JPS6256494A - ６−アミノペニシラン酸の酸化による６−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−アミノペニシラン酸または６−アミノペニ
シラン酸スルホキシドの直接酸化による６−アミノペニ
シラン酸１，１−ジオキシドの新規製造方法に関する。

今日量もよく知られ、広く使用される種類の抗菌性化合
物の１つはβ−ラクタム抗生物質である。

これらはチアゾリジン環（ペニシリン類）またはジヒド
ロ−１，３−チアジン環（セファロスポリン類）に縮合
した２−アゼチジノン（β−ラクタム）環を有する。ペ
ニシリン類の典型的な例はヘンシルペニシリン（ペニシ
リンＧ）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンＶ
）、アンチピシリンおよびアモキシシリンである。しか
し一定のペニシリン類は、おそらく微生物によるβ−ラ
クタマーゼの産生のために一定微生物に対し不活性また
はほとんど不活性である。

β−ラクタマーゼ頚はペニシリンのβ−ラクタム環を開
裂し、抗菌活性を有しない分解生成物を生ずる酵素であ
る。これは多くの細菌がβ−ラクタマーゼ類を産生ずる
能力を獲得することによりペニシリン類に対して抵抗性
になる点で増大しつ＼ある問題である。しかし、β−ラ
クタマーゼ類を抑制し、ペニシリンと組合せて用いたと
きに細菌に対するペニシリンの抗菌活性を増大または増
進できる若干の新種の化合物が見出された。

ＥＰ−Ａ−０，００２，９２７号には６−７ミノペニシ
ラン酸１，１−ジオキシドおよびその塩をβ−ラクタム
抗生物質の抗菌活性の増進に使用することが記載されて
いる。Ｎ　Ｌ　−Ａ−７，８０６，１２６号にはペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド並びにその塩およびエステル
が、例えば種々の細菌中に存在する若干の型のβ−ラク
タマーゼの有効な抑制剤として、有用な薬理特性を有す
ることが開示されている。ペニシラン酸１．１−ジオキ
シドは６−アミノペニシラン酸をジアゾ化し、次いでジ
アゾ化化合物を臭素化し、次に臭素化生成物を脱臭素す
ることによりＥＰ−Ａ−０，０９３，４６５号および０
，０９２，２８６号に記載のように６−アミノペニシラ
ン酸１，１−ジオキシドから製造することができる。従
って、６−アミノペニシラン酸１゜１−ジオキシドが有
用化合物であることが認められよう。

ＥＰ−Ａ−０，００２，９２７号には６−アミノ基およ
び好ましくはまた３−カルボキシル基を保護した６−ア
ミノペニシラン酸誘導体を酸化剤例えば過マンガン酸カ
リウムまたは３−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、次
いで保８Ｗ基を除去することによる６−アミノペニシラ
ン酸１．１−ジオキシドの製造が記載されている。この
方法に従って、６−アミノ基および通常はまた３−カル
ボン酸基を、酸化後環構造に影響を与えることなく、あ
るいは分子中に他の好ましくムい構造変化をもたらすこ
となく除去しなければならない保護基で保護しなければ
ならない不利益を有する。

６−アミノペニシラン酸の６−アミノペニシラン酸１．
１−ジオキシドへの直接酸化は文献に記載されなかった
。６〜アミノペニシラン酸の酸化に対する以前の提案は
常に相当するスルホキシドの形成を生じた。例えば、ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、３０．４３８８　　（１９６５）
にはメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて６−アミノペニ
シラン酸をそのスルホキシドに酸化することが記載され
ている。わずかに８％の収率が得られた。ジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、）、■、７９３　（１９７２）にはオゾンを用い
て６−アミノペニシランをそのスルホキシドに転化する
ことが記載されている。９５％の収率が報告された。ス
ルホキシドは一般に過剰のオゾンによりスルホンに酸化
されるけれども、さらに大過剰のオゾンによる６−アミ
ノペニシラン酸スルホキシドのスルホンへの酸化はこれ
らの条件のもとで生じなかった。過酢酸を用いて６−ア
ミノペニシラン酸をそのスルホキシドに酸化することは
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、２６４　（１
９７６）に記載された。４９％の収率が報告された。

今回意外にも、酸化を水性媒質中で過マンガン酸塩、例
えば過マンガン酸カリウムまたは過マンガン酸ナトリウ
ム、で行なえば、酸化中６−アミノ基または３−カルボ
キシル基を保護する必要なく６−アミノペニシラン酸を
直接６−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシドに酸化
できることが見出された。

本発明による操作により、６−アミノペニシラン酸１．
１−ジオキシドを２段階合成で、半合成ペニシリン化合
物のすべてに対し最も重要な出発物質であるベンジルペ
ニシリン（ペニシリンＧ）から製造することができる。

ベンジルペニシリンは発酵により多量に製造され、９０
％以上の収率で６−アミノペニシラン酸に転化すること
ができる。

本発明によれば、６−アミノペニシラン酸を水溶液、例
えば硫酸の希求溶液に溶解しく場合によりそれに補助溶
媒、例えばアセトニトリルを添加することができる）、
次に過マンガン酸塩の水溶液を加える。

水中の過マンガン酸塩と水性硫酸との混合物を６−アミ
ノペニシラン酸の水中または水と不活性有機溶媒、例え
ばアセトニトリル、との混合物中の懸濁液に加えること
ができる。この場合に、例えばアンモニアの添加により
ｐＨを７または８に調整することにより中性または多少
アルカリ性の条件のもとて酸化を行なうことができる。

また固体６−アミノペニシラン酸を過マンガン酸塩と硫
酸との水または水と不活性水混和性有機溶媒例えばアセ
トニトリルとの混合物中の混合物に加えることにより酸
化させることが可能である。

残留する過剰の過マンガン酸塩は公知の方法、例えばメ
タ重亜硫酸ナトリウムの添加により除去することができ
る。

６−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシドは、反応混
合物からｐＨを約３．３に調整することにより分離する
ことができ、そのｐＨで生成物は反応混合物から結晶化
する。

上記反応によれば、６−アミノペニシラン酸の、その１
，１−ジオキシドへの８５％またはより高い転化収率を
得ることができる。

酸化反応は一１０〜２０℃、好ましくは一１０〜０℃の
温度で行なわれる。

酸化を硫酸の存在ドに行なう代りに、他の酸例えばリン
酸の使用もまた可能である。

出発物質として６−アミノペニシラン酸の代りに６−ア
ミノペニシラン酸スルホキシドを用いることもまた可能
である。

以下の実施例は、本発明の範囲をこれらの特定態様に限
定する意図なく本発明を例示するものである。

実施例Ｉ ６−アミノペニシラン酸（２５ｇ、１１６ミリモル）を
水（８０ｍｆｆ）とアセトニトリル（１２０１１Ｉｌ）
との混合物中に懸濁させた。反応混合物を一１０℃に冷
却し、過マンガン酸カリウム（２４ｇ、１５２ミリモル
）および濃硫酸（１５ｍＡ）の水（３００ｍｊＮ中の溶
液をこの温度で２０分間で加えた。過剰の過マンガン酸
カリウムをメタ重亜硫酸ナトリウムの濃溶液（５０％）
の添加により破壊した。溶液のｐ）Ｉをアンモニアの添
加により３．２に調整するとその添加の間に６−アミノ
ペニシラン酸１，１−ジオキシドが結晶化した。固体塊
を濾過し、水／アセトンで洗浄して乾燥した。

ＨＰＬＣにより測定して８９％のペニシラン酸１゜１−
ジオキシド含量を有する固体塊２４．４　ｇが分離され
た。収率は従って７６％であった。母液はさらに９％を
含有した。

実施例■ ６−アミノペニシラン酸（２５ｇ、１１６ミリモル）を
水（８０ｍｆｆ）とアセトニトリル（１２０ｎｕ）との
混合物中に懸濁させた。反応混合物を一８℃に冷却し、
その後反応混合物のｐＨ（をアンモニアの添加により８
．１に調整した。反応混合物に過マンガン酸カリウム（
２３，２ｇ、１４７ミリモル）およびリン酸（７ｍｌ、
８５％）の水（１００ｎｕ）中の溶液を３５分間で加え
、その間温度を一８℃に、ｐＨをアンモニアの添加によ
り７．５に維持した。−８℃、ｐＨ７，５で３０分間か
くはんした後、混合物を濾過し、ｐＨを４Ｎ−ＨＣＩ！
溶液の添加により４．０に調整し、飽和メタ重亜硫酸ナ
トリウム溶液ｌ　　ｍｌを加えた。ｐＨをさらに塩酸（
４Ｎ）の添加によって３．２に低下させ、−８℃で１５
分間かくはんした。６−アミノペニシラン酸１，１−ジ
オキシドはこれらの条件下に結晶化した。固体塊を濾過
し、水／アセトンで洗浄して乾燥した。

ＨＰＬＣにより測定して９２．５％のペニシラン酸１．
１−ジオキシド含量を有する固体塊２２．１　ｇが分離
された。収率を従って７３％であった。

実施例■ 過マンガン酸カリウム（２２，５ｇ、１４２ミリモル）
水性硫酸（１００＋＋Ａ’、６Ｎ）と水（１７５ＩＩ１
１）との混合物に溶解した。過マンガン酸カリウムが溶
解した後、アセトニトリル（２００ｍｆｆ）を加えた。

この溶液に固体６−アミノペニシラン酸（２１，６ｇ、
１００ミリモル）を−５℃で、温度が０℃を越えないよ
うな速さで加え、次いで一５〜０℃でかくはんした。メ
タ重亜硫酸ナトリウム（５ｇ、２６ミリモル）を溶液に
加え、その後ｐＨをアンモニアの添加により３．３に調
整した。このｐＨで６−アミノペニシラン酸１，１−ジ
オキシドが結晶化した。固体を濾過して乾燥した。

ＨＰＬＣにより測定して９０％のペニシラン酸１゜１−
ジオキシド含量を有する固体塊１８．６　ｇが分離され
た。収率は従って６８％であった。

実施例■ ６−アミノペニシラン酸（２５ｇ、１１６ミリモル）を
水（８０ｍｌ）とアセトニトリル（１２０ｍＡ）との混
合物中に懸濁させた。反応混合物を一５°Ｃに冷却し、
その後混合物のｐＨをアンモニアの添加により７．０に
調整した。反応混合物に過マンガン酸ナトリウム（２１
，ｇ、１３６ミリモル）およびリン！（７，５ｍ６．８
５％）の水（２５ｍ２）中の溶液を６０分間で加え、そ
の間温度を一５℃に、ｐＨをアンモニアの添加により７
．０に維持した。

−５°Ｃ，ｐＨ７，０で３０分間かくはんした後、混合
物を濾過し、ｐｌ＋を６　Ｎ−Ｈ，ＳＯ，溶液の添加に
より４．０に調整し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液
１　　ｍｌを加えた。ｐＨをさらに酸の添加により３．
２に低下させ、−５℃で１５分間かくはんした。６−ア
ミノペニシラン酸１，１−ジオキシドがこの条件のもと
て結晶化した。

結晶を濾過し、洗浄して乾燥した。ＨＰＬＣにより測定
して９１％のペニシラン酸１，１−ジオキシド含量を存
する固体塊１９．０　ｇが分離された。

収率は従って６０％であった。

実施例■ −ｉｌの試験において、６−アミノペニシラン酸と種々
の酸化剤との反応を行なって、実施例ｒ〜■に記載した
条件下の過マンガン酸塩による酸化と比較した。結果は
表に要約される。

ａ、６−アミノペニシラン酸（１０ｇ、４６ミリモル）
を水、水／アセトン、水／アセトニトリルまたは水／氷
酢酸中に懸濁させた。酸化剤（９０〜１５０ミリモル）
を加え、１０〜２０℃でかくはんした。

ｂ、６−アミノペニシラン酸（１０ｇ、４６ミリモル）
をＨ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４にｐＨ１，０で溶解した。酸化剤
（１３０〜１５０ミリモル）を加え、１０〜２０℃でか
くはんした。

ｃ、　　６−アミノペニシラン酸（Ｌｏｇ、４６ミリモ
ル）をＨ２０／アンモニアまたはＨ２０／トリエチルア
ミンにｐ）１７で溶解した。酸化剤（１５０ミリモル）
を加え、１５０　’Ｃがかくはんした。

ｄ、６−アミノペニシラン酸（１０ｇ、４６ミリモル）
を１１□０／ジクロロメタンと相間移動触媒、硫酸水素
テトラブチルアンモニウムとの混合物中に懸濁させた。

酸化剤（９２〜１３０ミリモル）を加え、１０℃でかく
はんした。

実施例■ 実施例１に記載した方法を、過マンガン酸カリラムを含
む溶液半量を用い、すなわち水（１５０ｍｎ）中の過マ
ンガン酸カリウム（１２ｇ、フロミリモル）および濃硫
酸（７，５ｍ１）を６−アミノペニシラン酸（２５ｇ）
溶液に加えたことのみを変えて行なった。ＨＰ　Ｌ　Ｃ
により測定して４９％のペニシラン酸１，１−ジオキシ
ド含量を有する４５％の未反応ペニシラン酸の固体１９
ｇが分離された。収率は従って３２％であった。

実施例■ ６−アミノペニシラン酸スルホキシド（１−オキシド）
を、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、２６４（
１９７６）に従って６−アミノペニシラン酸から製造し
た。

６−アミノペニシラン酸スルホキシド（２６，８ｇ、１
１６ミリモル）を水（１００ｍＡ）とアセトニトリル（
１００ｍ６）との混合物中に室温で懸濁させた。反応混
合物に過マンガン酸カリウム（２２，５ｇ、１４２ミリ
モル）および硫酸（７５ｍａ！、６Ｎ）の水２５０　ｍ
ｌおよびアセトニトリル２５０ｍ７！中の溶液を徐々に
加え、その間温度を一１０〜５°Ｃに維持した。メタ重
亜硫酸すトリウム（１００ｍｌ、１５％）をン酸液にカ
ロえ、その後ｐｌ＋をアンモニアの添加により３．５に
調整した。

生じた結晶を濾過し、水で洗浄して乾燥した。

ＨＰＬＣにより測定して９０．５％のペニシラン酸１．
１−ジオキシド含量を有する固体塊１６．２　ｇが分離
された。収率は従って５１％であった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）６−アミノペニシラン酸または６−アミノペニシ
   ラン酸スルホキシドを水性媒質中で過マンガン酸塩で酸
   化することを特徴とする６−アミノペニシラン酸１，１
   −ジオキシドの製造方法。
2. （２）過剰の過マンガン酸塩を使用する、特許請求の範
   囲第（１）項記載の方法。
3. （３）過マンガン酸塩が過マンガン酸カリウムまたは過
   マンガン酸ナトリウムである、特許請求の範囲第（１）
   項または第（２）項記載の方法。
4. （４）反応を−１０〜２０℃、好ましくは−１０〜０℃
   で行なう、特許請求の範囲第（１）項、第（２）項また
   は第（３）項記載の方法。