CN1134446C - 3—乙烯基—头孢化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

3-乙烯基-头孢化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在高卤酸和有机质子酸的存在下，处理式(1)表示的被保护的3-乙烯基-头孢衍生物，得到式(2)表示的3-乙烯基-头孢化合物，式中，R1、R2、R3表示氢原子或可以有取代基的芳甲基，但R1、R2、R3不能同时为氢原子。

Description

3-乙烯基-头孢化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及作为口服抗生素而被广泛使用的头孢地尼化合物的制备方法。
背景技术
头孢地尼化合物通常以至少一个氨基、肟羟基、羧基被保护的形式生成衍生物。这些物质在最终阶段进行脱保护反应，得到(6R，7R)-3-乙烯基-8-氧-7β-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-1-氮杂-5-硫代二环[4.2.0]辛烷-2-甲酸(头孢地尼)。但是，这些化合物的脱保护反应由于分子内具有各种官能团而未确立决定性的脱保护方法。例如，在特公平1-49273号中公开了，式(1)表示的化合物中R1＝R2＝H，R3＝CHPh2的化合物，在茴香醚/乙酸中，使用三氟化硼醚化物进行脱保护反应，但反应收率很低，只有35％，而且必须大量使用危险的三氟化硼化合物，不是工业化的方法。另外，在特开昭62-294687号中介绍了作为头孢类抗生素的脱保护反应而广泛使用的脱保护方法，即在茴香醚的存在下利用三氟乙酸进行脱保护的方法。但由于其挥发性、处理繁杂、成本高，而且必须大量使用工业上难以使用的三氟乙酸，收率也仅达到28％，所以也不是工业上可以实施的方法。
虽然未作为头孢地尼的合成方法而被介绍，但作为羧酸保护基的脱保护方法还已知的有，使用99％甲酸为溶剂的方法[Chem.Pharm.Bull.，30，4545(1982)]，在茴香醚的存在下与氯化铝反应的方法[Tetrahedron Lett.，2793(1979)]、使用酚类的方法[J.Org，Chem.，56，3633(1991)]。使用甲酸的方法必须使用高过量的99％甲酸作为反应溶剂，在回收、再利用工序中对酸不稳定的β-内酰胺衍生物分解，使生成的羧酸化合物的收率降低。另外，茴香醚存在下使用氯化铝的方法中，由于氯化铝的酸性度强而不适用于头孢地尼的合成。使用酚类的方法中，与大量使用甲酸或三氟乙酸的情况相同，在强酸性条件下，由于头孢地尼不稳定，所以无法收率很高地进行反应。在所有这些反应中，在最终的头孢地尼中肟基成为羟基，在大量的质子酸或强路易斯酸的存在下进行顺/反的异构化，使不适当的杂质增加，所以这些脱保护方法无法利用。
在这类β-内酰胺化合物中，利用一般的酸水解进行的脱保护反应，很难以高收率和高选择性制备头孢地尼化合物，所以期待工业上廉价且高效的脱保护方法的出现。
本发明的目的在于提供不使用高价的试剂，高效率地由式(1)表示的被保护的3-乙烯基-头孢衍生物制备式(2)表示的3-乙烯基-头孢化合物的新技术。
发明的公开
本发明涉及3-乙烯基-头孢化合物的制备方法，其特征在于将式(1)表示的保护的3-乙烯基-头孢衍生物，在有机溶剂中，在高卤酸和有机质子酸的存在下进行处理，得到式(2)表示的3-乙烯基-头孢化合物。
Figure C0180092000051
式中，R1、R2、R3表示氢原子或可以有取代基的芳甲基，但R1、R2、R3不能同时为氢原子。
Figure C0180092000052
本发明中，为了高效地进行对酸不稳定的头孢地尼化合物的脱保护反应，在有机溶剂中，使对原料骨架中酰胺基和氨基弱的有机质子酸形成氢键，只使用必要量的强高卤酸，可以稳定且收率良好地合成头孢地尼化合物。本反应中，由于只使用必要最小量的与反应有关的强高卤酸，所以在反应体系中可以稳定地存在头孢地尼化合物。由于不以大量的酸为必要，加上后处理中使用的酸量，只用必要量的碱从有机溶剂中萃取即可简单地进行分离操作，可以用于工业上的简便且廉价的制造。
本发明中，作为R1、R2、R3表示的可以有取代基的芳甲基，例如有可以有取代基的苄基、二苯基甲基、三苯甲基、茴香基甲基、萘甲基等。作为可以取代的取代基，例如有羟基、甲基、乙基、叔丁基等碳原子数1-4的低级烷基，甲氧基、乙氧基等碳原子数1-4的低级烷氧基等。在二苯基甲基中含有取代或未取代的苯基通过亚甲基链或杂原子在分子内结合的类型。具体例有对甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯甲基、3，4，5-三甲氧基苄基、3，5-二甲氧基-4-羟基苄基，2、4、6-三甲基苄基、二甲苯基甲基等。
本发明中使用的有机质子酸，优选pKa＝3-5的，如甲酸、乙酸、氯乙酸、丙酸、2-乙基己酸等取代或未取代的低级烷基羧酸，苯甲酸、苯乙酸等取代或未取代的芳香族羧酸等。
有机质子酸的用量，相对于式(1)化合物为1-20倍摩尔当量，优选2.5-10倍摩尔当量，特别优选3-5倍摩尔当量。
高卤酸例如有高氯酸、高碘酸、高溴酸等。其用量通常为催化剂量即可，优选相对于式(1)化合物为0.15倍摩尔当量。
高卤酸的浓度，通常直接使用市售的60％产品，也可在反应体系中稀释至10-50％的范围内使用。
本发明中可以使用的有机溶剂，例如有甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯类，丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮等酮类，乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈等腈类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、茴香醚等取代或未取代的芳香族烃类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳等卤化烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪族烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷烃类。特别优选的溶剂有苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。可以使用一种或一种以上混合使用。在有机溶剂中根据需要还可以含有水。有机溶剂的用量为，相对于式(1)化合物1kg，通常为2-200升左右，优选3-100升左右。反应在-20-100℃，优选0-50℃的范围内进行。
式(2)化合物在反应结束后利用通常的萃取操作或晶析操作可以得到更纯的产品，当然也可以利用其他方法精制。
实施发明的最佳方案
以下举出实施例具体说明本发明，但本发明并不受实施例的限制。
实施例1
将式(1)中R1为氢原子、R2为三苯甲基、R3为氢原子的化合物(1a)1克溶于二氯甲烷10毫升中，在该溶液中加入98％(W/W)甲酸0.18毫升(3当量)和60％(W/W)高氯酸0.16毫升(1.6当量)，在30℃下反应1小时。在该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液7毫升，萃取目的物。得到的水层中加入2当量的盐酸，调整pH为3.0，冷却至0-3℃。1小时后，抽滤析出的结晶，减压干燥，得到目标化合物-式(2)的头孢地尼化合物0.59g(收率95％)。1H NMR(DMSO-d6)3.32(s，1H)，3.53(d，J＝18Hz，1H)，3.81(d，J＝18Hz，1H)，5.16(d，J＝4.8Hz，1H)，5.29(d，J＝11.7Hz，1H)，5.56(d，J＝17.1Hz，1H)，5.76(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.89(dd，J＝11.7，17.1Hz，1H)，7.11(s，2H)，9.47(d，J＝8.1Hz，1H)，11.3(s，1H).
实施例2
原料化合物使用式(1a)化合物的对甲苯磺酸盐的2二甲基乙酰胺配位结晶，与实施例1进行同样反应，结果以收率96％得到式(2)的头孢地尼化合物。得到的头孢地尼化合物的1H NMR与实施例1一致。
实施例3-8
改变反应溶剂，并相应调整反应时间，其他与实施例1同样进行，结果示于表1。
表1
 实施例 有机溶剂 反应时间(小时)  收率(％)
 3 氯仿 1  95
 4 苯 1  94
 5 甲苯 1  94
 6 二甲苯 1  92
 7 乙酸乙酯 4  90
 8 乙酸丁酯 4  89
实施例9-12
改变高氯酸的浓度，调整反应时间，其他与实施例1同样进行反应，结果示于表2。
表2
 实施例 高氯酸浓度(％) 反应时间(小时)  收率(％)
 9  45  1  96
 10  30  1  95
 11  20  1.5  92
 12  10  6  87
实施例13-16
将质子酸改变为以下的酸，其他与实施例1同样进行反应，结果示于表3。
 实施例 质子酸 收率
 13 乙酸 95
 14 丙酸 93
 15 2-乙基己酸 86
 16 苯甲酸 89
实施例17
将化合物(1a)变为化合物(1b)(R1＝三苯甲基，R2＝三苯甲基，R3＝氢原子)，其他与实施例1同样进行反应，结果以91％的收率得到式(2)的头孢地尼化合物。得到的头孢地尼混合的1H NMR与实施例1一致。
实施例18
将化合物(1a)变为化合物(1c)(R1＝氢原子，R2＝三苯甲基，R3＝对甲氧基苯甲基)，其他与实施例1同样进行反应，结果以92％的收率得到式(2)的头孢地尼化合物。得到的头孢地尼混合的1H NMR与实施例1一致。
实施例19
将化合物(1a)变为化合物(1d)(R1＝氢原子，R2＝三苯甲基，R3＝二苯基甲基)，其他与实施例1同样进行反应，结果以94％的收率得到式(2)的头孢地尼化合物。得到的头孢地尼混合的1H NMR与实施例1一致。
实施例20
将化合物(1a)变为化合物(1e)(R1＝三苯甲基，R2＝三苯甲基，R3＝对甲氧基苯甲基)，其他与实施例1同样进行反应，结果以89％的收率得到式(2)的头孢地尼化合物。得到的头孢地尼混合的1H NMR与实施例1一致。
实施例21
将化合物(1a)变为化合物(1f)(R1＝三苯甲基，R2＝三苯甲基，R3＝二苯基甲基)，其他与实施例1同样进行反应，结果以91％的收率得到式(2)的头孢地尼化合物。得到的头孢地尼混合的1H NMR与实施例1一致。
工业上的实用性
利用本发明，通过组合对酸不稳定的头孢地尼化合物、形成氢键必要量的有机质子酸和少量的高卤酸，可以巧妙地组合由弱酸形成的氢键和由羟酸进行的在有机溶剂中的脱保护，可以高收率和高纯度地制造对酸不稳定的头孢地尼化合物。因为使用了必要最小量的酸，所以在后处理中也很简便，是适于工业上使用的极容易的头孢地尼化合物的制造方法。

Claims (8)

1、3-乙烯基-头孢化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在高卤酸和有机质子酸的存在下，处理式(1)表示的被保护的3-乙烯基-头孢衍生物，得到式(2)表示的3-乙烯基-头孢化合物，
Figure C0180092000021
式中，R1、R2、R3表示氢原子或可以有取代基的芳甲基，但R1、R2、R3不能同时为氢原子。
Figure C0180092000022
2、权利要求1记载的制备方法，其中有机质子酸的使用量为，相对于式(1)化合物为1-20倍摩尔当量，高卤酸的使用量为，相对于式(1)化合物为0.1-5倍摩尔当量。
3、权利要求1记载的制备方法，其中有机质子酸的pKa为3-5。
4、权利要求3记载的制备方法，其中有机质子酸是甲酸、乙酸、氯乙酸、2-乙基己酸、苯甲酸、苯乙酸。
5、权利要求1记载的制备方法，其中高卤酸是高氯酸、高碘酸、高溴酸。
6、权利要求1记载的制备方法，其中可以具有取代基的芳甲基是可以具有取代基的苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、茴香基甲基、萘甲基。
7、权利要求6记载的制备方法，其中取代基是羟基、碳原子数1-4的低级烷基、碳原子数1-4的低级烷氧基。
8、权利要求7记载的制备方法，其中可以具有取代基的芳甲基是苯甲基、对甲氧基苯甲基、二苯基甲基、三苯甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、二甲苯基甲基、茴香基甲基、萘甲基。
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