Przedmiotem wynalazku jest sposób wytiwarza- iriia nowych 1,1-'dwutlenków kwaisów 6-aiminoalki- lopenicylanowych ora(z iah pochodnych, sftanowia- cych inhibitory ^-laktaimaizy.Wynalaizek niniejszy dotyczy sposobu wytwarza- iniia 1^1-dwutlenków kwasu 6-« i 6^-i/iamioamety- lo/ ii /l-aimiinoi9tyloi/ipiein!iicyliain«o(wiego, przy ozym w zwiazkach aminomeitylowych azot grupy amino- wisij jest ewentualnie podstawiony gnupa benzylo¬ wa, hydrlolksybenzylowa, pikolilowa lub fenetylo^ wa, ich farmaceutycznie -dopuszczalnych soli i konwencjonalnych estrów ulegajacych hydrolizie in vivOj iah bis-esitrów metanodioilowych lub mie¬ szanych estrów metainodiiolowych wymienionych inhibitorów /Maktaimazy i. sailbaiotaimiu /l,1-dwu¬ tlenku kwasu penieylanowego/, równliez ulegaja¬ cych hydrolizie in v:ivo. Chociaz niektóre z tych zwiazków wykazuja jako takie dziailanie przeciw- bajkteryjne, ich glówna wlasciwoscia jest dziala¬ nie *w charakterze inhibitorów /?-laktaimazy. Sa wiec one uzyteczne w polaczeniu z konwencjo¬ nalnymi antybiotykami ^-laktaimowymi /jpemieyli- niaimi i oefalosporynaimi/ w izwalczaniu mikroorga¬ nizmów calkowicie lub czesciowo' odpornych na antybiotyki :/Ma|ktam'owe dzieki wytwarzaniu en¬ zymów /Maktatmazowych. Zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku wchodza w sklad kompozycji fainmaoeiutyaznyicih wytworzonych ze zwiazku be¬ dacego inhibitorem ^-laktaimazy wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku i znanego aoiitybidty- ku /?-laktamowego oraz z estrów bis-metanodio- lowyoh zwiazków bedacych inlMbitoraand /?-lakta- mazy wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku i ampicyliny lub atmokisycyliny.• Zwiazki wytwarzaine sposobem wedlug wynaflaz- ku przydatne sa w leczeniu iniekcji bakteryjnych.Wykorzystuje' sie je w postaci wymienionych po¬ wyzej kompozycji farmaceutycznych.Zblizone zwiazki, a mianowicie 1,1-dwutlenek *0 kwaisu pahiicylainowego i jego laitwo hydrolizujaoe sie in vivo estry /opiis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych nr 4234579,/, ester bis-metanodiolowy 1,1- -dwiutlenku kwasu pendicyianowego /opis patento¬ wy Stanów Zjednoczonych nr 4309347/, rózne 1,1- w -dwutlenki kwaisu 6-/Miydróksymetylopenicylaino- wego i lich eistry /opis- patentowy Stanów Zjedno¬ czonych nr 4287181/ oraz kwas 6-^-iamiinlometylo- penicylianowy /oipis patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych nr 4237051/ opisano jiuiz uprzednio jako inhi- 20 biitory /Maktamazy nadajace sie do leczenia in¬ fekcji bakteryjnych w polaczeniu z antybiotykami /Maktamowymi. Opiisano równiez dzialajace prze- idiwbakteryjne estry bisHmetainoidiolowe pemicylin i l,lHdiwuitlenkiu kwasu penieylanowego /opis pa- 25 temitowy Stanów Zjiednoczonych nr 4244951 i 4342772/.Zgloszenie patentowe Wielkiej Brytanii nr 2053220, szeroko ujiawnia zwiazki bedace inhibitorami /?- -laktaimazy o wzorze ogólnym 12. W wymienionym so zgloszeniu nie podano zadnego sposobu wytwa- 142 315142 315 8 4 nzamlia ani unie oitrzymiano tych zwiazków. Zadna uwaga^ ani sugestia nie wskazuje takze, aby sppr sród ogromnej liczby proponowanych zwiazków, zwiazki aoiiriometyliowe a l-aiminoetylowe wytwa- rziaoe sposoheim .wedlug wynalazku byly isizcziegól- . nie korzystne i miiaily szczególnie wysoka aktyw¬ nosc inhibicyjna w stosunku do /Miaktamaizy, totó- q*a nieoczekiwanie odkryto dla zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwJiiazkrt o wzorze 1 lub la, w których R oz- , nacza atom wodoru lub grupe metylowa, n ozna¬ cza, liczbe 2, a R1 oznacza grupe -CJI2- lub n ozttiagza^ liczbe 1, a R1 oznacza atom wodoru, groi- jpfe f/ gprrmaa-ibutyroiateton^-yJowa, -CHR2-0-COR8 lub CBR2-0-COÓR8,; w których R2 oznacza atom itffodoriu lub grupe CH3, a R8 oznacza Ci-Ce-alkil liib Rl ^oiznaicza! lJyl-d|wuolkiso(pendjcyJ)anoi^ lub grupe, o wzlorzej 2, iw którym Y oznacza atom wodoru, igrupe hydroksylowa, grupe C2-C7-alkano- ilokisylowa, C2-C7-alkokisykiaalbanyilolksylowa, grupe benzcdlotosyilowa lub grupe benzoilaksylowa jedno¬ krotnie podstawiona Ci-C4-^aJMlem, grupa Cj-C^ -alkoksylowa luib atornam chlorowca.Dla fachowca jest zrozumiiiale, ze w przypadku, §dy R oznacza grupe metylowa, wiziory li la re¬ prezentuja dwa dialstereodzomery /epiimeryvl Zgod¬ nie z absolutna stereochemia lancuchy boczne tych par eptiimerów okresla sie jako lR-aminoeityl i lS^aminoetyl. W kazdym przypadku lancuch bocz¬ ny jednego z eptaerów ma konfiguracje R, a dnuigoego — S. TV" samo dotyczy zamieszczonych ponizej patr wzorów 3 i 4, 5 -i 6 oraz 7- i 8. Te pary izomerów mozna rozdzielic przy pomocy chro¬ matografiii kolumnowej na. róznych etapach opi¬ sanych ponizfcj. ~ Farinaiceutyozaide dopuszczalne siole addycyjne z kwasaimiL obejmuja, ale nie tylko, sole tworzone miedzy innymi z kwiaiseim chlorowodorowym, siar- .Iteotwym, aizatowym, fosforowym, cytrynowym, ma- leiinowym, bursztynowym, benzenosulfonowyim, p- , -l^utenosulfonowym^ 2HnaftaJenosulfoniawym i mie- itanosulfonowyni. Farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe to miedzy kmymi sole sodu, po¬ tasu, wapnia, NJN%dwiibenzyloetylenodw'uaimdny, NHmetyiloglukamony /megluminy/ i dwuettanoloaimi- ny.Wywtóendioine estry hydrolizuja sie w warunkach fizjologicznych i sa okreslane czesto terminem pro-leków. Estry taflcie sa obecnie dobrze znane i powszechne w d^dzinie chemii penicylin jak i farniaceutycznie dopuszczalne sole. Stosuje sie je idla polepszenia przyswajania leku pnzy podsu¬ waniu doustnym, ale w kazdym przypadku latwo hydrolizuja sie in vdvo dajac kwas macierzysty.Estry te nie ulegaja wodorolizie w warunkach stosowanych przy ich wytwarzaniu ^paitmz nizej/.Gdy n oznacza liczbe 4 a R1 oznaczai 1,1-dwu- okisx)penikyl^oalolkB.ymeltyl, zwiazki o wzorach 1 d lia sa dwuestrami metainodioilu. Estry takie (tak¬ ze nydroliizuja w warunkach fizjologicznych, da¬ jac kwas macierzysty o wzorze 1 lub la, w któ¬ rych n oznacza liczbe 1 a R1 oznacza atom wodo¬ ru, oraz 1,1-(dwutlenek kwasu penicylanowego. Teia xDtstatnd zwiazek równiez ma wlasciwosc inhibito- wania/ /Maktaimazy. Gdy n oznacza liczbe 2 a R1 oznacza grupe -CH2-, taki biis-ester hydroli- zuje analogicznie w warunkach fizjologicznych, tworzac z kazdej czasteczki dwie czasteczki kwasu 5 macierzystego.Zarówno zwiazki 6-/?-, o wzorze 1, jak i zwiazki » 6-a- o wzorze la, niezaleznie .od stereochemii lan¬ cucha bocznego, gdy R'jest grupa1 metylowa, sa ;silnymi inhibitorami yff-lakitattnazy. Przy dousitnyim ^tosiowaniu . korzystne jest jezeli R1 ma znaczenie inne niz atom wodoru. Ze wzgledu na latwosc otrzymywania w czystym, krystalicznym stanie /do bezposredniego stosowania iu ssaków, jako farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól/, szczególnie warto¬ sciowym \ zwiazkiem w tej grupie jest sól p-tolu- eniosulfonowa estru piwalioiloktsymetylewego 1,1- -dwutieinku kw;asu e-a-ZiamiinometyiloLlpenicylanowe- go. Równie laJtwe ido otrzymania i szczególnie przydatne • do stosowianiia doustnego sa poichodne 6-«-Janiinometyiowe/ o wzjoirze lai, w którym n jest równe 1 i R1 jest 1,1-idwuoksoipeniicylanoalo- - ksymetylem lub n jast równe 2 i R1 jest grupa -CH2-.Zwiazki o wzerach 1 i la sa przydatnjrmi inhi¬ bitorami lenzymów ^-laiktamazowyoh. Dzieki takie¬ mu dzialaniu zwiazki te zwiekszaja aiktywnosc 'antytóotyków ^-laktamowych y^penicyldn i cefalo- isporyn/, szczególnie przy zwalczaniu mikroorga¬ nizmów opornych lub 'czesciowo opernych na an- ~ tybiotyki ^-laktamowe wdzieki wytwarzaniu enzy¬ mów //Miaktaimaz/, które w przeiciwmym przypad¬ ku niszczylyby czesciowo lub calkowicie antybio¬ tyk jff-laiktamowy. W ten sposób uleiga pioszerze- niu zakres aktywnosci antybiotyku ,/Maiktamowego.Anitybrotyki ^-laktamowe istanowia jedna z naij- lepiej znanych i inajiszerzej stosowanych klas srod¬ ków przeciwbaikteryjnych. 'Zwiazki te charaktery¬ zuja sie obecnoscia pierscienia 2-azatydynowego 7^-lakitamowego/ skondenisowanegio z pierscieniem tiazoMdylnowym lub .dwuhydro-l,3-tiazynowym. Je¬ sli zwiazek zawiera pierscien t:azolidynowy, zali^ cza sie. go zwykle do penicylin, jesli natomiast zawiera pierscien dwuhydroltiazynowy, zalicza sie go zwykle do cefalosiporyn. Chociaz zwiazki wy¬ twarzane wedlug wynalazku - skutecznie podwyz¬ szaja aktywnosc wszystkich antybiotyków ^-lak- taimowych, to jednak korzystnie stosuje sie je w polaczeniu z penicylina lub oefadosporyna o usta¬ lonej przydatnosci klinicznej, jiak amoxycillin, am- ipicilin, azJocillin, baoaimpiisillin, caribenicililLn,. car- benicillain indanyl, 'carbenicillin pfenyl, oefaclor, cefaidroxil, cefaloram, cefamandole, cefaimandode naifate, oefapairole, cefatriaine, oefazodin, cefonicid, cefnsanoxime, cefodizime, cefoperazone, ceforandde, cefotaxdme, cefoxitiin, cefsulodiin, ceftaziidiime, cef- tizoxdme, -ceftraaxone, cefuro^ime, oepfiaceitrile, ce- pfailiexm, loepfaloglycin, cepfaloridiine, cepfalothin, cepfapir.in, cepfradilne, cyclatcillin, eipiiaillin, heta- cillin, levopropylooillin, mecilliniaim, mezlocillin, penicillin C, periiioillin V, pfanethicillin, pipera- oillin, pirbenicillin, pivampioillin, sarmoxicilLLin, sarpi- ciilin,, aunciillin, talampiiciillin i ticarciillin oraz z ich farmiaiceutty^zniie dopuszczalne sole. Nazwy wymie¬ nionych /?-laktamów sa naizwami wedlug USAN tj.Uniited States Adopted Names. Najlepsze polacze- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60142 315 6 nia to polaczenia z aimpdcilliiin, lub pochodnymi aimoxioillin, ai w szczególnosci z ce£ailoperazone.Skutecznosc wobec niektórych ^itooorgainizmów takich polaczen przedstawia nastepujaca tablica.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyma- lazku 'daja efekty mieiszczace sie w podanych gra¬ nicach. - v Tablica _ .Aktywnosc aotybakteryjna kombinacji 1:1 Ce£a- perazione ./CEF/: sulfonów penamu MIC /m:ikrograim,'mr 1 E. coli Kleb. rjtn.Kleb. oxy CEF -CEF + 1,1- CEF + 1,1- isaim -dwutlenek -dwutlenek kwasu kwasu penicyla- a-amiaio- nowego rnsitylo- penicyla- mowego 200 6,25 + 6,25 0,39 + 0,39 50 6,25 + 6,25 0,39 + 0,39 200100+100 25 + 25 CEF + 1,1- -idwuttaiek kwasu jffHaimiino- meitylo- peniicyla- • nowego 0,78 + 0,78 0,78 + 0,78 25 + 25 ' 20 25 35 Ohociiaz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac niezaleznie od anty¬ biotyku ^-laik.taimowi9go, zaleca sde jednak stoso- Q warnie fonm polaczonych. Kompozycje farmaceu¬ tyczne do podawania dousrtoego lub pozajeliitowe- go zafwieraija iinhibiitor ^-latetaimiaizy o wzorze 1 lub la i anftybiotyk ^-laktannowy w stosunku ^va- gowym od 1:3 do 3:1 i w lacznej ilosci wystar¬ czajacej do skutecznego leczenila iniekcji bakfte- . ryjnych u ssaków w dawce pojedynczej lub czes¬ ciej w diaiwkaioh wielokrotnych.Niniejszy wynalazek obejmuje takze zwiazkit o dzialaniu - przeciwbakiteryjnym o wzorach steireo- chemiioznych Ib oraz lato, w których R oznacza aitcim wodoru lub grupe metylowa, a R4 oznacza reszite o wzorze 2, w którym Y oznacza atom wo¬ doru, grupe hydroksylowa, grupe . C2-C7-ailkanoik- ksylowa, grupe C2-C7Hallkoksytoar,bonyloksylowa, grupe benzoilcksylowa lub grupe benzoiloksylowa jednokrotnie podstawiona Ci-C^aOkdlem, grupa Ci-C4-alkoksylowa lub atomem chlorowca, jak równilez ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z jedna luib dwiema czasteczkami opir- sanych wyzej kwasów. .Korzystny sposób wytwairzainajai, szczególnie dla grupy zwiazków 6-^-/ianiinornetylowych/, polega na tym, ze w pierwszym etapie przekszttalea sie zwiazek dwubromowy w mieszanine epimeryczna zwiazków mono Grignaindia. Osilagta sie "to z la¬ twoscia prowadzac reakcje wymiany zasadniczo z Jednym molowym równowaznikiem biroirikiu me- tylomai^nezowego w rozpoiszozalndkii eterowym /eter, tetraihydirofuirian, dwumetoksyetiaiii/, w ndskiej temperaturze /—50° do —100°C/, a korzystnie w temperaturze —78°C w kapieli z mieszaniny ace¬ tonu - z suchyim lodem. Po zakonczeniu krótko¬ trwalej /5—30 minut/ reakcji w tak obnizonej femperaiturze otrzymane zwiazki momo Grignarda laczy sie zasadniczo z 0,5 molowego równowazni¬ ka octanu TDenzyloksykatfboksyami^ v'riozoiencz)onieigo zwykle tym samym rozpuszezal- niddem eterowym i dodaiwanego do zimnego 5 zwiazku Griigmainda z taka szybkoscia, aby nie ulegala podwyzszenilu niska temperaltura) srodo- wilska reakcji/. Czas reakcji nie jest krytyczny, wystarczy zwykle prowadzic reakcje od 0*5 do 2 godzin w temperaiturze dd —50° do —100°C, io aby osiagnac cadkowite zakonczenie -reakcji. Mie¬ szanine epimerów o wzoradh 7^ i 8,wyodrebnia sie z latwoscia przez dodanie kjwasu octowego, zalezenie i chromatogriatfowan1!©. Otrzymana mie¬ szanine epimerów mozna zastosowac bezposned- 15 nio w nastepnym etapie, luib w razie potrzeby rozdzielic metoda chromatogratfM kolumnowej na zelu krzemionkowym.W nastepnym etapie cilagu reakcji redukcyjnie usuwa slie atom bromu, co mozna wygodnie o-** siagnac dzialaniem naidmiarai wodorku trój-n-bu- tylócynowego, ewenituialnde w obecnosci niewiel- kiiej ilosci /mniej' niz 0,1 równowiaiznilka molowego/ wiOllnorodnikowrego irtilcjaitara, .takiego jak 2,2'-aizo- bisizobutyronitryl /AISNA Tu i w dalszej czesci opisu termin „rozpuszczalnik obojetny dla reakcji" oznacza rozpuszczalnik, który nie- reaguje z suib- strarbami, reagentami, pólproduktami i produkte- mi w sposób" prcwaidzacy do istotnego obnizenia wydajnosci pozadanego pródukitu.. Dobrymi rozpuszczaOnikaimi w przedstawionym przyradku sa rozpuszczalndkd weglowodorowe^ "ta¬ kie jak ibenzen lub itoliuien. Temperatiure nalezy podwyzszyc /60—100°C/, alby reakcja zachodzila w rozsaidnym czasie, ade nie naizlbyit wysoko, aby noe zachodiziia niepozadana «degirad.acja termiczna. -Je¬ sli reakcji tej poddaje sde mieszanine epdmerycz- nych (pre^kursorów, epimer -6-^ o wzorze 5, w któ¬ rym X oznaioza CeH5 wydziela sie zwyiMe metoda 'krystaHizacji, a gdy jest to pozadane — epimer 40 6^a o wzorze 6, wydziela sile chromatograficznie po uprzednim- oidparowandiU' roztworu mafcierzy- stiego. ¦ ¦ •'.''" Hydrctgenolilza powstalych ljl^dwutlenków penii- cylanow 6-alfa lub beta benzyloksykiaribonyloami- 45 noafllknlowych o wzorach 3 lob 4 daje odpowied¬ nio zwiazki 6-alfa luto ibe«ta^aiminómetylo- lub 1- ^aminoeitylo-penicykLTOwe o wzorze 1 lub la. Hy- drogenolize prowadzi sie metodami znanymi' w chemdd penicylin. Maiterial wyjsciowy w neitóal- 50 nym dla realkcji rozpuszczatoiku komtafatuje sie z wodorem w obecnosci kaitailTizatora z metalu sizla-oheitnegia, takiego jak- .pallad, platyna lub rod ewentualnie w postaci ich tlenków lub soli albo na nosniku takim jak: wegiel, weglan metaHu ziem 55 alkalicznych lub tlenicu glino. Temperaitura nie jest krytyczna /na przyklad 0—50°C/, ale korzy¬ stnie wynosi 25°C lub rnniiej w celu ograniiczenda degradacji terimiioznej. Cisnienie moze zmieniac sie w szerokim zakresie /od sjubartmosferycznego dd 9,8 MPal^, ale dla wygody zwykle stosuje sie 98,0 kPa do 686,5 kPa. Neutralnym dla reakcji korey- atnym rozpuszczalniikieim jest rozpuszczalnik sto¬ sunkowo ndskowrzacy tak aby o)al sie ladwo od¬ dzielic przez zattetanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do tego celu najlepiej nadaje sie wodny 60 657 tetaahydrpfuiran, a korzystnym katalizatorem jest palllaid osadzony na weglu. Wie wzorze 3 i 4, gdy n = 1 R5 oznacza grupe benzylowa, gamma- ^butyrolakton-4-ylowa, ,CHR2OCOR3, CHR2OCOOR3, gdziie R2, R3 ma wyzej poidaine znaczenie, 1,1-dwu- oksopenicylanoiloksyinetyl, grupe o wzorze 2a, gdzie Y" oznacza H, grupe benzyloksykaribonylo- ksylowa, C2-C7-alkanoiloksylowa, C2-C7-alkioksykiar- bonyloksylcwa, grupe benizoiloksylowa ewenituailnoe jednopodstawiona Ci-C4-alkileim,' grupa C1-C4-alko- ksylowa, lub atomeim chlorowca, Dla zwiazków 3 i 4, w których in = 2 R5 oznaicza grupe CH2.Z oznacza 'grupe azydowa, lub benzyloksykarfoony- loamiinowa.W celu wytworzenia estru hydroliizujacego in v,ivo vtto znaczy zwiazku o (wzorze 1, lub la, w którym R1 ozoaaza wyzej wymienione igirupy tworzace ester ulegaijacy hydrolizie w warunkach fizjologicznych/ w sposobie wedlug wynalazku, grupe aminowa 1,1-idwutlenku kwasu e-Zamiinoalkilo/piariilcylanowe- go zabezpiecza sie grupa benzyloksykiarbonylowa, stosujac doibrze znane metody. Na przyklad do roztworu aminy w rozpuszczalniku obojetnym dla reakcji, takim jak wodtny roizltwór acetonu lub te- trahydirofurianu, dodaje sie powoli chlaromirów- czan benzylu w temperaturze 0—35°C, korzysltnie €—i20°C, utrzymujac pH na poziomie 8,0. W ten sposób powstaja zwiazki o wzorach 7 i 8. Inna mozliwoscia wytwarzania takich zwiazków jest 'czesoilowa wodoiroiliza zwiazków o wzorach 5 i 6, w których X oiznaiaza grupe CqH5) /wzór 9 i 10/.Za wyjatkiem ograniczenia podawanej ilosci wo¬ doru warunki reakcji sa takie, jak to juz opisano powyzej.Powyzsze zwiazki przeksztalca sie nastepnie w zadane estry o wzorach 9a i lOa, w których R1 oznacza reszte estrowa hydroliizujaca im viivo, sto¬ sujac dobrze. znane metody w 'technice penicylin /patrz na iprzyklad opisy patentowe Stanów Zjed¬ noczonych, nr 4234579 i nr 4287181, i europejiskie zgloszenie patentowe nr 40494/. Najlepsze rodniki es/tanowe tl1 wymieniono juz powyzej, a. najlepsze sposoby wytwarzania takich estrów poidaija za¬ mieszczone dalej pcrzyklady oraz Europejskie Zglo¬ szenie Patentowe nr 40494.Zabezpieczone estry o wzorach 9a'i 10ai prze¬ ksztalca sie w zadane esitry o wzorach 1 lufo la, z zadhowainllem R1 jako funkcjonalnej grupy eistro- wej, metoda wodaroMzy, korzystnie w obecnosci slabego buforu kwasowego zloizoneigo z równomo- lowych ilosci slabo zasadowej aminy, takiej jak plirydyina, i. mocnego kwasu, takiego' j.ak kwas mineralny /na przyklad HCl, HNO3, H2SO4/ lub korzystnie kwas sulfonowy /taki jak kwas meita- nosulfomowy, .ibenzenosulfonowy lub p-toluenoisul- fonowy/, postepujac poza tym zgodnie z opisany¬ mi powyzej sposobami i minircialiiziujac oddzialy¬ wanie pewnych czynników /Ina przyklad wody, nizszych alkoholi, srodowiska blinie kwasnego lub zasadowego/ powodujacych hydrolize wrazliwych estrów lub ugrupowan ^-lakitamowych. Korzystnie wydziela sie ester bezposrednio z mieszaniny po¬ reakcyjnej w formie addycyjnej soli tego samego kwiasiu, którego uzyto do sporzadzania roztworu buforowego. Szczególnie korzystnym buforem jest 42 215 8 p-toiluenoi9ulfonian pCrydyniowy i w tym przypad¬ ku produkt wydziela sie zwykle w postaci soli (p-toluenoslulfomowej.Okreslone powyzej farmaceutycznie 'dcpuszozal- 5 me addycyjne sole z kwasami zwiazków wytwai- rzanych sposobem wedlug wynalazku otrzymuje isie z latwoscia standardowymi metodami. Na przyklad, równowiaizina ilosc kwasu laczy sie ze izwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wy- 10 inalazku w postaci wodnej anginy, w rozpuszczal¬ niku organicznym lub wodno-organicznym. Sól wydziela sie przez zatezenie i/lub dodanie eie- iczy w której sole sa nierozpuszczalne. W pew¬ nych przypadkach sól wydziela sie bezposrednio 18 z mieszaniny reakcyjnej, bez wyodrebniiain^a przed¬ tem wolnej aminy.Okreslone powyzej farmaceutycznie dopuszczal¬ ne (sole kationowe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug^ wynalazku i majacych wolna kwiar- 20 sowa grupe karboksylowa równiez otrzymuje sie z laitwoscia standardowymi metodami. Na przy¬ klad, równowazna ilosc odpowiedniego wodoiro- Itlenkiu, weglanu lub wodoroweglanu danego ka¬ tionu, lub tez równowazna ilosc aminy laczy sie 25 z kwasem karboksylowym w rozpuszczalniku or- gamiicznym lub woidno-organicznym, najlepiej w obnizonej temperaiturize /na przyklad 0—5°C/, mie¬ szajac energicznie roztwór i dodajac^ zasade po¬ woli. Sól wydziela sie przez zatezenie i/lub do- 30 danie rozpuszczalnika powodujacegoi wytracanie .sie produktu. W pewnych przypadkach, sól wy¬ dziela sie bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej, foeiz wyodrebniania przedtem wolnej formy kwa- sowieij zwiazku. 35 Estry bils-metanodiolowe o wzorach Ib i lab, w których R oznacza atom wodoru, a «R4 grupe o. wzorze 2, a takze o wzorach 1 'ii la, w których n oznacza liczbe 1 a R1 oznacza 1,1-dOoksopenLcy- lanoiloksymetyl lub n oznacza liczbe 2 a R1 gru- 4° pe -CH2-, otrzymuje sie takze z kwasów peniicy- lanowych z zabezpieczona grupa aminowa 01 wizo- (raich 9a i lOa, w których R1 oznacza atom wodo¬ ru. W jednym z mozliwych sposobów ich otrzy¬ mywania ostatnie z wym/ienilcnych zwiazków pod- 45 daje sie najpierw przeksztalceniu w odpowiednie estry ohloromjetylowe. Najlepszym sposobem jest przeksztalcenie kwasu w jiego sól ozterobuityloamo- miowa, która reaguje nastepnie z nadmiarem jod¬ ku chlorometylu w temperaturze 0—50°C, a ko- 50 rzystnie w temperaturze 25°C lub riiizszej.Chociaz estnu chlorometylowego mozna uzyc bezposreldnio w nastepnym etapie, korzysltnie naj- - pierw przeksztalca sie ester ohlorometylowy w odpowiedni! ester jodometylowy. Kontaktowanie 55 eistru chlorometylowego z jodkiem sodowym w srodowisku acetonu w temperaturze 0—50°C stwa¬ rza warunki szczególnie sprzyjajace ; osiilagnieciu zadanego celu.Ester jodometylowy w rozipusaczalni^ obojejt- 60 nym dla reakcji w tempienaturze 0—50°C poddaje sie nastepnie reakcji z sola 1,1-dwutlenkiu kwasu penicylaniowego, sola kwaisu pienicylanowego o wzorze 9a lub lOa, w których R1 oznacza atom ^wodoru, z zaibezpieczona grupa aminowa, z sola 65 azydocyliny Ikwas 6-/D-2-fenylo-2-azydoacetamido/9 /penicylanowy] lub z sola pochodnej ampicyliny lub amoksycyliny o wzorze 11, w którym Y" oz¬ nacza atom wodoru, grupe benzyloksykaribonyjo- ksylowa, C2-C7-alkoksykarbonyloksylowa, benzo- iloksylowa, lufo benzoiloiksylowa jednokrotnie pod¬ stawiona ginupa Ci-C^iajlkilowa,. grupa Cj-C^alko- ksylowa lub atomem chlorowca /F, Cl lub Br/.Korzystna sola jest sól ozterobutyloamoniowa, po¬ niewaz reaguje ona szybko z eistrem jodorcietylo- wym, minimaliJzujac degradacje.W innej z mozliwych odm'ita(niie estry bis-meta- nodiolowe o wzorach Ib i laib a takze o wzorach 1 i lia., w którym n Oznacza liczbe I a R1 oznacza 1,1-diloksopenicylanoiloksymettyl wytwarza sie' w reakcji wymienionej wyzej soli kwasu penicyla- nowego o wzorze 9a lub lOa, w których R1 oz¬ nacza atom wodoru, z zabezpieczona grupa ami¬ nowa, z leistnem halogienoimeitylowyirn /najlepiej jo- dometylowym/ 1,1-dwutlenku kwasu peiniicy lamo¬ wego, azydocyliny lub poiohoidinej ampicyliny lub amokisycyliny o wiaorze 11, w którym symbole maja wyzej podane znaczenie. ¦ W kazdej z omówionych odmian realizacji wy¬ nalazku 'otrzymany zabezpieczony dwuestiejr me- tanodiolowy przeksiztaiLcaf sie w pozadany produkt konooiwy o wzorze 1 lub la [w których n oznacza Ijiozbe 1 a R1 oznacza 1,1-idioksyipenicylanoilokisy- metyl lub n oznacza liczbe 2, a R1 oznacza grupe -CH2-] albo Ib lub lab ma drodze wodorolizy pro¬ wadzonej w opisany wyzej sposób z równoczesnym unikainietm warunków mogacymi spowoidowac roz- szczepienCie wrazliwych meitainodiolowych wiazan estrowych. Farmaceultycznie idopuszGzailne addy¬ cyjne sole jedno-s lub dwukwasowe dwuastrów metanodiolowych wytwarza sie dodajac jeden lub dwa równowazniki O'dpowiediniego kwasu meto¬ dami opisanymi wyzej.Jak juz wskazywano powyzej, niektóre ze zwiaz¬ ków o wzorach 1 i la, ogólnie te z nich, w^któ¬ rych R1 oznacza atom wodoru, wykazuja. dziala¬ nie antybakteryjne in \mitro. Wykazuje sie to dzia¬ lanie oznaczajac m'ilniimalne stezenie 'inhibitujace /MIC/ wyrazone. w /^g/iml, wobec róznych mikro¬ organizmów. Oznaczenie prowadzi siie w sposób zalecany w publikacji zatyltulowiamej „Internatio- nad Collaboratiive Study on Anitibiotic Sensitivifty Tesflilng" /Eriooson and Sherris, Acta PathologCics et Miarobiologia Scandinav., supp. 217, Sekcja B: 64—68 /1971//, stosujac agar wzbogacony wycia¬ giem z serca i mózgu /BHI,/ onaiz urzadzemie do namniazamia posiewu. Calonocne hodowle szczepów rozciencza sie stukrotmie, aby uzyc 'Ich do stan¬ dardowego posiewu /20000—10000 komórek w oko¬ lo 0,002 ml umieszcza sie na powierzchni agaru, stosujac okolo 20 ml agaru z wyciagiem BHI nia szadke/. Stosuje sie dwanascie dwukrotnych roz- eienczen badanego zwiazku, przy jego stezeniu po¬ czatkowym równym 200 ^g/lml. Przy ocenie wy¬ gladu szaiek^po 18 godztaach ich przefoywania w temperaturze 37°C pomija sie pojedyncze ko¬ lonie. Za mLare wrazliwosci /MIC/ badanych mi¬ kroorganizmów przyjmuje sie najnizsze stezenie zwiazku powodujace calkowite powstrzymywanie icih wzrostu przy obserwacji 'prowadzonej nieu¬ zbrojonym okiem. 42 315 10 Zwiazki o wzorach 1 i la, wykazujace dziala- m"e przeciwbakfteryjne in vitro, nadaja sie do wy- IkorzystanSja w charakterze przeimyislowych srodków antybaikteryjnych, na przyklad do zabezpieczania 5 wody i szlamów przed naimnalzanliem w nich bak¬ terii, do konserwacji! farb i drewna, a takze w charakterze zewnetrznego srodka dezynfekcyjnego..W przypadku zewnetrznego stasowania miejsco¬ wego' tych zwiazków wygodnie jest zimieszac !0 skladnik laktywny z nietoksycznym nosnikiem, ta¬ kim jak olej roslinny lub mineralny, luib tez krem zwiejkczajacy skóre. Zwiazek taki moze byc takze rozpuszczony lub, zdyspergowahy w ciek¬ lych "rozcienczalnikach lub rozpuiszczalniikach, ta- 15 kich jak woda, aikanole, glikole lub ich miesza¬ niny. W wiekszosci przypadków odpowiednim site- . zeniem aktywnego skladnika jest stezenie od oko¬ lo O^Wo do okolo 10% wagowych w ódnieisieniu do rnisisy calej kompozycji. 20 Jisik równiez wskazano powyzej, zwiazki o wzo¬ rach 1 i la maja szczególna wartosc jako silne . inhibitory bakteryjnych /Maktamaz. W ten sposób podwyzszaja one skutecznosc dzialania antybakteryj- nego antybiotyków /Maktamowych /[penicylin i cefa- 25 loispcryn,/ woibec licznych mikroorganizmów, a w szczególnosci tych, które wytwarzaja ^-laktamaze.Zdolnosc podwyzszania skutecznosci antybiotyku jff-laktamowego przez zwiazki o wzoraich 1 i la mozna docenic w swietle wyników doswiadczen, 30 w których okresla sie mWimalne stezenie inhi'hi- tujace samego antybiotyku i samego zwiazku o wzorze 1 lub la, w których R1 oznacza atom wo¬ doru/. Te . minimalnie stezenia inihiiibitujace porów¬ nuje sie nastepnie z wartosciami minimalnym! ste- 35 zen mhibitujacyeh mieszanliny danego antybioty¬ ku ze zwiazkiem o wzorize 1 lub la, 'w których R1 ozmacza altom wodoru. O podwyzszonej aktyw¬ nosci mozna mówic, jezeli skutecznosc dzialania iprzediwbakteryjnego mieszaniny jest znacznie wyz- 40 sza od przewidywanej na podstawie znajomosci skutecznosci poszczególnych skladników. Wartosci minimalnych stezen imhibiltujacyoh m'!ieiszanin mie^, rzy sie w sposób opisany przez Batrry i Sabaith „Manual of Clinical Miarofoiology", wydanym przez 45 wydiaiwniotwo Lenette, Spaulding i Truanit, wy¬ danie 2, 1974, American Socierty/ for Microibiology.Zwiazki o wzoriaoh 1 i la podwyzszaja sku- tacznosc dzialaniia przeciwbakiteryjnegb antybioty- 50 ków ^-laiktaimowyoh in vivo. Oznaicza to, ze zmnieij- sizaja one ilosc antybiotyku niezbednego do obro¬ ny myszy przed smiertelnym w przeciwnym przy¬ padku zaiinflekowaniem szczepem bakterii wytwa¬ rzajacych jff-laktaimaze. W celu okreslenia tego . rodzaju aktywnosai, wywoluje sie u myszy do- 55 swiadcealnie ostre imfiekcje mdikroorgianizimów w zawiesiniie w ^/ó roztworze proszku z suszonej sluzówki zoladka! wieprzowego. Ostrosc infekcji ujednolica sije w taki sposób, aby myszy otrzy¬ maly smiertelna dawke mikroorganizmu /dawka 60 smiertelna jeist najmniejsza dawka mikroorganiz¬ mu zabijajaca lOOP/a zainfekowiatnych, nie leczo¬ nych myszy kontrolnych/. Badany zwiazek, w po¬ laczeniu z antybiotykiem, podalje sie w róznych dawkach, doustnie lub dootrzewnowo," grupom za- 65 razonych myszy. Pod koniec teistu ocenia sie ak-142 315 11 12 tywit|Dsc mieszaniny ustalajac liczbe leczonych kaz¬ da z dawek zwierzat, które przezyly. Aktywnosc wyraza sde liczba zwierzat, które przezywaja przy danej dawce, lub' tez oblicza srie ja jako PD50 /dawka, która broni przed 'infekcja 50% zwierzat/.Aiktyiwnosc in v*iivo zwiaizków o wzorach Ib i lab bawia sie w podobny sposób, poza tym, ze podaje sie je zwykle same, a mie w mieszariinie z in¬ nymi antybiotykami ^-ia|ktaimowymi.Okreslanie wrazliwosci danego szczepu, bakte¬ rii! na poszczególne zwiazki o wzorach Ib i lalb nie wymaga przeprowadzania testu in viivo. Za¬ miast tego okresla sie sposobaimi opisanymi po¬ wyzej- minimalne stezenie inihibitujace m/ieszani- ny 1:1 zwiazku o wzorze 1 lub la, w których R1 oznacza atom wodoru, odpowiednio z ampi¬ cylina lub aimoiksycylina.Zdolnosc .podwyzszania przez zwiazki o wzorach 1 i la skutecznosci dzialania antybiotyku ^-lak- tamowego wobec batóbeoi wytwarzajacych /ff-lak- tamazy czyni je ceonjymi srodkami do wspólne¬ go podawania z antybiotykami ^-laktamowymi przy leczeniu infekcji, bakteryjnych u ssaków, a szcze¬ gólnie u ludzi. W leczeniu infekcji bakteryjnych zwiazek o wzorze 1 lub ila mozna polaczyc z an- tybioitykiem ^-laktamowym i podawac oba czyn¬ niki jednoczesnie. Inna mozlifwosc^a jest podawa¬ nie zwiazku o wzorze 1 lufo la oddzielnie w trak¬ cie leczenia -antybiotykiem ^-laktamowym. W pew¬ nych przypadkach korzystne bedzie wstepne po¬ dawanie paicjentowi zwiazku o wzorze 1 lub la przed rozpoczeciem leczenia antybiotykiem /ff-lak- tamowym.Jesli stosuje /sie zwiazek o wzorze 1 lub la dla polepszenia skutecznosci, antybiotyku ^-laik- tamowego, jego mieszanine z antybiotykiem ^-lak- tamowym korzystnie podaje sie w postaci zawie¬ rajacej standardowe farmaceutyczne nosniki i roz- aienczalniilki. Kompozycja farmaceutyczna zlozona z farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika, anty¬ biotyku ' jff-laiktamcwego i zwiazku o wzorze 1 lub la bedzie zwykle zawierala od okolo 5 do okolo 80% wagowych dopuszczalnego farmaceutycznie nosnika.Jezeli uzywa sie zwiazków o wzorze 1 lub la lacznie z innym antybiotykiem ^-lalktamowym, wymienione zwiazki -mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, to znaczy domiesniowo, podskórnie lub dootnnzewnowo. Chociaz to lekarz przepisujacy lek bedzie ostatecznie ustalal dawke, stosunek wa¬ gowy wielkosci dziennych dawek zwiazków o wzo¬ rze 1 lub la i antyto&otyiku ^-laktamowego bedzie sie zwykle zawieral w zakresie od 1:3 do 3:1.Ponafdto, przy stosowaniu zwiazków o wzorze 1 lub la w polaczeniu z innym antybiotykiem -fi- t -laktamowym okienna dawka doustna kazdego ze skladników bedzie zwykle zawarta w zakresie od okolo 10 do okolo 200 mg na kilogram wagi ciala, a dzienna dawka przy stosowaniu pozajelitowym kazdego ze jsklaidników wynosi na ogól okolo 10 do okolo 40 mg na kilogram wagi ciala. Te dzien¬ ne dawki stosuje, sie z reguly w postaci podzie¬ lonej, W niektórych przypadkach przepisujacy le¬ karz moze okreslic dawki wykraczajace poza ten zakres.Fachowcy dobrze wiedza, ze niektóre zwiazki /Mcktamcwe dzialaja skutecznie przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym, podczas gdy inne dzialaja skutecznie tylko przy podawaniu poza- 5 jelitowym. Jesli zamierza sie stosowac zwiazek o wzorze 1 lub la jednoczesnie /to jest w po¬ laczeniui/ z antybiotykiem ^-laktamowym skutecz¬ nym tylko przy podawaniu pozajelitowym, pola¬ czone leki powinny miec .pastalc przydatna do sto- 10 ,sowamrja pozajelitowego. Jesli zamierza sie stoso¬ wac zwiazek o wzorze 1 lub la jednoczesnie /w polaczeniu/ z antybiotykiem ^-laktamowym :sku- tecznym przy podawaniu 'doustnym lub pozajeli¬ towym, mozna stosowac polaczone leki -w postai- 15 ciach zarówno przydatnych do podawania doust¬ nego, jak i przydatnych do podawania pozajeli- . towego. Co wiecej, mozliwe jest jednoczesne po¬ dawanie preparatów zwiazków o wzorze. 1 do¬ ustnie, a antybiotyku' ^-laktamowego pozajelito- 20 wo, mozna takze podawac preparaty zwiazków o wzorze 1 pozajelitowo, podajac równoczesnie doustnie antybiotyk /?-laktainiowy.Zwiazki o wzcirze Ib lub lab ulegaja, hydrolizie dajac zwiazki o wzorze 1 lub la, w których R1 25 oznacza atom wodoru, oraz ampicyline lub amo- kisycyiie, dzieki- czemu ulega podwyzszeniu ak¬ tywnosc i poszerza sie widmo antybakteryjne tych zwiazków w porównaniu z przypadkiem uzycia równowaznej ilosci saimej ampicyliny lub amio- *• ksycyiiny, szczególnie podawanej doustnie.Przy stosowaniu zwiazków antyfoakiteryjnych o wzorze Ib lub lab do zwalczania infekcji bakte- ryjnych u ssaków, a szczególnie u ludzi, zwiazek taki podaje sie sam lub w mieszaninie z dopu- 35 szczaikiymi farmaiceutycznie nosnikami, lub roz¬ cienczalnikami. Wybór wymienionego' nosnica lub rtozcienczadnlika zalezy od zamierzonego sposobu podawania leku. Przy podawaniu doustnym, zgod¬ nie ze standardowa •,praktyka farmaceutyczna, sto- 40 suje sie tabletki, kapsulki, pastylki, proszki, sy¬ ropy, eliksiry, wodne roztwory i zawiesiny,, i tym podobne. Stosunek iHosci skladnika aktywnego do nosnika bedzie naturalnie zalezal od wlasciwosci chemicznych, rozpuszczalnosci i stabilnosci sklad- 4« nika czynnego, jak równiez od wielkosci dawki.W przypadku tabletek do ^stosowaniia/ dousitnego ¦zwykle jako nosniki moga byc uzyte laktoza, cy- v trynian sodowy i sole kwasu fosforowego. W sklad tabletek wchodza takze rózne srodki roz- w praszajace, takie jak skrobia, srodki poslizgowe, taikie jak stearynian magnezu, siarczan laurylo- sodowy i talk. Uzytecznymi rozoienczainlikami przy podawaniu doustnym leku w postaci kapsulek sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokim cieza- 55 rze czasteczkowym, od 2000 do 4000. W zawiesiil- inach wodnych do podawania doustnego skladnik . -cktywny laczy sie ze srodkami emulgujacymi lufo zawiesinotwóriczymi. W razie potrzeby dodaje sie srodki slodzace i/lub smakowe. Podawanie poza- 60 jelitowe, obejmujace podawanie domiesniowe, do¬ otrzewnowe, podskórne i dozylne wymaga przy¬ gotowania sterylnych roztworów skladnika aktyw¬ nego, zfouforowanych w celu utrzymania wlasci¬ wej wartosci pH. Calkowite stezenie substancji 65 rozpuszczonych w roztworach do stosowania do-142: 13 . zylnego musi byc takie, aby preparat byl izoto- - niiczny.Przy stosowaniu zwiazków o wzorze Ib lub lab do zwalczania infekcji bakteryjnych dawikii diziien^ ne powinny byc podobne do -dawek, w jakich 5 podawane sa inne klinicznie stosowane antybio- tyki /?-laktamowe. Chociaz lekarz przepisujacy lek zadecyduje -ostatecznie o wlilelkosoi dawki dla pa¬ cjenta/, dawki dzienne zwiazków o wzorze Ib lub lab przy podawaniu doustnym beda waihaly sie od okolo zO do ¦okolo' 100 mg na kilogram wagi ciala, a przy podawainiiu pozajelitowym od okolo 10 do okolo 100 mg na kilogram waigi dala, i be¬ da zwyfkle podzielone na mmiiejisize dawki. W nie^r których przypadkach lekarz przepisujacy lek mo- 15 ze okreslic dawki wykraczajace poza te zakresy.Wynalazek niniejszy ilusitruja zamieszczone po- TMizej przyklady. Jesli nie zaiznaczono dniaiczej, wid¬ ma magnetycznego rezonansu, protonowego .'NMR/ wykonano przy czestotliwosci -60 MHz. 20 Przyklad I. 1,1-dwutlenek kwasu 6-^-/ami- nometylo/peniiicylantfwego. __ 1,1^dwutlenek 6-^-/ibenzyloksykiarbo.nyiioamino[me- tylo/penlcylanianu benzylu /?1,9 g,', tetraihydrofuran /40 cnW, wode /40 cmfy-4: pallad na nosniku we¬ glowym /10°/o, 1,9 g/ polaczono i uwodorniano pod cisndemiem 349,8 kPa przez .1 godziine. Kataliza¬ tor odsaczono, a tetrahydrofuran usunieto z prze¬ saczu pod zmniejisizonym cisnieniem. Warstwe wod¬ na przemyto 30 cm8 octanu etylu, osuszono przez wymrozenie otrzymujac bialy proszek, a pierwszy rzut /0,26 g/ krystalicznego prodiuiktu otrzymano po utarcki proszku z 5 cm3 wody. Drugi rzut /0,14 g/ wykrystalizowal .po dodaniu do roztworu macilerzystego 10 cm8 acetonu, a trzeci raut /0,35 g/ otrzymano po opanowaniu drugiego roztworu ma¬ cierzystego do objetosci 2 cm8 i dodaniu 50 cm8 acetonu. Otrzymano lacznie 0,75 g produktu. Wid¬ mo NMR w D20 /250 MHz/: delta/DSS 1,47 /3H, &/,' 1,59 /3H, s/, 3,74 /2H, m/, 4,36 /IH, td, J = 4, 4° 5,5 Hz/, 4,45 /IH, s/, 5,17 /IH, d, J = 4 Hz/.Przyklad II. 1,1-(dwutlenek kwasu 6-a-/ami- nometylo/peniicyljanowegio. ."~ Sposobem z poprizediniego przykladu pnzekaztal- 45 cono l,lHdwuitlenek 6-a-ybenzyloksykarbonyloaima- nometylo,'pen!icylaniianiu benzylu /l,7 g/ w niniej¬ szy produkt tytulowy, -z ta rózmiica, ze produkt ¦ krystadiczny otrzymano" bezposrednio przez zate- zanie pod zmniejiszonym clisniieniem i ekstrakcje so octanem etylu /0,7 g/. Widmo NMR w D2C /250 MHz/: deita(/DSS 1,44 /3H, s/, 1,59 /3H, s/, 3,63 /2H, d, J = 5,5 Hz/, 4,07 /IH, td, J = 2, 5,5. Hz/, - 4,31 /IH, af, 5,06 /IH, d, J = 2/.P r z yk i a d III. 1,1-dwutlenek kwasiu 6-/?-/lS- 55 -amiinoetylo/penicylanowego.Uzywajac jako katadiiziaitora 180 mg 5% palladu na nosniku weglowym przeiksztalcono 1,1-dwutle¬ nek 6-J3-/1 S-benzyloksyikarbonyloaminometylo/peni- cylainiianu benzylu /l75 mg/ w nrmiejszy produkt 60 tytulowy sposobem opisanym w przykladzie I.Po odzyskaniu kataliizatona roztwór macierzysty polaczony z uzytym do przemywania tetrtaihydro-" furanem i woda .uwolniono od tetrahydrofuranu pod zmniejiszonym cisnieniem, a produkt otrzy- 65 mano po osuszeniu przez wyrcirozenie /przez noc/ pozostalosoi wodnej. Widmo IR /pastylka KBr/: 1765 cm-1, widmo NMR. w D2O: delta/DSS1 1,47 /3H, s/i 1,53 /3H, d/, 1,60 /3H, s/, 4,35 /2H, m/, 4,37 /IH, a', 5,12 /IH, d, J = 4 Hz/.Przyklad IV. 1,1-dwutleneik kwasu 6-a-/lS- - Sporzadzono zawiesine 4,5 g 5l°/o palladu na nos¬ niku, weglowym w 50 cm8 wody i uwodorniano ja wstepnie przez 1,5 godziny, w temperaturze 25°C pod cisnieniem 451 kPa. 1,1-dwutlenek 6-«- -/lS-benzylokisykarbonylóaminoeitylo/^^ benzylu /283 g/ rozpuszcaono w 50 cm8 octanu etylu, dodano do wstepnie uwodorniionej zawie- isiny katalitycznej i uwodorniono w temperaturze 25°C pod cisnieniem 451 kPa przez 0,5 godziny.Odsaczono katalizator i oddzielono wanstwe wod¬ na. Produkt tytulowy wykrystalizowal w trzech rzutach /lacznie 1,1 g/ w miare zatezanila warstwy wodnej. Widmo NMR w D20: deltai/DSS 1,47 /3H, a', 1,52 /3H, oV, 1,62 /3H, s/, 4,05 /2H, m/, 4,28 /IH, 9/, 5,10 /IH, 6V; widmo IR /(pastylka KBr/: 1787 cm-1.Przyklad V. 1,1-dwutlenek kwasu 6-jff-/lR- -arninoetylo/ipenilcylanowego._, - Stosujac 400 mg 5%' palladu na nosniku weglo¬ wym przeksztalcono .1,1-dwutlenek 6-^H'lR-^ben)zy- lokisykarbonyloiaimincjetylo^lpenicylaniiainu benzylu /202 mg/ w niniejszy'produkt tytulowy /50 mg/.' Widmo IR /pastylka KBn': 1788 cm-1; widmo NMR w D:0: delta/DSS 1,45 /3H, s/, 1,51 /3H, d/, 1,57 i/3H, s/, 4,27 v'lH, m/, 4,33 /IH, s/, 4,85 /IH, m/, 5,15 /IH, d, J =' 4 Hz/.Przyklad VI. 1,1^dwutlenek kwasu 6-«-/lR- ^aminoetylo; Tpeniicylanowego.Sposobem opisanym w przykladzie V przeksztal¬ cono 1,1^dwutlenek 6-a-/lRHbenizylo(fcsy(karbonylo- aminoetylo/^peniicylaniilainiu ibenzylu. /285 mg/ w ni¬ niejszy produkt tytulowy /l32 mg/. Widmo IR /pastylka KBr/: 1768 cm-1; widmo NMR w D20: delta/DSS 1,47 /3H, s/, 1,54 /3H, cV, 1,61 /3H, s/, 4,03 /2H, m/, 4,44 /lH, a/, 5,10 /IH, d, J = 2/.Przyklad VII. Sól p-toluenosulfionowa 1,1- -dwutleniku 6-an/iamiinometylo^lpenicylandaniu piwa- . loilometylu. 1,1-idwutlenek 6-«Vbenzylokisykarbonyloaminome- tyWnpenicylanianu piwaloil-oksymetylu /l ,8 g,' 3,53 mola/ poddano uwodorndaniiiu w m'i'esizanmie tetra¬ hydrof'uranu /40 cm^' i wody /20 cm8/ nad 1,8 g" 10% palladu na nosniku weglowym w obecnosci p- -toluenosuilfoniianu pirydyny /l,77 g, 7,06 mmoli/ pod oisniemiem 451 kPa przez 1,5 godzony. Kaitali- zaitor odsaczono na warstwie ziemi okrzemkowej, a z fiJjtraitu odipedzono pod zmniiejiszonym cisnie¬ niem tetrahydrofuran. Podczas odpedzania wy¬ krystalizowal produkt tytulowy /1,2 g, temperatu¬ ra topnienia 214—215°C z rozlkladem,'. Widmo NMR w DMSO-d6: delta/TMS 1,16 /©H, s/, 1^2 /3H, s/, 1,48 /3H, s/, 2,28 /3H, is/, 3,34 /2H, m/, 3,82 /IH, m/, 4,60 /IH, s/,^5,14 /IH, d, J = 2 Hz/, 5,75 /2H, ABq/, 7,23 /4H, ABq/.Analiza dla ^^^Ot^S-Ci^^O^'. wyliczono: C — 48,16, H — 5,88, N — 5,11 stwierdzono: C — 48,31, H — 6,11, N — 5,08,15 Przyklad VIII. Sól dwute-toluenosulfonowa/ 6-[D-2-aimi2K)-2-feaiyloaicetamido]ip€aidjcylainiaiiu 6-a* , -/laminóetylo/-1,1-idiwuotesopeinAcylanoiloksymetylu.Pallad na nosniku weglowym /lO^/o, 2 g,/, uwo¬ dorniano wstepnie w 20 cm8 wody. Dodaino roz¬ twór 6- [D^'2-azydo-2-fenyloaicetamido,/faenicylamamu 6-ia-(/1banizyloksykarbonyloaminometylo-1,1- driioksope- nacylanodloksyimetylowiego /0,96 g, 1,226 mmolij/ w 30 om3 'tetrahydnoifurainu, nastepnie p-toluenosul- fonian pirydyny .'0,615 g, 2,452 mmolai', i miesza¬ nine uwodorniano przez 1,5 igodiziny pod cisnie¬ niem 451 kPa. Katalizator odsaczono na warstwie ziemi okrzemkowej i przemyto tetrahydrofurainem i woda. Tetrialhydnodiuran usunieto z polaczonych pnziasaczy przez zatezanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Wodna pozostalosc ekstrahowano trzema porcjami po 30 cm8 ootamu etylu i osuszono przez zamrozeiniis otrzymujac produkt tytulowy /0,66 gf, zanieczyszczony niezredukowanym zwiazkiem ben- zylokartaonylowym. Swieza porcje katalizatora, 10% palladu na nosniku weglowym /1,0 g/ uwodornio¬ no wstepnie w 20. cm8 wody. Zanieczyszczony pirpdukt tytulowy /0,5 g/ rozpuszczono w 30 cm3 tetraihydrofuranu dl dodano do wstepnie uwodor¬ nionej zawiesiny katalitycznej. W koncu dodano swiezy p-itoluenosulfcnian pirydyny /0,315 gt' i mie¬ szanine uwodorniano pod cisnieniem 451 kPa przez 1,5 godainy. Katalizator odzyskano, a oczyszczony produkt tytulowy wyodrebniono jak wyzej /0,5 g/.Widmo NMR w DMSOdg przy czestotliwosci 250 MHz: delta/TMS 1,35 /6H, br, s/, 1,47 /6H, s/, 2,30 /6H, st9 3,38 /2H, m/, 3,94 /IH, m/, 4,45 /1H, &/, 4,72 /IH, s/, 5',08 /IH, tar, s/, 5,31 /IH, br, s-/, 5,45 ,/lH, d, J ±= 4 Hz/, 5,60 /1H, m/, 5,93 /2H, m/, 7,32 /8H, ABqi", 7,48 /5H, m/.Przyklad IX. Sól p-ftoluenosulfonowai 6-«- -./amiooimetylo/-1,1-dwuoksopenicylanianu 1,1-dwu- okisopenikylainoilokisymetylu.Pallad na nosniku weglowym /10°/o, 1,2 g/ uwo^ dormiono wstepnie w 10 om8 wody. Dodano p- -toluenosulfonian piirydyny /€,482 g, 1,92 mmola/, a nastepnie roztwór 6-ia-,!benzyloksykaribonyloami- nomeitylo/-1,1-dwuokisopieniiicylamiianu 1,1-dwuokso- penicylanoiifloksymetylu w 30 cm* teitrahydrofuna!- niu. Mieszanine uwodorniano przez 1 godzine pod icdsiniemiiem 451 kPa. Katalizator odsaczono na war¬ stwie ziemi okrzemkowej i przemyto tetrahydiro- furanem i woda. Tetnaihydrofurian usumieto z po¬ laczonych przesaczy przez zatezenie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Wodna pozostalosc ekstraho¬ wano '30 cm8 ootamu etylu, Waarstwe organiczna osuszono /Na^SO^/ i zatezono. otrzymujac 60 mg icdiaft stalych. Warstwe wodna zaitezono do objeto¬ sci 10 cm*. Tytulowy produkt krystaliczny od¬ zyskano pnzez odsaczenie /li00 mg/, temperatura (topnienia 228—229°C /z rozkladem/. Widmo NMR w DMSO-dc przy czestotliwosci! 250 MHz: delta 1,35 /3H, s/, 1,37 /3H, s/, 1,49 /3H, s/, 1,50 ,/SH, &/, 2,29 /3H, s/, 3,29 /IH, dd, J = 1,7, 16,6 Hz/, 3,39 /2H, m/, 3,72 /IH, dd, J = 4,6, 16,6 Hz/, 3,92 /IH, m/, 4,60 /IH, s/, 4,77' /IH, s/, 5,21 /2H, m/, 5,96 /2H, s/, 7,3.1 /4H, ABq/, ¦ ¦• Analiza dla Cig^sNsOi^-CHaCe^SOsH: wyiliczono: C 44,17 H 4,80 N 6,18 stwierdzono: C 45,53 H 4,76 N 6,10. [2 315 16 Wodne roztwory macierzyste osuszono przez wy- mrozenie otrzymujac 160 mg substancji stalych..Sporzadzono ich zawiesine w niewielkiej ilosci wody, odsaczono, przemyto niewielka iloscia octa- v 5 nu etylu i osuszono, otrzymiujac .dodatkowe 70 mg oczyszczonego produktu tytulowego o identycznej temperaturze topnienia i identycznym widmie NMR.Przyklad X. Sól b:ls-/p-toluenosulionoway bis- 10 i - r6-aValminometylo/-1,1-dwuoksopenicylanianu]me- tylenu.Siposobem opisanym w przykladzie IX uwodor- • nOono bis-[6-a-t ibeinzyloksykiaribonyloamiinometylo/- -l,l-'dwuoksqpenxylamianu]imeftylenu. Po odzyskaniu !5 katalizatora i usunieciiu tetrahydrofuranu wodna pozostalosc poddano ekstrakcji trzema porcjami po 20 cm3 octanu etylu, a nastepnie osuszono przez wymrozenie otrzymujac produkt tytulowy /0,19 g/ Wiosno NMR w DMSO-d6 przy czestotliwosci 250 20 MHz: delta/TMS 1,37 ,/6H, s/, 1,50 /6H, s/, 2,31 /6H, s/, 3,40 /4H, m/, 3,94 /2H, m/, 4,77 /2H, a', 5,30 /2H, m',. 5,98 /2H, m/, 7,32 /8H, ABq/. 25 Z as t r ze zen ie patentówe Sposób wytwairzania nowych 1,1-dwutlenków kwasów 6-aniLnoiailMlopenicylainowyioh i ich pochiod- nych o wzorze ogólnym 1 lub la, w których R so oznacza atom wodoru lub gnupe. metylowa, n oz- maicza liczbe 2, a R1 oznacza grupe -CH2-, lub n_ oznacza liczbe 1, a R1 ^oznacza atom wodoru, grupe gammarbutyrolakton-4-ylowa, -CHR2-OCOR8 lub -CHR2-bCOOR8, w których R2 oznaczai atom 33 wodoru lub grupe -CH3, a R8 'Oznacza Ci-C6-alkil lub R1 oznacza l,l-dwuoksqpen!iJcylanoilokisymetyl lub grupe o wzorze 2, gdzie Y oznacza atom wodo¬ ru, grupe hydroksylowa, grupe C2-C7-ailkanoiiloksy- lowa, grupe "C2-C7-alkoksykarbonyloksylowa, grupe 40 benzoiloksylowa lub girupe benzoiloksylowa jedno- poidstawiona Ci-C^alkileim, grupa Ci-C4-aQikoksylo- wa lub atomem chlorowca, znamienny tym, ze w rozpuszczalniku neutralnym dla reakcji wo¬ bec katalizatora z metalu szlachetnego uwodor- 45 niia sie zwiazek o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których R oznaczai atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, n oznacza lilczbe 2, a R5 oznacza girupe -CH2-, lub n oznaczai liazbe 1 a R5 oznacza gru- , pe benzylowa, grupe ganirna^butyrolakton-4-ylowa, 50 -CHR2-OCOR3 lub -CHR2-0-OOOR«, w których R2 oznacza atom wodoru lub grupe CH3, a R8 ozna¬ cza Ci-Ca-alkil, lub R5 oznaicza 1,1-dwuoksopend- cylanoiiiioksymetyl lub grupe o wzorze 2a, gdziile Y" oznacza atom wodoru, gnupe benzyloksykaribo- 55 nyloiksylowa, gnupe C2-C7-aDkanoiiloksylowa, grupe C2-C7-aLLkoksylkanbonyl'Oiksylowa, grupe benzoiiloksy- lowa lub grupe benzailoksylowa jednopodistawiona C1-C4-alkilem, grupa, C!-C4-ialJkoksylowa lub ato¬ mem chlorowca, zas Z oznaczai grupe azydowa 60 lub benzyloksykiarbonyloaminowa, po czym ewen¬ tualnie przeksztalca sie wytwomzony zwiazek o wzorze 1 lub ;la w farmiaiceutycznie dopuszczalna * sól addycyjna z kwasem lub gdy R1 oznacza atom wodomu w farmaceutycznie dopuszczalna sól ka- 85 tionowa.142 315 / / H?NCH O O Y ,CH3 0< -N f\\YCH3 Wzór 1 CO O/R1 /n H;NCH,, V/CH3 \ O' I—N-^-L CH3 C0O'R; Wzdr 1q ? op HNCH V^CH3 1 C ( TZTp±_T( h,nCh Wzór 1b V ¦W CH3 COOR4 Wzflr 1ab142 315 Y^fYC-CONH Q ru NH, rXH J CH, O -N ^ Nzór 2 JUwr^ Y"^^C-CONH c 0' nzór 2a xCH3 N COCH, 9 ? oo HCH, /I 1X1 . L *? 0^ N- "COO/R5 /Yzcr 3 /n 0 C fC^Hi0-CNHCHx 0 Wzór 4 0 0 \ -N H_J^CH3 *'C00 % Rs142 315 r\ u R O O C6H5CH2OCNHCH y CH ^ "CH3 CBHXH,OCNHCH O'" "C00CH2X Wzor b o r o Wzor 6 O R '6' '5' a Wzor 7 O R /SVCH3 NiLCCH3 COOCH2X O O CftH,CH,OCNHCH y CH COOH O O c6h5ch2oLnhch„ Y/Ch 3 O" "COOH Wzor 8142 315 O Ij? C6H5CH2OCNHCH s^ CH •S—N K, CH3 O'" IN "C00CH2C6H5 Wzór 9 c6h5ch2ocnh6h v ru J J."H rcH3 1 COOR1 Wzór 9a C6H5CH2OÓNHCH, s CH D^CH3 rJ—N 0 C00CH2C6H5 Wzór 10 9' C oo C6H5CH20CNHCH V ru cr N "coor' Wzór 10 a H Y-OJ-CONH s CO 0 N "OOOH 0 CH2C6H5 Wzar 11 ^ DN-3, z. 634/87 Cena 130 zl PL