KR20020032430A - 3-비닐-세펨화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

식(1)로 나타내어지는 보호된 3-비닐-세펨유도체를 유기 용매속에서 과할로겐화산 및 유기 프로톤산의 존재하에 처리하여 식(2)로 나타내어지는 3-비닐-세펨화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 3-비닐-세펨화합물의 제조방법.
(식중 R1, R2및 R3는 수소원자 또는 치환기를 갖는 아릴메틸기를 나타낸다. 단, R1, R2및 R3가 동시에 수소원자는 아니다.)

Description

3-비닐-세펨화합물의 제조방법{Process for the preparation of a 3-vinylcephem compound}
기술분야
본 발명은 경구용 항생물질로서 폭 넓게 사용되고 있는 세프디닐 (cefdinir)화합물의 제조방법에 관한 것이다.
배경기술
세프디닐화합물은 통상 아미노기, 옥심수산기, 카르복실기의 적어도 하나를 보호한 형태로 유도되는 경우가 많다. 이들은 최종단계에서 탈보호반응을 행하여 (6R,7R)-3-비닐-8-옥소-7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-히드록시이미노아세트아미드]-1-아자-5-티아비시클로[4. 2. 0]옥텐-2-카르복실산(세프디닐)로 유도된다. 그러나, 이들 화합물의 탈보호반응은 분자내에 여러 관능기를 가지는 세프디닐화합물에서는 아직 결정적 수단이 되는 탈보호방법이 확립되어 있지 않다. 예를 들면 일본 특공평1-49273호에 있어서는, 식(1)로 나타내어지는 화합물에서 R1=R2=H, R3=CHPh2인 화합물이, 아니솔(anisole)/초산중에서, 3플루오르화붕소에테레이트를 사용하여 탈보호반응을 받고 있지만, 반응수율이 35%로 낮을 뿐 아니라, 위험한 3플루오르화붕소화합물을 다량으로 사용해야만 하기 때문에, 도저히 공업적인 방법이라고는 말할 수 없다. 또한, 일본 특개소62-294687호에서는 세펨계 항생물질의 탈보호반응으로서 널리 사용되고 있는 탈보호방법, 즉 아니솔 존재하에서 트리플루오로초산에 의한 탈보호를 행하는 방법이 소개되어 있지만, 휘발성, 취급상 번잡스러움 및 고가라는 이유로 공업적으로 사용하기 어려운 트리플루오로초산을 다량으로 사용해야만 하고, 또한 이러한 방법으로조차 반응수율이 28%라고 하는 저수율이기에, 도저히 공업적으로 실시할 수 있는 방법은 아니다.
세프디닐의 합성방법으로서는 소개되어 있지 않지만 카르복실산보호기의 탈보호방법으로서, 99% 포름산을 용매로서 사용하는 방법 [Chem. Pharm. Bull.,30, 4545 (1982)], 아니솔 존재하에서 염화알루미늄과 반응시키는 방법 [Tetrahedron Lett., 2793 (1979)], 페놀류를 사용하는 방법 [J. Org, Chem, 56, 3633 (1991)]도 알려져 있다. 포름산을 사용하는 방법에서는 고가의 99% 포름산을 반응용매로서 크게 과잉으로 사용할 필요가 있으며, 그의 회수, 재사용공정에서 산에 불안정한 β-락탐유도체(β-lactam derivative)가 분해하기 때문에 생성한 카르복실산화합물의 수율이 저하된다. 또한, 아니솔 존재하에서 염화알루미늄을 사용하는 방법에서는 염화알루미늄의 산성도가 강해서 세프디닐의 합성에는 적용할 수 없다. 또한, 페놀류를 사용하는 방법에서는 포름산이나 트리플루오로초산을 다량으로 사용한 경우와 마찬가지로, 강산성 조건하에서 불안정한 세프디닐의 경우에는 수율 좋게 반응을 진행시킬 수 없다. 또한, 이들 모든 반응에 있어서 최종 세프디닐에는 옥심기가 수산기로 되기 때문에 다량의 프로톤산(protonic acid)이나 강력한 루이스산(LewisAcid) 가까이에서는 신/안티(syn/anti)의 이성화가 진행되어 부적절한 불순물을 증가시키기 때문에 이들 탈보호방법은 사용할 수 없다.
이와 같이 β-락탐화합물에 있어서의 일반적인 산가수분해에 의한 탈보호반응에서는 목적으로 하는 세프디닐화합물을 수율 및 선택성 좋게 제조하는 것은 지극히 곤란한 상황에 있었기 때문에, 공업적으로 저렴하고 또한 효율 좋은 탈보호방법의 출현이 요망되고 있었다.
본 발명의 목적은, 식(1)로 나타내어지는 보호된 3-비닐-세펨유도체로부터 식(2)로 나타내어지는 3-비닐-세펨화합물을 고가의 시약을 사용하지 않고, 효율 좋게 제조할 수 있는 신규한 기술을 제공하는 것에 있다.
발명의 개시
본 발명은 식(1)로 나타내어지는 보호된 3-비닐-세펨유도체를 유기 용매속에서 과할로겐화산(perhalogenic acid) 및 유기 프로톤산의 존재하에 처리하여 식(2)로 나타내어지는 3-비닐-세펨화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 3-비닐-세펨화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(식중 R1, R2및 R3는 수소원자 또는 치환기를 갖는 아릴메틸기를 나타낸다. 단, R1,R2및 R3가 동시에 수소원자는 아니다.)
본 발명에서는, 산에 불안정한 세프디닐화합물의 탈보호반응을 효율 좋게 행하기 위해 유기 용매속에서, 원료골격내의 아미드기 및 아미노기에 대해 약한 유기 프로톤산을 수소결합시키고, 강력한 과할로겐화산을 필요한 양 만큼만 사용함으로써, 세프디닐화합물을 안정하고 또한 수율 좋게 합성하는 것이 가능해졌다. 본 반응에서 반응에 기여할 수 있는 강력한 과할로겐화산은 필요최소한의 양 밖에 사용하지 않기 때문에, 반응계에서 안정하게 세프디닐화합물이 존재할 수 있다. 또한 다량의 산을 필요로 하지 않기 때문에, 후처리도 사용한 산의 양에 맞춰 필요량의 염기로 유기 용매속으로부터 추출하는 것 만으로 간단하게 단리조작을 행할 수 있는 것도 특징으로, 공업적으로 간편하고 또한 저렴하게 제조 가능한 제조방법을 확립하는 것에 성공했다.
본 발명에 있어서, R1, R2및 R3으로 나타내어지는 치환기를 갖는 아릴메틸기로서는, 치환기를 가지더라도 좋은 벤질기, 디페닐메틸기, 트리틸기, 아니실메틸기, 나프틸메틸기 등을 나타낸다. 치환되어 있더라도 좋은 치환기로서는, 히드록시기, 메틸, 에틸, tert-부틸 등의 탄소수 1~4의 저급 알킬기, 메톡시, 에톡시 등의탄소수 1~4의 저급 알콕시기 등을 들 수 있다. 디페닐메틸기에는, 치환 또는 비치환의 페닐기가 메틸렌사슬 또는 헤테로원자를 매개로 하여 분자내에서 결합하고 있는 타입의 것도 포함된다. 구체예로서는, 벤질기, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리틸기, 3,4,5-트리메톡시벤질기, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 디톨릴메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 유기 프로톤산으로서는, pKa=3~5인 것이 바람직하고, 예를 들면 포름산, 초산, 클로로초산, 프로피온산, 2-에틸헥산산 등의 치환 또는 무치환의 저급 알킬카르복실산, 안식향산, 톨루산(toluic acid) 등의 치환 또는 무치환의 방향족 카르복실산 등을 폭 넓게 이용할 수 있다.
유기 프로톤산의 사용량으로서는, 상기 식(1)의 화합물에 대해, 통상 1~20배 몰당량, 바람직하게는 2.5~10배 몰당량, 특히 바람직하게는 3~5배 몰당량이다.
과할로겐화산으로서는, 과염소산, 과요오드산, 과브롬산 등을 예시할 수 있다. 그 사용량으로서는 통상 촉매량을 사용하면 좋지만, 식(1)의 화합물에 대해 통상 0.1~5배 몰당량을 사용하는 것이 바람직하다.
과할로겐화산의 농도로서는 통상 시판되고 있는 60%인 것을 그대로 사용할 수 있지만, 반응계에 따라 10~50%의 범위에서 희석하여 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 유기 용매로서는, 포름산메틸, 포름산에틸, 포름산프로필, 포름산부틸, 초산메틸, 초산에틸, 초산프로필, 초산부틸, 프로피온산메틸, 프로피온산에틸 등의 저급 카르복실산의 저급 알킬에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸프로필케톤, 메틸부틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디에틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 바레로니트릴 등의 니트릴류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 아니솔 등의 치환 또는 미치환의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디브로모에탄, 프로필렌디클로라이드, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 시클로알칸류를 들 수 있다. 특히 바람직한 용매로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 또 이들 유기 용매에는, 필요에 따라 물이 함유되어 있더라도 좋다. 이들 용매는, 식(1)의 화합물 1 kg당, 통상 2~200 L 정도, 바람직하게는 3~100 L 정도 사용되는 것이 좋다. 반응은 -20~100℃, 바람직하게는 0~50℃의 범위에서 행해진다.
식(2)의 화합물은, 반응종료 후, 통상의 추출조작 또는 결정석출조작을 행함으로써 거의 순수한 품질로서 얻을 수 있지만, 그 밖의 방법에 의해서도 정제할 수 있음은 물론이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
식(1)에 있어서 R1이 수소원자, R2가 트리틸기, R3가 수소원자인 화합물(1a)1 g을 염화메틸렌 10 ml에 용해하고, 이 용액에 98%(w/w) 포름산 0.18 ml(3 당량) 및 60%(w/w) 과염소산 0.16 ml(1.6 당량)를 가하여, 30℃에서 1시간 반응시켰다. 이 반응액에 포화중조수 7 ml를 가하여 목적물을 추출했다. 얻어진 수층에 2노르말농도 염산을 가하여 pH=3.0으로 조정하고, 0~3℃로 냉각했다. 1시간 후, 석출한 결정을 흡인여과, 감압건조를 행하여 목적의 식(2)의 세프디닐화합물 0.59 g(수율 95%)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6) 3.32(s, 1H), 3.53(d, J=18Hz, 1H), 3.81(d, J=18Hz, 1H), 5.16(d, J=4.8Hz, 1H), 5.29(d, J=11.7Hz, 1H), 5.56(d, J=17.1Hz, 1H), 5.76(dd, J=4.8, 8.1Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.89(dd, J=11.7, 17.1Hz, 1H), 7.11(s, 2H), 9.47(d, J=8.1Hz, 1H), 11.3(s, 1H).
실시예 2
원료화합물로 식(1a)의 화합물의 p-톨루엔설폰산염의 2디메틸아세트아미드 배위결정을 사용하여, 실시예 1과 동일하게 반응을 행한 결과, 수율 96%로 식(2)의 세프디닐화합물을 얻었다. 얻어진 세프디닐화합물의 1H NMR은 실시예 1의 그것과 일치했다.
실시예 3~8
반응용매를 바꾸고, 그에 따라 반응시간을 조정한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과를 표1에 나타낸다.
실시예 9~12
과염소산의 농도를 바꾸고, 반응시간을 조정한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과를 표2에 나타낸다.
실시예 13~16
프로톤산을 아래의 산으로 바꾼 것 이외에는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과를 표3에 나타낸다.
실시예 17
화합물(1a)을 화합물(1b, R1=트리틸기, R2=트리틸기, R3=수소원자)로 바꾼 것 이외에는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 수율 91%로 식(2)의 세프디닐화합물이 얻어졌다. 얻어진 세프디닐화합물의 1H NMR은 실시예 1의 그것과 일치했다.
실시예 18
화합물(1a)을 화합물(1c, R1=수소원자, R2=트리틸기, R3=p-메톡시벤질기)로 바꾼 것 이외에는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 수율 92%로 식(2)의 세프디닐화합물이 얻어졌다. 얻어진 세프디닐화합물의 1H NMR은 실시예 1의 그것과 일치했다.
실시예 19
화합물(1a)을 화합물(1d, R1=수소원자, R2=트리틸기, R3=디페닐메틸기)로 바꾼 것 이외에는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 수율 94%로 식(2)의 세프디닐화합물이 얻어졌다. 얻어진 세프디닐화합물의 1H NMR은 실시예 1의 그것과 일치했다.
실시예 20
화합물(1a)을 화합물(1e, R1=트리틸기, R2=트리틸기, R3=p-메톡시벤질기)로 바꾼 것 이외에는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 수율 89%로 식(2)의 세프디닐화합물이 얻어졌다. 얻어진 세프디닐화합물의 1H NMR은 실시예 1의 그것과 일치했다.
실시예 21
화합물(1a)을 화합물(1f, R1=트리틸기, R2=트리틸기, R3=디페닐메틸기)로 바꾼 것 이외에는 실시예 1과 동일한 반응을 행한 결과, 수율 91%로 식(2)의 세프디닐화합물이 얻어졌다. 얻어진 세프디닐화합물의 1H NMR은 실시예 1의 그것과 일치했다.
산업상이용가능성
본 발명에 의하면, 산에 불안정한 세프디닐화합물을 수소결합에 필요한 양의 유기 프로톤산과, 소량의 과할로겐화산의 조합에 의해, 약산에 의한 수소결합과 강산에 의한 탈보호를 유기 용매속에서 교묘하게 조합시켜, 산에 불안정한 세프디닐화합물을 고수율, 고순도로 제조하는 것이 가능해졌다. 또한 필요최소한의 산을 사용하기 때문에 후처리도 간편해 공업적으로 지극히 용이한 세프디닐화합물의 제조방법을 제공하는 것이 가능하다.

Claims (9)

  1. 식(1)로 나타내어지는 보호된 3-비닐-세펨유도체를 유기 용매속에서 과할로겐화산 및 유기 프로톤산의 존재하에 처리하여 식(2)로 나타내어지는 3-비닐-세펨화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 3-비닐-세펨화합물의 제조방법.
    (식중 R1, R2및 R3는 수소원자 또는 치환기를 갖는 아릴메틸기를 나타낸다. 단, R1, R2및 R3가 동시에 수소원자는 아니다.)
  2. 제1항에 있어서, 식(1)로 나타내어지는 보호된 3-비닐-세펨유도체의 수소결합에 필요한 양의 유기 프로톤산과, 소량의 과할로겐화산을 사용하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 유기 프로톤산의 사용량이 식(1)의 화합물에 대해 1~20배몰당량, 과할로겐화산의 사용량이 식(1)의 화합물에 대해 0.1~5배 몰당량인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 유기 프로톤산이 pKa=3~5인 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 유기 프로톤산이 포름산, 초산, 클로로초산, 프로피온산, 2-에틸헥산산, 안식향산, 톨루산인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 과할로겐화산이 과염소산, 과요오드산, 과브롬산인 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 치환기를 갖는 아릴메틸기가 치환기를 갖더라도 좋은 벤질기, 디페닐메틸기, 트리틸기, 아니실메틸기, 나프틸메틸기인 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 치환기가 히드록시기, 탄소수 1~4의 저급 알킬기, 탄소수 1~4의 저급 알콕시기인 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 치환기를 갖는 아릴메틸기가 벤질기, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리틸기, 3,4,5-트리메톡시벤질기, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질기, 2,4,6-트리메틸벤질기, 디톨릴메틸기, 아니실메틸기, 나프틸메틸기인 제조방법.
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