CN101062930A - 一种β－内酰胺类衍生物的制备方法 - Google Patents

一种β－内酰胺类衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及合成式(I)化合物的方法，该化合物可以用来制备抗菌药头孢卡品酯，其中R代表如叔丁氧羰基等常规的氨基保护基团。

Description

一种β-内酰胺类衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种β-内酰胺类衍生物的制备，该衍生物可以用来制备抗菌药头孢卡品酯。
背景技术
头孢卡品酯由日本盐野义公司开发，是第四代可口服头孢类抗生素。我国是一个人口大国，抗生素的用量很大，药理研究结果表明头孢卡品酯较现有头孢类品种相比较有抗菌活性强，剂量小的特点，因此开发头孢卡品酯将会带来较好的社会效益，其化学结构式如下式所示：
Figure A20061003539400031
                    头孢卡品酯
式(I)所示化合物为合成头孢卡品酯的重要中间体。专利US4500716中描述了合成化合物(I)的常规方法，如下式所示：
Figure A20061003539400041
该方法通过将噻唑中间体A和中间体B进行对接，合成式(I)所示化合物。然而依据目前的技术水平，化合物B的合成难度非常大，化合物B的常规合成方法如下：
Figure A20061003539400042
化合物B可以通过由7-ACA为起始原料，首先将酯键水解得到化合物C，再进行胺羰基化反应获得。该方法的难点在于由7-ACA制备化合物C往往需要通过发酵法进行制备，且化合物C的纯化过程需进行凝胶柱层析等成本较高的实验操作过程，由于化合物C的化学性质非常不稳定，在合成及精制过程中极容易分解，从而导致合成化合物B的成本相当高，从而导致合成头孢卡品酯的成本相当高。
因此，由于头孢卡品酯的药学价值，寻找一种能以良好收率且容易控制的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、容易控制的头孢卡品酯中间体的制备方法。
本专利提供合式(I)所示化合物，
的制备方法，
该化合物的制备方法包括：将式(II)化合物
Figure A20061003539400052
R代表如叔丁氧羰基等常规的氨基保护基团，在有机溶剂中与异氰酸酯类酰胺基供体发生反应，最终经分离后得到式(I)化合物。
本发明的特征是，采用了更加稳定的式(II)所示化合物进行式(I)化合物的合成。我方在实际工作中发现，式(II)化合物的稳定性要大大好于制备式(I)化合物的常用中间体C，
Figure A20061003539400053
因此在实际实验工作过程中，更加容易控制。该方法更加简便、有效、收率良好，且产品的成本较低。
本发明的详细公开：
在非质子性溶剂中，优选乙腈为溶剂，温度为-10～10℃，优选-5～5℃；式(II)化合物与异氰酸酯类酰胺基供体摩尔比例为1∶1～1∶4，优选摩尔比例为1∶3～1∶2.0，进行反应，制备式(I)化合物。
具体实施例
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
N2保护下，将4克7-[1-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-1-丁烯羰氨基]-3-乙酰氧甲基-头孢烯-4-羧酸与66毫升乙腈混合，搅拌溶解。降温至0℃，滴加1.1毫升氯磺酸异腈酸酯的3.3毫升乙腈液，滴毕继续反应约30分钟。减压旋蒸除去乙腈，加入26毫升乙酸乙酯和26毫升磷酸氢二钠(0.1M)水溶液，搅拌均匀，用饱和磷酸钾水溶液调节体系pH值为1.6。继续搅拌2.5小时，将体系pH值调节至8.0，分液。有机相用磷酸氢二钠(0.1M)水溶液萃取，水相用HCl(1M)水溶液调节体系pH值为2.1。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得油状物，加入10ml异丙醚搅拌析晶，过滤得到黄色固体产品2.3g，收率53％。
实施例2
N2保护下，将6克7-[1-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-1-丁烯羰氨基]-3-乙酰氧甲基-头孢烯-4-羧酸与120毫升THF混合，搅拌溶解。降温至0℃，滴加1.7毫升氯磺酸异腈酸酯的5毫升四氢呋喃液，滴毕继续反应约30分钟。减压旋蒸除去乙腈，加入40毫升乙酸乙酯和40毫升磷酸氢二钠(0.1M)水溶液，搅拌均匀，用饱和磷酸钾水溶液调节体系pH值为1.6。继续搅拌2.5小时，将体系pH值调节至8.0，分液。有机相用磷酸氢二钠(0.1M)水溶液萃取，水相用HCl(1M)水溶液调节体系pH值为2.1。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得油状物，加入15ml异丙醚搅拌析晶，过滤得到黄色固体产品3.3g，收率50％。
实施例3
在干燥的反应瓶中，加入75毫升乙腈，冷却至0℃，加入2.9毫升三氯乙酸异氰酸酯。保持低温加入6.1克7-[1-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-1-丁烯羰氨基]-3-乙酰氧甲基-头孢烯-4-羧酸。加毕，继续搅拌反应30分钟。反应结束后，加入0.5毫升甲醇，搅拌均匀，减压浓缩除去低沸点物质。加入75毫升甲醇和60毫升碳酸氢钠溶液(10％)，搅拌2小时。用10％盐酸将体系pH值调节至2.0，抽滤，滤饼用水洗涤，35℃真空干燥至恒重得2.98克固体产品，收率45％。
实施例4
在干燥的反应瓶中，加入62毫升四氢呋喃，冷却至0℃，加入2.4毫升三氯乙酸异氰酸酯。保持低温加入5.0克7-[1-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-1-丁烯羰氨基]-3-乙酰氧甲基-头孢烯-4-羧酸。加毕，继续搅拌反应30分钟。反应结束后，加入0.4毫升甲醇，搅拌均匀，减压浓缩除去低沸点物质。加入62毫升甲醇和50毫升碳酸氢钠溶液(10％)，搅拌2小时。用10％盐酸将体系pH值调节至2.0，抽滤，滤饼用水洗涤，35℃真空干燥至恒重得2.2克固体产品，收率40％。

Claims (7)

1.合成式(I)化合物的方法：
Figure A2006100353940002C1
其中R代表如叔丁氧羰基等常规的氨基保护基团。
该方法的特征为：将式(II)化合物
Figure A2006100353940002C2
R定义如上，在有机溶剂中与异氰酸酯类酰胺基供体发生反应，最终经分离后得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1的合成方法，其中使用的酰胺基供体为氯磺酸异腈酸酯或三氯乙酸异氰酸酯。
3.根据权利要求1-3任一项的合成方法，其中有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂。
4.根据以上权利要求所要求的合成方法，其中酰胺基供体的量为每摩尔式(II)化合物为1～4摩尔。
5.根据以上权利要求所要求的合成方法，其中酰胺基供体的量为每摩尔式(II)化合物为1.3～2.0摩尔。
6.根据以上权利要求所要求的合成方法，其中反应温度为-10～10℃。
7.根据以上权利要求所要求的合成方法，其中反应温度为-5～5℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102485727A (zh) * 2010-12-02 2012-06-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸头孢卡品酯及其中间体的制备方法
CN101747344B (zh) * 2009-12-22 2012-07-04 山东润泽制药有限公司 盐酸头孢卡品酯的合成方法
CN103450222A (zh) * 2012-05-27 2013-12-18 重庆常捷医药化工有限公司 一种合成头孢卡品酯中间体的方法

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