NO802910L - Fremgangsmaate for fremstilling av penicillinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av penicillinderivater

Info

Publication number
NO802910L
NO802910L NO802910A NO802910A NO802910L NO 802910 L NO802910 L NO 802910L NO 802910 A NO802910 A NO 802910A NO 802910 A NO802910 A NO 802910A NO 802910 L NO802910 L NO 802910L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
group
compound
carboxyl
Prior art date
Application number
NO802910A
Other languages
English (en)
Inventor
John Peter Clayton
Martin Cole
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO802910L publication Critical patent/NO802910L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/72—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/76—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with hetero rings directly attached to the carboxamido radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av penicilliner og
mer spesielt o-tolylesteren av et a-karboksypenicillin.
Penicillinet og dets salter er aktive mot Gram-positive
og Grara-negative bakterier som gjør dem nyttige som terapeutiske og profylaktiske midler mot bakterielle infeksjoner hos dyr, inklusive mennesker og fjærkre.
US-patent nr. 3.853.849 krever beskyttelse for en penicillin-monoester med formel (I):
eller et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor R er fenyl eller 3-tienyl ogR^<*>er fenyl eller metylfenyl.
Det nevnte patent åpenbarer spesifikt den forbindelse hvor R
er 3-tienyl og R^" er fenyl, d.v.s. a-fenylesteren av a-karbpksy-3-tienylmetylpenicillin.
Slike monoestere har den fordel at de absorberes oralt hos
dyr og mennesker i hvor de gjennomgår in.vivo-hydrolyse slik at det produseres en grad av blodspeil-åntibiotisk aktivitet som skyldes det frie o-karboksypenicillin som ikke nås når a-karboksypenicillinet selv administreres oralt til dyreartene.
Britisk patent nr. 1.455.529 dekker spesifikt a-^para-tolylmonoesteren av a-karboksy-3-^tienylmetylpenicillin som demonstrerer en høy grad av oral_absorpsjon hos mennesket.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den oppdagelse at a*-orto-tolylesteren av a-karboksy-3-tienylmetylpenicillin opp-
viser betydelig høyere biotilgjengelighet etter oral administrering hos mennesket enn hver av fenyl- eller p-tolylesterne.
Selv om p—- tolylesteren absorberes noe bedre enn fenylesteren,
er denne forbedring bare av størrelsesorden 15% ved topp-serumspeilet. i motsetning til dette har vi nå funnet at o-tolylesteren produserer topp-serumspeil hos mennesket av størrelses-orden 150% høyere enn dem som produseres av fenylesteren, og biotilgengeligheten, målt ved hjelp av AUK (areal under kurve)-metoden for o-tolylesteren er ca. 120-220% høyere enn for fenylesteren (d.v.s. absorberes 2-3 ganger så effektivt). Disse
dramatiske forskjeller kunne ikke forutsies ut fra kjennskap til de estere som er åpenbart i US-patent nr. 3.853.849 og britisk patent nr. 1.455.529.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen 60- [2-(2'-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-3 *-ylacetamidojpenicillånsyre med formel (II):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderer de farmasøytisk akseptable estere av 3-karboksylsyregruppen som hydrolyserer lett i det menneskelige legeme og
produserer morsyren, f.eks. acyloksyaIkylgrupper, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, a-ace.toksyetyl-, Qf-acetoksy-benzyl- og o-pivaloyioksyetylgrupper; alkoksykarbonyloksyalkyl-y grupper, f.eks. etoksykarbonyloksymetyl og o-etoksykarbonyl-oksyetyl» dialkylaminoalkylgrupper, f.eks. dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl eller dietylaminoetylj og laktongrupper, f.eks. ftalidyl eller dimetoksyftalidyl.
Egnede salter av 3-karboksylsyregruppen av forbindelsen (I) inkluderer metallsalter, f.eks. av aluminium, alkalimetallsalter, f.eks. av natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter, f.eks. av kalsium eller magnesium, og ammonium- eller substituert ammonium-salter, f.eks. slike med lavere alkylamino, f.eks. trietylamin, hydroksy-lavere-alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetyl-amin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, cykloalkylaminer, f.eks. bicykloheksylamin, eller med prokain, dibenzylamin,N,N-dibenzyletylendiamin, 1-efenamin, N-etylpiperidin, N-benzyl-/3-fenetylamin, dehydroabiétylamin, N,N'-bisdehydroabietyletylendiamin, eller baser av pyridintype, f. eks. pyridin, kollidin eller kinolin, eller andre aminer som er blitt brukt for dannelse av salter med kjente penicilliner.
Det karbonatom som er merket x i formel (II) er asymmetrisk. Denne oppfinnelse inkluderer både optisk aktive isomerer i nevnte posisjon så vel som D,L-blandingen.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (III): hvor aminogruppen eventuelt er substituert med en fjernbar gruppe som tillater acylering å finne sted og hvor Rx er hydrogen eller en karboksyl-blokkerende gruppe» med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV):
og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av følgende trinn:
(i) fjerning av en eventuell substituent på amidgruppenj
(ii) fjerning av en eventuell karboksyl-blokkerende gruppe R<x>i (iii) overføring av produktet til-et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Egnede grupper som tillater acylering å finne sted og som eventuelt er til stede på aminogruppen i utgangsmaterialet med formel (III) inkluderer.N-silyl-, N-stannyl- og N-fosforgrupper, f.eks. trialkylsilylgrupper, f.eks. trimetylsilyl, trialkyltinn—
ei Jd grupper, f.eks. tri-n-butyltinn, grupper med formel -p.R R hvor Ra er alkyl, halogenalkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, halogenalkoksy, aryloksy, aralkyloksy eller dialkylamino, R er det samme som Ra eller er halogen, eller Ra og Rb danner sammen en ringj
egnede sådanne fosforgrupper er -PfOC^H^)2#- V{ C^ i^)2»
Egnede karboksyl-blokkerende derivater for gruppen -C02R<x>i formel (lix) inkluderer salter, ester- og anhydrid-derivater av karboksylsyren.Derivatet er fortrinnsvis et som lett kan spaltes i et senere stadium av reaksjonen. Egnede salter inkluderer uorganiske salter, f.eks. alkalimetallsalter, f.eks. natriumsaltet, tertiære aminsalter, f.eks. slike med tri-lavere-alkylaminer, N-etylpiperidin, 2,6-lutidin, pyridin, N-metyl-pyrrolidin, dimetylpiperazin. Et foretrukket salt er med trietylamin.
Egnede esterdannende karboksyl-blokkerende grupper er slike som kan fjernes under konvensjonelle betingelser. Slike grupper for R xnkluderer benzyl, p-metoksybenzyl, 2,4,6-trimetylbenzyl, 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzyl,
4-pyridylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, 2,2,2-tribrometyl, t-butyl, t-amyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, adamatyl, 2-benzyloksy-fenyl, 4-metyltiofenyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydropyran-2-yl, pentaklorfenyl, p-toluensulfonyletyl, metoksymetyl, en silyl-, stannyl- eller fosforholdig gruppe, f.eks. som beskrevet ovenfor, et oksimradikal med formel -N=CHR° hvorR° er aryl eller heterocyklisk, eller et in vivo-hydrolyserbart ester-radikal, f.eks. som definert ovenfor.
Karboksylgruppen kan regenereres fra hvilken som helst av de ovennevnte estere ved vanlige metoder som passer for den
spesielle R x-gruppe, f.eks. syre- og base-katalysert hydrolyse, . eller ved enzymisk-katalysert hydrolyse, eller ved hydro-gener ing.Hydrolysen må naturligvis utføres under betingelser ved hvilke orto-tolylestergruppen i sidekjeden er stabil.
Et reaktivt N-acyleringsderivat av syren (IV) anvendes i den ovennevnte prosess.Egnede N-acyleringsderivater inkluderer et syrehalogenid, fortrinnsvis syrekloridet eller -bromidet.Acylering med et syrehalogenid kan utføres i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. tert.-amin (f.eks. trietylamin eller dimetylanilin), en uorganisk base (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat) eller et oksiran, som binder hydrogen-halogenid som er frigjort i acyleringsreaksjonen. Oksiranet er fortrinnsvis et (C^^J-l^-alkylenoksyd, f.eks. etylenoksyd eller propylenoksyd. Acyleringsreaksjonen som anvender et syrehalogenid kan utføres ved en temperatur i området fra -50 til +50°C, fortrinnsvis fra -20 til +20°C, i vandig eller ikke-vandig miljø, f.eks. vandig aceton, etylacetat, dimetylacetamid, dimetylformamid, acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan eller blandinger derav. Alternativt kan reaksjonen utføres i en ustabil emulsjon av vann-ublandbart løsningsmiddel, spesielt
en alifatisk ester eller et keton, f.eks. metylisobutylketon eller butylacetat.
Syrehalogenidet kan fremstilles ved omsetning av syren (IV) eller et salt derav med et halogenerings (f.eks. klorer-ings- eller bromerings-)-middel, f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid.
Alternativt kan N-acyleringsderivatet av syren (IV) være symmetrisk eller blandet anhydrid.Egnede blandede anhydrider er alkoksymaursyreanhydrider, eller anhydrider med f.eks. karbonsyre-monoestere, trimetyleddiksyre, tioeddiksyre, difenyleddiksyre, benzosyre, fosforsyrer (f.eks. fosforsyre eller fosforsyrling)., svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre). De blandede eller symmetriske anhydrider kan utvikles under anvendelse av N-etoksy-karbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Hvis et symmetrisk anhydrid anvendes, kan reaksjonen utføres i nærvær av 2,4-lutidin som katalysator.
Alternative N-acyleringsderivater av syren (IV) er syre-azidet, eller aktiverte estere, f.eks. estére med 2-merkapto-pyridin; cyanometahpl, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tio-alkoholer, f.eks. tiofenol, metantiol, etantiol og propantiol, halogenfenoler, inklusive pentaklorfenol, monometoksyfenol eller 8-hydroksykinolin, N-hydroksysuksinimid eller 1-hydroksybenz-triazol» eller amider, f.eks. N-acylsakkariner eller N-acyl-ftalimider; eller en aikylidin-iminoester fremstilt ved omsetning av syren (IV) med et oksim.
Andre reaktive N-acyleringsderivater av syren (IV) inkluderer det reaktive mellomprodukt som dannes ved omsetning in situ med et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid, f.eks. N,N-dietyl-, dipropyl- eller diisopropylkarbodiimid,N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid, eller N-etyl-N *- V-dimetylamino-propylkarbodiimidi en egnet karbonylforbindelse, f.eks. N,N' - karbonyldiimidazol ellerN,N'-karbonylditriazol| et isoksazoliniumsalt, f.eks. N-etyl-5-fenylisoksazolinium-3-sulfonat eller N-t-butyl-5-metylisoksazoliniumperkloratj eller et N-alkoksykarbonyl-2-alkoksy-l,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksy-karbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin. Andre kondenseringsmidier inkluderer Lewis-syrér (f.eks. BBr3- CgHg)» eller et fosforsyre-kondenseringsmiddel, f.eks. dietylfosforylcyanid.Konden-seringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjonsmiljø, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetpnitril, alkohol, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (II) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (V):
hvor Rx er som definert ovenfor med hensyn til formel (Iil)j med en syre med formel (IV) eller et karbanion med formel (IVA): og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av følgende trinn: (i) fjerning av en eventuell karboksyl-blokkerende gruppe R<X>» (ii) omdannelse av produktet til et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -lo til +50°C i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. metylendiklorid, i nærvær av en basisk katalysator, f.eks. trietylamin, pyridin eller en nitrogenholdig aromatisk mono-eller bicyklisk forbindelse, f.eks. 4-metoksy-(dimetylamino)- pyridin, 1-metyl(benz)imidazol eller imidazo [l,2-a]pyridin.
En tredje metode for fremstilling av forbindelsene med formel (II) omfatter:
a) behandling av en forbindelse med formel (VT):
x 2
hvor R er en karboksyl-blokkerende gruppe, og R er en acylgruppe, spesielt en acylgruppe som stammer fra sidekjeden av et naturlig penicillin, f.eks. benzylpenicillin eller fenoksy-metylpenicillin» med et middel som danner et iminohalogenid»
b) behandling av iminohalogenidet med en forbindelse for inn-føring av en gruppe QR^på iminokarbonatornet, hvor Q er oksygen, svovel eller nitrogen og Rf er en alkylgruppe med 5-14 karbon-åtomer, for dannelse av en iminoeter, iminotioéter eller amidin (når Q er henholdsvis 0, S eller N)» c) omsetning med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV) ovenfor»
d) behandling med vann» og
e) eventuelt fjerning av den karboksylblokkerende gruppe RX.
Et egnet middel for fremstilling av et iminohalogenid er
et syrehalogenid i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et tertiært amin, f.eks. pyridin, trietylamin ellerN,N-dimetylanilin. Eksempler på egnede syrehalogenider er fosforpentaklorid, fosgen, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, oksalylklorid og p-toluensulfbnsyreklorid.Fosforpentaklorid og fosforoksyklorid foretrekkes. Reaksjonen kan utføres under kjøling, fortrinnsvis ved temperaturer på fra o til -30°C når fosforpentaklorid anvendes. Mengden av det tertiære amin er fortrinnsvis 3-5 mol pr. mol fosforpentaklorid. Det er også å foretrekke å anvende fosforhalogenidet i en mengde som er litt i overskudd av den for utgangsmaterialet*
De resulterende iminoforbindelser behandles deretter for innføring av en gruppe -QR^på iminokarbonatomet. Dette utføres fortrinnsvis ved omsetning av iminohalogenidet med en tilsvarende alkohol. Eksempler på egnede alkoholer for omsetning med imino halogenidet er alifatiske alkoholer som inneholder 1-12 karbonatomer, fortrinnsvis 1-5 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropylalkohol, amylalkohol og butylalkohol, og aralkylalkoholer, f.eks. benzylalkohol og 2-fenyletanol.
Reaksjonen mellom alkoholen og iminohalogenidet utføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et tertiært amin, fortrinnsvis pyridin, og reaksjonen utføres van-ligvis uten isolering av iminohalogenidet fra reaksjonsblandingen.
Deretter bringes iminoforbindelsen til å reagere med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV). De kommentarer som er gjort ovenfor vedrørende slike N~acyleringsderivater, og betingelsene for utførelse av acyleringer passer også i dette tilfelle. Spesielt foretrekkes nærvær av et tertiært amin, f.eks. pyridin ellerN,N-dimetylanilin i reaksjonssystemet.
Endelig behandles produktet med vann.Vannbehandlingen
kan utføres sammen med isoleringen av det ønskede materiale. Dette vil si at reaksjonsblandingen kan tilsettes til vann eller en mettet vandig løsning av natriumklorid, og deretter separeres det vandige sjikt som har dannet seg, fra det organiske løsnings-middels jikt.
Forbindelsene med formel (II) kan også fremstilles ved forestring av en forbindelse med formel (VII) eller et salt derav:
hvor R x er hydrogen eller en karboksyl-blokkerende gruppe» med en forbindelse med formel (VIII): og deretter, om nødvendig utføres et eller flere av de følgende trinn» (i) fjerning av eventuelle karboksyl-blokkerende grupper
R *
(ii) omdannelse av produktet til et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
Forestring kan utføres ved enhver konvensjonell metode, f.eks. ved omsetning av den frie syre med en forbindelse med formel (VIII) i nærvær av en katalysator eller ved omsetning av et salt av den frie syre;
a) med det passende halogenid eller sulfatderivat av forbindelsen med formel (VIII) i nærvær av dimetylsulfoksyd
og kalsiumkarbonat eller med halogenidet i nærvær av heksa-metylfosforaraid» eller
b) ved faseqverføringskatalysemetoder med halogenidet og/eller sulfatet av alkoholen i vandig og/eller organisk løsning
i nærvær av et kvaternært ammoniumsalt, f.eks. tetrabutyl-ammoniumbisulfat eller -halogenid, eller benzyltrimetyl-ammoniumhalogenid.
Alternativt kan det blandede anhydrid-derivat av forbindelsen med formel (VII) omsettes med forbindelsen med formel (VIII) eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt derav. Egnede salter inkluderer litium-, natrium- eller magnesium-saltene. Egnede blandede anhydrider er alkoksymaursyreanhydrider eller anhydrider med f.eks. trimetyleddiksyre, tioeddiksyre, difenyleddiksyre, benzosyre, fosforsyrer (f.eks. fosforsyre eller fosforsyrling), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. p-toluensulfonsyre). Det blandede anhydrid kan genereres in situ. Eksempelvis kan det anvendes isobutylklorformiat eller etylklorformiat.
Andre reaktive forestringsderivater av syren (VII) inkluderer det reaktive mellomprodukt som dannes ved omsetning in situ med et kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid, f.eks..N,N-dietyl-, dipropyl- eller diisopropylkarbodiimid, N,N'-diVcyklo-heksylkarbodiimid eller N-etyl-N* - f -dimetylaminopropylkarbo-diimid; én egnet karbonylforbindelse, f.eks. n,W-karbonyl-diimidazol ellerN,N'-karbonylditriazol»et isoksazoliniumsalt, f.eks. N-etyl-5-fenylisoksazolinium-3-sulfonat eller N-t-butyl-5—metylisoksazoliniumperklorat % eller et N-alkoksykarbonyl-2-alkoksy-1,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin. Andre kondenseringsmidler inkluderer Lewis-syrer (f.eks. BBr^- CgHg); eller et fosforsyre-kondenseringsmiddel, f.eks. dietylfosforylcyanid.Kondenseringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk reaksjonsmiljø, f.eks. metylenklorid, dimetylformamid, acetonitril, alkohol, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran.
De antibiotiske forbindelser som fremstilles i henhold
til oppfinnelsen kan tillages for administrering på enhver passende måte for anvendelse i human- eller veterinærmedisin,
i analogi med andre antibiotika, og omtales skal derfor et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) ovenfor, sammen med en farmasøytisk bærer eller eksipient.
Preparatene kan tillages for administrering ved enhver vei, selv om oral administrering foretrekkes. Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, halspastiller eller flytende preparater, f.eks. orale eller steril-parenterale løsninger eller suspensjoner. Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrroiidon; fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, mais-stivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin» tabletterings-smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, talk, poly-etylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldremidler, f.eks. potet-stivelse» eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlauryl-sulfat. Tablettenes kan belegges i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller annen egnet legemiddelbærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. sus-penderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl-cellulose, aluminiumstearat-gel eller hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan-monoqleat, eller akasiegummi» ikke-vandige legemiddelbærere (som kan in-kludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokos-nøttolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol eller etylalkohol» konserveringsmidler, fi eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønsket konvensjonelle aroma- eller farve-midler.
Suppbsitorier vil inneholde konvensjonelle suppositorie-baser, f.eks. kakaosmør eller annet glycerid.
For parenteral administrering fremstilles fluide enhetsdose-former ved at man benytter forbindelsen og en steril legemiddelbærer,. idet vann foretrekkes. Forbindelsen kan, avhengig av den legemiddelbærer og konsentrasjon som anvendes, enten bli suspendert eller oppløst i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filter-steriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling.Fordelaktig kan slike hjelpestoffer som lokal-anistetiske, konserverende og pufrende midler oppløses i legemiddelbæreren. For forbedring av stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vannet fjernes under vakuum. Det tørre lyofiliserte pulver forsegles så i glassbeholderen og en ledsagende glassbeholder med vann for injeksjon leveres for rekonstituering av væsken før bruk. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst og at steriliseringen ikke kan foretas ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. Et overflateaktivt eller fuktemiddel inkluderes fordelaktig.i preparatet for å gjøre ensartet fordeling av forbindelsen lettere.
Preparatene kan inneholde fra 0,1 til 99?'vekt%, fortrinnsvis fra lo til 60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av administreringsmetoden. Hvis preparatene omfatter enhetsdoser, vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 50-500 mg av den aktive ingrediens. Dosen som anvendes for behandling av voksne mennesker vil fortrinnsvis variere fra 100 til 3000 mg pr. dag, f.eks. 1500 mg pr. dag, avhengig av administreringsvei og
-frekvens. Forbindelsen med formel (I) kan være det eneste terapeutiske middel i preparatene som her er omtalt eller være en kombinasjon med andre antibiotika,<p>reparatene omfatter fordelaktig også en forbindélse med formel (IX) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en sådan ester derav:
hvor A er hydroksyl, substituert hydroksyl, tiol, substituert tiol, amino, mono- eller di-hydrokarbylsubstituert amino eller mono- eller di-acylamino.
A er fortrinnsvis hydroksyl, d.v.s. at forbindelsen med formel (IX) er klavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, spesielt et alkalimetallsalt.
Det er blitt angitt at penicillin-a-esteren med formel (II), selv om den generisk er dekket av kravene i henhold til US-patent nr. 3.853.849, er betydelig og uforutsigelig overlegen de øvrige estere som er beskyttet ved nevnte patent. For under-støttelse av denne påstand viser tabell I serumkonsentrasjon, areal under kurve og urin-ekskresjon av a-karboksy-3-tienyl-metylpenicillin (i det følgende kalt tlcarcillin)produsert da fenyl- og o-tolylesterne av ticarcillin ble administrert oralt til et panel av frivillige personer*, i fire separate forsøk, betegnet A-D.
For oppnåelse av de resultater som er vist i tabell I, ble de to estere av ticarcillin hver gitt et panel av fastende frivillige forsøkspersoner i en sirupblanding i en mengde som var ekvivalent med enten 200 eller 400 mg (som angitt i tabellI) av det frie ticarcillin etter den forventede in vivo-hydrolyse. periodiske blodprøver ble tatt fra forsøkspersonene og
. hver undersøkt med hensyn på ticarcillin-innhold ved en standard bioanalyseteknikk. Urin som var utskilt av hver forsøksperson i løpet av 6 timer etter administreringen ble også oppsamlet og undersøkt med hensyn på fritt ticarcillin. Alle tre para-metre (nemlig urin-ekskresjonsnivået, topp-serumkonsentrasjonen som var oppnådd og det totale areal under kurven når serum-konsentras jonen er avsatt mot tid) er indikasjoner på den minste grad som penicillinesteren er absorbert i etter oral administrering og deretter hydrolysert in vivo. Etter oral administrering av de to estere av ticarcillin viste analyse av blod- og
urinprøver at svært lite av esterne var til stede i blod-strømmen (<o,2^ig/m) eller urin (ca. 1% dose for f enylesteren og ca. 2% dose for o-tolylesteren). Derfor er det riktig å snakke om absorpsjonen av disse estere på grunnlag av ticarcillin i blodstrømmen og urinen.
De oppnådde resultater er oppført i følgende tabell.
Resultatene i tabell I viser at biotilgengeligheten av ticarcillin etter oral administrering av a-orto-tolylesteren er betydelig større enn etter administrering av fenylesteren. Den parameter som mest direkte kan sammenlignes for å vise denne forskjell, er arealet under kurve (AUK). Tabell II viser prosent økning i AUK for orto-rtolylesteren sammenlignet med fenylesteren, beregnet fra dataene i tabell I.
Man kan se av tabell il at biotilgjengellgheten av ticarcillin, målt ved AUK, etter oral administrering av o-orto-tolylesteren er omtrent to- til tre-ganger større enn etter administrering av a-fenylesteren. Denne konklusjon bekreftes av den større urin-gjenvinning av ticarcillin påvist etter administrering av o-orto-tolylesteren.
Den forbedrede biotilgjengelighet kan også sees av de individuelle gjennomsnittlige serumkonsentrasjonstall i tabell I. I motsetning til dette blir ar-para-tolylesteren som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.455.529 meget mindre godt absorbert enn o^-or to-fenylesteren. Dette kan sees ved sammenligning med fenylesteren, og for nødvendighets skyld gjen-tas dataene fra nevnte patentskrift i tabell III nedenunder.
Selv om p-tolylesteren absorberes i større grad enn fenyl-
. esteren, er forskjellen liten i sammenligning med den dramatiske forbedring som sees hos orto-tolylesteren. Prosent økning av topp-serumspeilene av p-tolylesteren sammenlignet med fenylesteren er bare 14,7%. Faktisk er forskjellene i gjennomsnitt lige serumkonsentrasjoner i tabell III ikke statistisk signi-fikante.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Natrium- 6, j3- [ 2- 2'- metylfenoksykarbonyl) - 2- tien- 3 ' - ylacetamido Ipenicillanat
2-metylfenylhydrogentien-3-ylmalonat (110,0 g,0,40 mol), dimetylformamid (1,0 ml) og tionylklorid (29,2 ml, 48,8 g,
0,41 mol) i diklormetan (880 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 1,5 timer og deretter inndampet til tørrhet i vakuum ved <30° slik at man fikk 2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-3'-ylacetylklorid.
Dette syreklorid i.200 ml aceton ble avkjølt til -17° i 2° og deretter tilsatt til en suspensjon, fremstilt av 6-APA
(90,8 g, 0,42 mol) i 320 ml vann avkjølt til 10°, justert til pH 8,5-9,0 med 2N natriumhydroksyd og så behandlet med 400 ml aceton og 100g natriumhydrogenkarbonat, avkjølt til -17 ± 2°. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter, behandlet med
20 g trekull, filtrert gjennom "Celite", vasket grundig med 50% vandig aceton (3 x 80ml), og så ble filtratet fortynnet med 800 ml vann og vasket med eter (600 ml, 300 ml), vannløsningen ble dekket med 600 ml eter, surgjort til pH 2,0 med 2N saltsyre under kraftig røring, og så ble sjiktene separert, vannfasen ble ekstrahert med 200 ml eter, og så ble de kombinerte eter-ekstrakter vasket med en blanding av 320 ml vann og 80 ml mettet saltløsning, deretter med mettet saltløsning (2 x 400 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Eteren ble fjernet i vakuum slik at man fikk den frie syre •i form av et skum, som ble oppløst i 3 1 frisk eter og behandlet med 2M natrium-2-etylheksanoat i 4r-metylpentah-2-on (200 ml, 0,40 mol). Suspensjonen ble fortynnet med mer eter (1 liter), faststoffet ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum over fosforpentoksyd, 149 g, 75% utbytte,yma^g (KBr) 1765, 1680, 1607, 1460, 775 og 750 cm"<1>, S (D20) 1,47 (6H, s, 2 x 2CH3), 1,80 (3H, s, År.CH3), 4,27 (lH, S, 3H), 5,55 (2H, s, 5 og 6H), 6,8-7,5 (7H, m, tienyl og Cg<H>4).
Eksempel 2
Natrium- 6, j3- [ 2-( 2- metylfenoksykarbonyl }- 2- tien- 3' - ylacetamido jpenicillanat
Dinatrium-ticarcillin (4,3 g, 100mmol) i 50 ml vann ble dekket med 30 ml etylacetat og surgjort til pH 2,0 med 40% fosforsyre.Etylacetatet ble separert, vannfasen ekstrahert med ytterligere etylacetat (20 ml), og så ble ekstraktene vasket med 50 ml vann og 20 ml saltløsning, tørket og inndampet til et skum (4,12 g).
Denne ticarcillin-disyre i 20 ml etylacetat ble avkjølt
i et isbad og behandlet med 2-metylfenol (1,19 g, 11 mmol), fulgt av dicykloheksylkarbodiimid (2,47 g, 12 mmol), og så ble blandingen omrørt ved romtemperatur natten over. Det utfelte dicykloheksylurinstoff ble filtrert fra, vasket med 10 ml etylacetat, og filtratet ble ekstrahert med fortynnet natriumbi-karbonatløsning (2 x 25 ml) og 20ml vann. vannløsningen ble vasket med eter (2 x 20 ml), surgjort til pH 3,7 med 40% fosforsyre og ekstrahert med eter (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 50 ml) og saltløsning (20 ml), tørket og inndampet til et skum (2,71 g)»
Skummet i 50 ml frisk eter ble behandlet med 2N natrium-2-etylheksanoat i 4-metylpentan-2-on (2,85 ml), og det utfelte natriumsalt ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen, 2,59 g, 52,2%, Vmakg (KBr) 1765, 1675, 1605, 1460, 775 og 750 cm'<1>, S [ (CD3)2S0 ] 1,48, 1,57 (6H, 2 X s, 2 x 2CH3), 2,08 (3H, s, ArCHj), 3,96 (lH, s, 3H),. 5,3-5,6 (3H, m, CHCONH, 5 og 6H), 6,9-7,6 (7H, m, tienyl ogC6H4), 9,0-9,3 (lH, m, CONH).
Eksempel 3
Fremstilling av orale doseringsenheter i form av en tablett (a) Natrium-6,0-[2-(2-raetylfenoksykarbonyl)-2-tien-3'-ylacetamidoJpenicillanat som eneste terapeutiske middel.
ingredienser:
Ingrediensene 1, 2 og 4 blandes med to tredeler av ingrediens 3, og presses på en roterende tablettmaskin. De kuler som produseres, mølles, og det møllede materiale blandes med resten av ingrediens 3.Blandingen presses så på en roterende
tablettmaskin for dannelse av de endelige tabletter.
(b) Natrium-6,£- [2-(2-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-3'-ylacetamidoJpenicillanat og kaliumklavulanat.
Tabletter fremstilles som angitt i eksempel 3(a), idet begge aktive ingredienser inkorporeres i første trinn, d.v.s. kuledannelsen. Tablettene fra eksempel 3(a) eller 3(b) kan være ubelagt eller det kan påføres et konvensjonelt filmbelegg.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6/3- {2-(2-metylfenoksykarbonyl )-2-tien-3'-ylacetamidoJpenicillansyre med formel (l i):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav, karakterisert vedA) omsette en forbindelse med formel (ni):
hvor aminogruppen eventuelt er substituert med en fjernbar gruppe som tillater acylering å finne sted og hvor Rx er hydrogen eller en karboksyl-blokkerende gruppe» med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (iv)*
og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av følgende trinn: (i) fjerning av en eventuell substituent på amidgruppen» (ii) fjerning av en eventuell karboksyl-blokkerende gruppeR<X> » (iii) omdannelse av produktet til et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav» ellerB ) omsetning av en forbindelse med formel (V):
hvor R x er som defi.nert ovenfor med hensyn til formel (III)» med en syre med formel (IV) eller et karbanion med formel (IV A):
og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av følgende trinns (i) fjerning av en eventuell karboksyl-blokkerende gruppe R <X> » (ii) omdannelse av produktet til et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav» eller C):a) behandling av en forbindelse med formel (VI):
x 2 hvor R er en karboksyl-blokkerende gruppe og R er en acyl- gruppe, med et middel som danner et iminohalogenid» b) behandling av iminohalogenidet med en forbindelse for inn-føring av en gruppe QR^ på iminokarbonatornet, hvor Q er oksygen, svovel eller nitrogen ogR^ er en alkylgruppe med 5-14 karbonatomer, for dannelse av en iminoeter, iminotioeter eller et amidin (når Q er henholdsvis O, S eller N)» c) omsetning med et N-acyleringsderivat av en syre med formel (IV ) ovenfor» d) behandling med vann» og e) eventuelt fjerning av den karboksyl-blokkerende gruppe R <x> » eller D) forestring av en. forbindelse med formel (VTI) eller et salt derav:
hvor Rx er hydrogen eller en karboksyl-blokkerende gruppe» med en forbindelse med formel (V III):
og deretter, om nødvendig, utførelse av et eller flere av følgende trinn: (i) fjerning av eventuelle karboksyl-blokkerende grupper RX» (ii) omdannelse av produktet til et salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
2.F remgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles natrium-6/3- [2-(2 '-metylfenoksykarbonyl)-2-tien-3'-ylacetamidoJpenicillanat.
NO802910A 1979-10-02 1980-10-01 Fremgangsmaate for fremstilling av penicillinderivater NO802910L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7934062 1979-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802910L true NO802910L (no) 1981-04-03

Family

ID=10508217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802910A NO802910L (no) 1979-10-02 1980-10-01 Fremgangsmaate for fremstilling av penicillinderivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4385060A (no)
EP (1) EP0026644B1 (no)
JP (1) JPS5659781A (no)
KR (1) KR850000474B1 (no)
AR (1) AR227953A1 (no)
AU (1) AU534572B2 (no)
CA (1) CA1148941A (no)
DE (1) DE3061229D1 (no)
DK (1) DK415780A (no)
ES (1) ES8106733A1 (no)
FI (1) FI803015A (no)
GR (1) GR70283B (no)
HK (1) HK786A (no)
HU (1) HU182676B (no)
IE (1) IE50508B1 (no)
IL (1) IL61031A0 (no)
MY (1) MY8600395A (no)
NO (1) NO802910L (no)
NZ (1) NZ194912A (no)
PH (1) PH17119A (no)
PL (3) PL129153B1 (no)
PT (1) PT71856B (no)
SG (1) SG72685G (no)
YU (2) YU249080A (no)
ZA (1) ZA805665B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL67672A0 (en) * 1982-01-22 1983-05-15 Beecham Group Plc Penicillin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU782991B2 (en) 2000-03-09 2005-09-15 GW Research Limited Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3853849A (en) * 1969-05-29 1974-12-10 Beecham Group Ltd Alpha(aryloxycarbonyl)-and alpha(alkoxy-carbonyl)-aralkyl penicillins
GB1229670A (no) 1968-09-03 1971-04-28
BE759795A (fr) 1969-12-11 1971-06-03 Pfizer Synthese de penicillines par l'intermediaire d'anhydrides mixtes de l'acide sulfurique
US4171303A (en) * 1974-07-30 1979-10-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives
GB1455529A (no) 1975-02-27 1976-11-10
JO984B1 (en) 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
DE3061229D1 (en) 1983-01-05
CA1148941A (en) 1983-06-28
GR70283B (no) 1982-09-03
EP0026644A1 (en) 1981-04-08
PL227022A1 (no) 1981-12-11
DK415780A (da) 1981-04-03
PH17119A (en) 1984-06-01
KR850000474B1 (ko) 1985-04-08
PT71856A (en) 1980-10-01
YU45883A (en) 1983-12-31
FI803015A (fi) 1981-04-03
AR227953A1 (es) 1982-12-30
SG72685G (en) 1986-05-02
ZA805665B (en) 1981-09-30
IL61031A0 (en) 1980-11-30
ES495554A0 (es) 1981-09-01
PL129141B1 (en) 1984-04-30
PL129153B1 (en) 1984-04-30
NZ194912A (en) 1983-05-31
MY8600395A (en) 1986-12-31
KR830003498A (ko) 1983-06-21
HU182676B (en) 1984-02-28
PL232294A1 (no) 1982-03-29
PL232295A1 (no) 1982-03-29
AU6283080A (en) 1981-04-09
EP0026644B1 (en) 1982-12-01
IE50508B1 (en) 1986-04-30
PT71856B (en) 1981-07-09
JPS5659781A (en) 1981-05-23
ES8106733A1 (es) 1981-09-01
IE802045L (en) 1981-04-02
US4385060A (en) 1983-05-24
YU249080A (en) 1983-06-30
AU534572B2 (en) 1984-02-09
HK786A (en) 1986-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4670431A (en) Beta-lactam antibacterial agents
EP0359536A2 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions
US4820701A (en) Penam derivatives
NO802910L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av penicillinderivater
JP2001506607A (ja) セファロスポリン誘導体
US4048320A (en) Penicillins
EP0293532A1 (en) 6- or 7-beta-[2-[4-(substituted)-2,3-dioxopiperazin-1-yl) carbonylamino]-(substituted)acetamido]-penicillin and cephalosporin derivatives
EP0015690B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them
EP0084948B1 (en) Penicillin derivatives
US4416883A (en) Penicillin derivatives
US4260625A (en) Penicillins
JP2834578B2 (ja) アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン
EP0066373B1 (en) Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
US4540688A (en) β-Lactam antibiotics
US4661480A (en) Formamido oxacephems
NO891403L (no) Nye forbindelser.
US4835150A (en) Cephem compounds
GB2061268A (en) Penicillins
KR850000473B1 (ko) 6β-[2-(2&#39;-메틸페녹시카르보닐)-2-티엔-3&#39;-일아세트아미도]페니실란산의 제조방법
CZ163291A3 (cs) Nové beta«laktamové sloučeniny
IE904401A1 (en) Novel compounds