフェニル」を「２−クロロフェニル」に訂正
する。

（４）同第９頁３〜７行 「上記式（１）で・・・エピメリゼイションして」を下
記の通り補正する。

「上記式（１）で示される６−ニビペニシリンスルホン
化合物は式 式中Ｒ，、Ｒ２は前述と同−意義を有すを有するペニシ
リンＳ−オキサイドの６位をエビメリゼイションして」 （５）同第１０頁１行 「ビミクロ（４，３，Ｏ）ｊを［ビシクロ［４゜３．０
］Ｊに訂正する。

（６）　同第１１頁１行 「本物質とβ−ラクタム」を「本物質はβ−ラクタム」
に訂正する。

（７）同第１６頁ｌＯ行及び１１行 ｒ　ｇｅｍ−ＭｅＪをｒｇｅｍ−Ｍｅ２　Ｊに訂正する
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一’ｃｏｏｉ＋。 式中１は置換又は非置換アシル基を表わし、Ｒ２は水素
   原子、アルカリ金属、アルキル基又はアリル基を表わす
   、 を有する６−ニビペニシリンスルホン化合物。 ２．６−ニビペニシリンスルホン化合物が６−ニビベン
   ジルペニシリンスルホンである特許請求の範囲第１項記
   載の６−ニビペニシリンスルホン化合物。 ３．６−ニビペニシリンスルホン化ｉ＆［カ６−エピフ
   ェノキシメチルペニシリンスルホンである特許請求の範
   囲第１項記載の６−ニビペニシリンスルホン化合物。 ４．６−ニビペニシリンスルホン化合物が６−ニピクロ
   キサシリンスルホンである特許請求の範囲第１　項記載
   の６−ニビペニシリンスルホン化合物。 ５、　ペニシリンＳ−オキサイドの６位をエピメリゼイ
   ションして得られる６−エビペニシリンＳ−オキサイド
   化合物を酸化剤により酸化することを特徴とする −“”Ｃ０ＯＲ。 式中Ｒ＋は置換又は非置換アシル基を表わし、Ｒ２は水
   素原子、アルカリ金属、アルキル基又はアリル基を表わ
   す ヲ有スる６−ニビペニシリンスルホン化合物の製造方法
   。