CN86105952A - 通过氧化6-氨基青霉烷酸制备6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了在水介质中，用高锰酸盐氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亚砜制备6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的方法，应用该方法进行氧化时，既不需要保护氨基，也不需要保护羧基。
Description
本发明是关于通过直接氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亚砜制备6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的新方法。
今天最为人们所熟悉并已广泛应用的具有抗菌作用的各类化合物之一是β-内酰胺类抗菌素。该类化合物有2-氮杂环丁酮（β-内酰胺）环稠合的噻唑烷环（青霉素类）或二氢-1，3-噻嗪环（头孢菌类）。青霉素类典型的实例有苄青霉素（青霉素G），苯氧基甲基青霉素（青霉素V），氨苄青霉素和羟氨苄青霉素。然而，一些类型的青霉素对于某些细菌是无活性的，或者几乎是无活性的，人们认为这是由于细菌产生了β-内酰胺酶的原因。
β-内酰胺酶是能够使青霉素β-内酰胺环分解的酶，分解产物失去了抗菌活性。这是一个日趋严重的问题，因为更多的细菌由于具有产生β-内酰胺酶的能力而变得对青霉素类具有抗性了。但是，人们已经发现了几类能够抑制β-内酰胺的新化合物，当它们与青霉素合用时，它们能够增加或提高青霉素对这些细菌的抗菌活性。
EP-A-0002927叙述，可以应用6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物和它的盐类来提高β-内酰胺类抗菌素的抗菌活性。NL-A-7806126公开了青霉烷酸1，1-二氧化物和它的盐类及酯类具有实用的药理特性，例如它们可以作为所述各类细菌中几种类型β-内酰胺酶有效的抑制剂。青霉烷酸1，1-二氧化物可以按EP-A-0093465和0092286所述，由6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物开始使6-氨基青霉烷酸重氮化，然后将重氮化的化合物溴化，接着将溴化产物脱溴而制得。因此6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物是重要的化合物，这是可以理解的。
EP-A-0002927叙述应用氧化剂，如高锰酸钾或2-氯过苯甲酸，使6-氨基青霉烷酸衍生物（其中6-氨基被保护，3-羧酸最好也被保护）氧化，接着脱去保护基，可以制备6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。为了不影响分子中环的结构或者为了不产生其它非所要求的结构变化，该法中6-氨基必需用保护基保护，3-羧基通常也必需用保护基保护，在氧化之后环必需脱去保护基，因此该方法是不可取的。
将6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物尚未见文献报道。以前建议的氧化6-氨基青霉烷酸的方法总是形成相应的亚砜。例如，有机化学杂志（J.org.chem.）30，4388（1965）叙述，应用偏过碘酸钠可将6-氨基-青霉烷酸氧化成它的亚砜，产率仅为8%。有机化学杂志（J.org.chem.）37，793（1972）报道，应用臭氧可将6-氨基青霉烷酸转变成它的亚砜，产率为95%。虽然臭氧过量，亚砜类化合物通常会氧化成砜类化合物，但是在上述条件下用大量臭氧，6-氨基青霉烷酸亚砜并未进一步氧化为砜。在合成（Symthesis）264（1976）中报道，应用过乙酸可将6-氨基青霉烷酸氧化成它的亚砜，产率为49%。
现在我们惊奇地发现，在水介质中，如果用高锰酸盐（如高锰酸钾或高锰酸钠）进行氧化反应，当进行氧化反应时，既不需要保护6-氨基，也不需要保护3-羧基，可以将6-氨基青霉烷酸直接氧化成6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。
按照本发明的方法，从苄青霉素（青霉素G）（它是所有半合成青霉素化合物最重要的起始原料），以二步合成法，可以制得6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物。由发酵法，可以大量地生产苄青霉素，并且可以使其转变成6-氨基青霉烷酸，产率为90%以上。
按照本发明，可将6-氨基青霉烷酸溶于水溶液（例如溶于稀硫酸溶液）中，并向该溶液中加入经选择的共溶剂（如乙腈），接着加入高锰酸盐水溶液。
也可以将高锰酸盐在水和硫酸水溶液中的混合物加到6-氨基青霉烷酸和水组成的混悬液中，或加到6-氨基青霉烷酸、水和惰性有机溶剂（如乙腈）组成的混悬液中，在上述情况下，氧化作用可以在中性条件或弱碱性条件（例如通过加入氨水将PH调到7或8）下进行。
还可以通过将固体6-氨基青霉烷酸加到高锰酸盐和硫酸的水混合物，或者水以及与水可混溶的惰性有机溶剂（如乙腈）的混合物中来进行氧化作用。
剩下的过量高锰酸盐可以由在本项技术中已知的方法来除去，例如可通过加入焦亚硫酸钠的方法来除去。
通过调节PH在约3.3，可以将6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物分离出来，在该PH值，产物可从反应混合物中结晶出来。
根据上述反应，6-氨基青霉烷酸转变为它的1，1-二氧化物，可能得到的转变率为85%或85%以上。
氧化反应在-10℃～20℃之间进行，最好在-10℃～0℃之间进行。
进行氧化反应也可以用其它的酸（如磷酸）来代替硫酸。
也可以用6-氨基青霉烷酸亚砜来代替6-氨基青霉烷酸作为起始原料。
下述实例具体说明本发明，但不是试图限制本发明上述特定内容的范围。
实例Ⅰ
将6-氨基青霉烷酸（25克，116毫摩尔）悬浮在水（80毫升）和乙腈（120毫升）的混合液中，反应混合物冷却至-10℃，在该温度下，于20分钟内，加入高锰酸钾（20克，152毫摩尔）和浓硫酸（15毫升）在水（300毫升）中的溶液，过量的高锰酸钾通过加入浓的焦亚硫酸钠（50%）来消除，加入氨水调节溶液的PH为3.2，在此期间析出6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物结晶。过滤固体物，用水/丙酮洗涤，干燥得到24.4克含青霉烷酸1，1-二氧化物为89%（经高压液相色谱测定）的固体物，产率为76%，母液中另外还含有9%的产物。
实例Ⅱ
将6-氨基青霉烷酸（25克，116毫摩尔）悬浮在水（80毫升）和乙腈（120毫升）的混合液中，反应混合物冷却至-8℃，随后，加入氨水调节反应混合物的PH为8.1，在保持温度为-8℃并通过加入氨水使PH保持在7.5的同时，于35分钟内，向反应混合物中加入高锰酸钾（23.2克，147毫摩尔）和磷酸（7毫升，85%）在水（100毫升）中的溶液。在-8℃和PH为7.5搅拌30分钟后，过滤混合物，用4N盐酸溶液调节PH为4.0，加入1毫升饱和的焦亚硫酸钠溶液，再加入盐酸（4N）使PH降低到3.2，并于-8℃搅拌15分钟，在上述条件下析出6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物结晶。滤出固体物，用水/丙酮洗涤，干燥，得到22.5克含青霉烷酸1，1-二氧化物为92.5%（经高压液相色谱测定）的固体物，产率为73%。
实例Ⅲ
将高锰酸钾（22.5克，142毫摩尔）溶于硫酸水溶液（100毫升，6N）和水（175毫升）的混合液中，高锰酸钾溶解后，加入乙腈（200毫升），于-5℃，以温度不超过0℃的速率，向该溶液中加入固体6-氨基青霉烷酸（21.6克，100毫摩尔），随后于-5℃～0℃搅拌）。向溶液中加入焦亚硫酸钠（5克，26毫摩尔），随后加入氨水调节PH为3.3，于该PH下，析出6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物结晶，滤出固体物，干燥，得到18.6克含青霉烷酸1，1-二氧化物为90%（经高压液相色谱测定）的固体物，产率为68%。
实例Ⅳ
将6-氨基青霉烷酸（25克，116毫摩尔）悬浮在水（80毫升）和乙腈（120毫升）的混合液中，反应混合物冷却至-5℃，随后用氨水将混合物的PH调至7.0。当温度保持在-5℃，用氨水调节PH为7.0的同时，将高锰酸钾（21.5克，136毫摩尔）和磷酸（7.5毫升，85%）在水（25毫升）中的溶液，于60分钟内加入上述反应混合物中。于-5℃和PH为7.0搅拌30分钟后，将混合物过滤，用6N硫酸溶液调节PH为4.0，并加入1毫升饱和的焦亚硫酸钠溶液。进一步用酸调节，使PH降低到3.2，并于-5℃搅拌15分钟。在上述条件下析出6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物结晶。滤出结晶，洗涤并干燥。得19.0克含青霉烷酸1，1-二氧化物为91%（经高压液相色谱测定）的固体物，产率为60%。
实例Ⅴ
在一系列实验中，用6-氨基青霉烷酸和各种氧化剂反应，以便与实例L-Ⅳ所述条件下高锰酸盐的氧化作用进行比较，其结果总结于表中。
高压液相色谱法
氧化剂 条件 % % %
6-氨基青 6-氨基青 6-氨基青
霉烷酸 霉烷酸亚砜 霉烷酸1，1-
二氧化物
KHSO5a 3 46 -
H2O+ 2ZrOCl2a 35 20 -
间-氯过苯甲酸 a 23 44 -
三氟过乙酸 a 51 22 -
过甲酸 a - 40 -
过硼酸钠 a 9 16 -
重铬酸钠 b 80 - -
过硼酸钠 b 29 50 -
H2O+ 2ZrOCl2b 15 30 -
H2O+ 2ZrOCl2b 5 81 -
HO+ 2ZrOCl2c - - -
间-氯过苯甲酸 d - 100 -
间-氯过苯甲酸 d - - -
三氟过乙酸
过甲酸 d 90 10 -
a.将6-氨基青霉烷酸（10克，46毫摩尔）悬浮在水，水/丙酮，水/乙腈或水/冰醋酸中，加入氧化剂（90～150毫摩尔），并于10℃～20℃搅拌。
b.将6-氨基青霉烷酸（10克，46毫摩尔）于PH1.0溶解在H2O/H2SO4中，加入氧化剂（130～150毫摩尔），并于10℃～20℃搅拌。
c.将6-氨基青霉烷酸（10克，46毫摩尔）于PH7溶解在H2O/三乙胺或溶解H2O/氨中，加入氧化剂（150毫摩尔），并于15℃搅拌。
d.将6-氨基青霉烷酸（10克，46毫摩尔）悬浮于H2O/二氯甲烷和相转移催化剂硫酸氢四丁铵的混合物中，加入氧化剂（92～130毫摩尔），并于10℃搅拌。
实例Ⅵ
按实例Ⅰ所述方法进行，不同的是应用-半量的高锰酸钾溶液，即将高锰酸钾（12克，76毫摩尔）和浓硫酸（7.5毫升）在水（150毫升）中的溶液加到6-氨基青霉烷酸（25克）溶液中，得19克含青霉烷酸1，1-二氧化物为49%以及含未反应的青霉烷酸为45%（经高压液相色谱测定）的固体物，产率为32%。
实例Ⅶ
按合成（Synthesis），264（1976）所述方法，以6-氨基青霉烷酸制备6-氨基青霉烷酸亚砜（1-氧化物）
于室温下将6-氨基青霉烷酸亚砜（26.8克，116毫摩尔）悬浮于水（100毫升）和乙腈（100毫升）的混合液中，向该反应混合物中加入高锰酸钾（22.5克，142毫摩尔）和硫酸（75毫升，6N）在250毫升水中的溶液，保持温度在-10℃和-5℃之间时，将250毫升乙腈缓慢地加入，再加入焦亚硫酸钠（100毫升，15%），然后加入氨水调节PH为3.5，滤出形成的结晶，用水洗涤，干燥。得16.2克含有青霉烷酸1，1-二氧化物为90.5%（经高压液相色谱测定）的固体物，产率为51%。
Claims (4)
1、制备6-氨基青霉烷酸1，1-二氧化物的方法，其特征在于水介质中用高锰酸盐氧化6-氨基青霉烷酸或6-氨基青霉烷酸亚砜。
2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于应用过量的高锰酸盐。
3、按照权利要求1和2所述的方法，其特征在于高锰酸盐为高锰酸钾或高锰酸钠。
4、按照权利要求1、2和3所述的方法，其特征在于反应在-10℃和20℃之间进行，最好在-10℃和0℃之间进行。
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