PL129141B1 - Process for preparing 6-beta-/2-/2'-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3-acetamido/penicillanic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 60-[2-(2'-metylofenoksykarbonylo)-2-tie- nylo-3'-acetamido]-penicylanowego ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli tj. o-tolilowego estru a-karboksypenicyliny. • Penicylina i jej sole skutecznie zwalczaja bak¬ terie Gram-ujemne i Gram-dodatnie, co czyni je przydatnymi jako srodki terapeutyczne i profilak¬ tyczne wobec infekcji bakteryjnych u ludzi i zwie¬ rzat, lacznie z drobiem. 10 Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 853 849 znany jest monoester penicyliny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza fenyl lub tie- nyl-3 a R1 oznacza fenyl lub metylofenyl, i jego nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie sole. n W opisie tym ujawniono zwlaszcza zwiazek, w któ¬ rym R oznacza tienyl-3 a R1 oznacza fenyl, tj. ester a-fenylowy a-karboksytienylo-3-metylopenicy- liny.Monoestry takie maja te zalete, ze sa absorbo- j§ wane przy podawaniu doustnym przez zwierzeta i ludzi, podlegajac in vivo hydrolizie z utworze¬ niem wolnej a-karboksypenicyliny, co powoduje osiagniecie we krwi poziomu zapewniajacego dzia¬ lanie antybiotyku, a czego nie daje sie uzyskac, u gdy tym samym gatunkom zwierzat i ludziom po¬ daje sie doustnie sama a-karboksypenicyline.W brytyjskim opisie patentowym nr 1455 529 ujawniono zwlaszcza a-p-tolilowy monoester a-kar- boksytienylo-3-metylopenicyliny, wykazujacy duzy |« stopien absorpcji przy doustnym podawaniu lu¬ dziom.Niniejszy wynalazek oparto na stwierdzeniu, ze ester a-o-tolilowy a-karboksytienylo-3-metylopeni- cyliny po podaniu doustnym ludziom wykazuje znacznie lepsza przyswajalnosc w organizmie nii estry fenylowy lub p-tolilowy. Chociaz ester p-to- lilowy odznacza sie nieco lepsza przyswajalnoscia niz ester fenylowy, jest to róznica rzedu 15f/# przy szczytowym poziomie w surowicy krwi. W prze¬ ciwienstwie do tego stwierdzono, ze ester o-tolilo- wy daje szczytowe poziomy w surowicy krwi u lu¬ dzi o 15(M wyzsze, niz ester fenylowy, a przyswa¬ jalnosc w organizmie mierzona metoda AUC (po¬ wierzchnia pod krzywa) jest dla estru o-tolilowego o okolo 120—220% wyzsza, niz dla estru fenylo- wego (to znaczy 2—3 krotnie wyzsze od skutecz¬ nie absorbowanej). Te wielkie róznice nie mogly wynikac ze stanu wiedzy o estrach ujawnionych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 853 849 i w brytyjskim opisie patentowym nr 1455 529.Sposób wedlug wynalazku zapewnia wytwarza¬ nie kwasu 60-[2-(2'-metylofenoksykarbonylo)-2-tie- nylo-3'-acetamido] penicylanowego o wzorze 2, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczal¬ nych jego soli.Odpowiednie sole zwiazku o wzorze 1 z kwaso¬ wa grupa karboksylowa w polozeniu 3 obejmuja sole metali, np. sole glinowe, sole metali alkalicz- 119141129 141 3 20 25 30 nych takich jak sód lub potas, sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapn lub magnez, oraz sole amoniowe lub podstawione sole amoniowe, np. sole z nizszymi alkiloaminami, takimi jak trój- etyloamina, z hydroksy-nizszymi alkiloaminami, ta- 5 kimi jak 2-hydroksyetyloamina, bis(2-hydroksyety- lo)amina lub trój(2-hydroksyetylo)amina, z cyklo- alkiloaminami, takimi jak bicykloheksyloamina, badz z prokaina, dwubenzyloamina, N,N-dwuben- zyloetylenodwuamina, 1-efenamina, N-etylopipery- io dyna, N-benzylo-|3-fenetyloamina, dehydroabietyo- amina, N,N'-bisdehydroabietyloetylenoamina lub za¬ sadami typu pirydyny, takimi jak pirydyna, koli- dyna lub chinolina, badz tez z innymi aminami, stosowanymi do tworzenia soli ze znanymi peni- is cylinami.Atom wegla oznaczony we wzorze 2 gwiazdka jest asymetryczny. Zakresem wynalazku objete sa oba optycznie czynne izomery w tej pozycji, jak i mieszanina izomerów D iL. 4 Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku przez estryfikacje zwiazku o wzo¬ rze 3, w którym Rx oznacza atom wodoru lub gru¬ pe blokujaca grupe karboksylowa, ewentualnie je¬ go soli, zwiazkiem o wzorze 4, po czym ewentual¬ nie przeprowadza sie jedna z nastepujacych ope¬ racji: (a) usuwa sie grupe R* blokujaca grupe karboksylowa i (b) przeprowadza sie otrzymany produkt w jego sól.Ewentualnie pochodna zwiazku o wzorze 3 typu mieszanego bezwodnika mozna poddawac reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4 lub jego sola metalu alkalicznego badz metalu ziem alkalicznych.Odpowiednie sa sole litowe, sodowa i magnezo- 35 wa. Odpowiednimi mieszanymi bezwodnikami sa bezwodniki kwasu alkoksylomrówkowego lub bez¬ wodniki z np. kwasem trójmetylooctowym, kwa¬ sem tiooctowym, kwasem dwufenylooctowym, kwa¬ sem benzoesowym, kwasami zawierajacymi fosfor 40 (takimi jak kwas fosforowy i fosforawy), kwasem siarkowym lub alifatycznymi badz aromatycznymi kwasami sulfonowymi) takimi jak kwas p-tolueno- sulfonowy). Bezwodniki mieszane mozna wytwa¬ rzac in situ, np. stosujac chloromrówczan izobuty- 45 lu lub chloromrówczan etylu.Inne reaktywne, estryfikujace pochodne kwasu o wzorze 3 obejmuja reaktywne produkty posred¬ nie tworzone podczas reakcji in situ przy uzyciu czynnika kondensujacego, takiego jak karbodwu- B0 imid, np. N,N-dwuetylo-, dwupropylo lub dwuizo- propylokarbodwuimid, N-N'-dwu-cykloheksylokar- bodwuimid, lub N-etylo-N'-y-dwumetyloaminopro- pylokarbódwuimid, odpowiedni zwiazek karbonyIo¬ wy, np. N,N'-karbonylodwuimidazol lub N,N'-kar- & bonylodwutriazol, sól izoksazolinowa, np. 3-sulfo- nian N-etylo-5-fenyIoizoliniowy lub nadchloran N- -III-rzed.-butylo-5-metyloizoksazoliniowy, N-alko- ksykarbonylo-2-alkoksy-l,2-dwuhydrochinolina taka jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwuchrochinoli- 60 na. Do innych czynników kondensujacych naleza kwasy Lewisa (np. BBr8—C6H6) lub pochodne kwa¬ su fosforowego, takie jak cyjanek dwuetylofosfo- rylu. Reakcje kondensacji korzystnie prowadzi sie w organicznym srodowisku, np. w chlorku mety- 63 lenu, dwumetyloformamidzie, acetonitrylu, alkoho¬ lu, benzenie, dioksanie lub w czterowodorofuranie.Odpowiednie pochodne blokujace grupe karbo¬ ksylowa we wzorze 3 w grupie C02Rx obejmuja sole, estry i bezwodniki kwasów karboksylowych.Korzystne sa takie pochodne, które mozna latwo rozszczepic w pózniejszym etapie reakcji. Odpo¬ wiednie sole obejmuja sole nieorganiczne, np. sole metali alkalicznych takie jak sól sodowa, sole z trzeciorzedowymi aminami, takie jak sole z niz¬ szymi trójalkiloaminami, N-etylopiperydyna, 2,6- -butydyna, pirydyna, N-metylopirolidyna i dwume- tylopiperazyna. Korzystna jest sól z trójetyloamina.Do odpowiednich grup blokujacych grupe karbo¬ ksylowa, tworzacych estry, naleza te, które mozna usuwac w znany sposób. Naleza do nich nastepu¬ jace grupy, oznaczajace podstawnik R*: benzylowa, p-metoksybenzylowa, 2,4,6-trójmetylobenzylowa, 3, 5-dwu-III-rzed. butylo-4-hydroksybenzylowa, benzo- ilometylowa, p-nitrobenzylowa, 4-pirydylometylowa, 2.2,2-trójchloroetylowa, 2,2,2-trójbromoetylowa, III- -rzed.-butylowa, Ill-rzed.-amylowa, dwufenylomety- Iowa, trójfenylornetyIowa, adamantylowa, 2-benzy- loksyfenylowa, 4-metylotiofenylowa, czterowodoro- furanylowa-2, czterowodoropiranylowa-2, pieciochlo- rofenylowa, p-toluenosulfonyloetylowa, metoksyme- tylowa, sililowa, stannylowa lub grupa zawieraja¬ ca fosfor, taka jak opisane wyzej, rodnik oksymo- wy o wzorze —N—CHR°, w którym R° oznacza aryl lub rodnik heterocykliczny, lub rodniki estro¬ we latwo hydrolizujace in vivo takie jak opisano wyzej.Z dowolnego z powyzszych estrów mozna w zna¬ ny sposób, odpowiedni dla okreslonej grupy R*, odtwarzac grupe karboksylowa, np. na drodze hy¬ drolizy katalizowanej kwasami lub zasadami, na drodze hydrolizy katalizowanej enzymatycznie lub przez redukcje wodorem. Hydrolize nalezy oczy¬ wiscie prowadzic w warunkach, w których o-toli- lowa grupa estru w lancuchu bocznym jest trwala.Zwiazki typu antybiotyków, wedlug wynalazku mozna przygotowywac do podawania w dowolny dogodny sposób, stosowany przy leczeniu ludzi i zwierzat, przez analogie do innych antybiotyków.Mozna sporzadzac kompozycje do podawania w rózny sposób, chociaz korzystne jest podawanie doustne. Kompozycje moga miec postac tabletek, kapsulek, proszków, granulek, pastylek lub prepa¬ ratów cieklych, takich jak roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego lub sterylne roztwory i za¬ wiesiny do podawania pozajelitowego.Tabletki i kapsulki do podawania doustnego moga zawierac dawki jednostkowe oraz znane za¬ robki takie jak srodki wiazace, np. syrop, gume arabska, zelatyne, sorbit, tragant lub poliwinylo- pirolidon; napelniacze, np. laktoze, cukier, skrobie kukurydziana, fosforan wapniowy, sorbit lub gli¬ ceryne; srodki smarujace ulatwiajace tabletkowa¬ nie, np. stearynian magnezu, talk, glikol polietyle¬ nowy lub krzemionke; dezintegranty, np. skrobie ziemniaczana; lub dopuszczalne srodki zwilzajace takie jak laurylosiarczan sodowy. Tabletki mozna powlekac w sposób znany w farmacji. -Ciekle pre¬ paraty do podawania doustnego moga miec postac np. zawiesin w wodzie lub w oleju, roztworów,120 141 5 6 emulsji i syropów1 lub eliksirów, badz tez moga miec postac suchego produktu do odtwarzania przed uzyciem woda lub innym odpowiednim nos¬ nikiem. Takie ciekle preparaty moga zawierac zna¬ ne dodatki takie jak srodki suspendujace, np. sor¬ bit, syrop glukozowy, metyloceluloza, karboksyme- tyloceluloza, zel stearynianu glinu lub uwodornio¬ ne tluszcze jadalne, srodki emulgujace, np. lecyty¬ ne, monooleinian sorbitu, badz gume arabska; nie- wodne nosniki (do których naleza oleje jadalne), np. olejek migdalowy, frakcjonowany olej kokoso¬ wy, oleiste estry takie jak gliceryna, glikol propy¬ lenowy lub alkohol etylowy, srodki konserwujace, np. hydroksybenzoesan metylu lub hydroksybenzo- esan propylu, badz kwas sorbowy; a takze ewen¬ tualnie znane srodki barwiace i zapachowe.Czopki zawieraja znane srodki do ich sporzadza¬ nia, npw maslo kakaowe lub inny gliceryd.Dawki jednostkowe w postaci cieklej do poda¬ wania pozajelitowego sporzadza sie, uzywajac zwiazku czynnego i jalowego nosnika, korzystnie wody. Zwiazek ten moze byc, w zaleznosci od uzytego nosnika i stezenia, zawierany lub rozpusz¬ czany w nosniku.W przypadku roztworów, zwiazek czynny mozna rozpuszczac w wodzie do injekcji i wyjalowiac na filtrze przed zaladowaniem do odpowiednich u- szczelnianych fiolek lub ampulek. Korzystnie w nosniku rozpuszcza sie takie adjuwanty jak srod¬ ki miejscowo znieczulajace, srodki konserwujace i buforujace.W celu nadania stabilnosci, kompozycje mozna zamrazac po umieszczeniu w fiolkach i usuwac wode pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie w fiolce szczelnie zamyka sie suchy liofilizowany proszek i dostarcza wraz z fiolka wody do injekcji aby odtworzyc ciecz przed uzyciem. Zawiesiny do podawania pozajelitowego sporzadza sie w zasadzie tak samo z ta róznica, ze zwiazek o dzialaniu czyn¬ nym zawiesza sie w nosniku zamiast rozpuszczac go i nie mozna przeprowadzic wyjalawiania pod¬ czas saczenia. Zwiazek czynny takiej kompozycji mozna wyjalawiac przez wystawienie go, przed sporzadzeniem zawiesiny w wyjalowionym nosniku, na dzialanie tlenku etylenu. Korzystnie, w celu ulatwienia jednorodnej dystrybucji zwiazku czyn¬ nego w zawiesinie, dodaje sie do niej srodków po¬ wierzchniowo czynnych i srodków zwilzajacych.W zaleznosci od sposobu podawania, kompozycje moga zawierac 0,1—99°/o wagowych, korzystnie 10—60°/o wagowych substancji czynnej. Gdy kom¬ pozycje stanowia dawki jednostkowe, kazda jed¬ nostka zawiera 50—500 mg substancji Czynnej.Dawki stosowane przy leczeniu doroslych ludzi wynosza korzystnie 100—3000 mg/dzien, np. 1500 mg/ /dzien i zaleza od sposobu i czestotliwosci poda¬ wania.Zwiazek o wzorze 2 moze stanowic jedyny sklad¬ nik leczniczy kompozycji lub moze wystepowac lacznie z innymi antybiotykami. Kompozycje ko¬ rzystnie zawieraja takze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym A oznacza grupe hydroksylowa, podstawiona grupe hydroksylowa, grupe tiolowa, podstawiona grupe tiolowa, grupe aminowa, jedno lub dwuhydroksykarbolopodstawiona grupe amino¬ wa lub grupe jedno badz dwuacyloaminowa, ewen¬ tualnie w postaci soli lub estru.Korzystnie podstawnik A we wzorze 5 oznacza grupe hydroksylowa. Wówczas zwiazek o wzorze 5 stanowi kwas klawulanowy lub jego farmako¬ logicznie dopuszczalna sól, zwlaszcza sól metalu alkalicznego.Stwierdzono, ze a-ester penicyliny o wzorze 2, chociaz zastrzezony ogólnie w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 853 849 (który nie zostal otrzymany), ma nieoczekiwanie znacznie lepsze wlasciwosci od pozostalych estrów, zastrzezonych w tym patencie. Dla uzasadnienia tego stwierdze¬ nia, w tablicy 1 podano stezenie w surowicy krwi, powierzchnie pod krzywa i wydzielanie w moczu a-karboksylo-3-tienylometylopenicyliny (zwanej da¬ lej tikarcylina), uzyskane przy podawaniu doust¬ nym grupie ochotników w czterech oddzielnych próbach, oznaczonych A—D. estru fenylowego i o- -tolilowego tikarcyliny.W celu uzyskania wyników, przedstawionych w tablicy 1, oba estry tikarcyliny podawano grupie ochotników w postaci syropu, w ilosci zapewniaja¬ cej po oczekiwanej in vivo hydrolizie dawke 200 do 400 mg wolnej tikarcyliny) jak podano w tab¬ licy 1). Od ochotników pobierano okresowo próbki krwi i w kazdej próbce sprowadzano w standar¬ dowy sposób zawartosc tikarcyliny. Zbierano rów¬ niez mocz wydalany przez kazdego z ochotników w ciagu 6 godzin po podaniu leku i badano w nim ilosc wolnej tikarcyliny. Wszystkie trzy parametry (tzn. poziom wydalania w moczu, osiagniete szczy¬ towo stezenie w surowicy krwi i calkowita po¬ wierzchnie pod krzywa, okreslajaca zaleznosc ste¬ zenia w surowicy krwi od czasu) stanowia wska¬ zówki minimalnego stopnia absorpcji estru peni¬ cyliny po podaniu doustnym i nastepnie hydroli¬ zie in vivo. Po doustnym podawaniu wspomnia¬ nych dwóch estrów tikarcyliny analiza próbek krwi i moczu wskazuje, ze bardzo malo estru znajduje sie w strumieniu krwi «0,2 ji/m) lub w moczu (okolo l#/o dawki w przypadku estru fe¬ nylowego i okolo 2*/t dawki w przypadku estru p-tolilowego). Dlatego mozna mówic o absorbowa¬ niu tych estrów w postaci tikarcyliny w strumie¬ niu krwi i w moczu.Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy 1 i la.Doswiadczenia 3 i 4 w tablicy la wskazuja, ze ester p-tolilowy jest w stosunkowo malym stop¬ niu lepiej absorbowany niz ester fenyIowy, nato¬ miast w duzo wiekszym stopniu jest absorbowany ester o-tolilowy. Biorac pod uwage powyzsze, na¬ lezy stwierdzic, ze pomimo bardzo malej róznicy w budowie estrów tolilowych uzyskano nieoczeki¬ wanie rózne wyniki w dzialaniu obydwu zwiazków.AUC oznacza powierzchnie pod krzywa.Wyniki podane w tablicy 1 wskazuja, ze bio- przyswajalnosc tikarcyliny po podaniu doustnym estru a-o-tolilowego jest znacznie wieksza niz po podaniu estru fenylowego. Parametrem, który moz¬ na bezposrednio porównywac aby wykazac te róz¬ nice jest powierzchnia pod krzywa (AUC).W tablicy 2 przedstawiono procentowo wzrost AUC w przypadku estru o-tolilowego w porówna¬ lo 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6012* 141 Tablica la Do- swiad cze- nie nr 1 2 3 4 1 2 ~3~ 4 a ester tikar- cyliny fenyl fenyl fenyl fenyl o-tolil o-tolil p-tolil p-tolil Srednie stezenie tikarcyliny w serum (mg/ml) 0 — — <1,6 <1,6 — — <1,6 <1,6 15 min 2,7 1,4 — — 4,8 5,7 — — 20 min — 4,06 3,14 — — 3,42 4,63 30 min 1 6,7 6,0 — — 11,7 10,6 — — 40 min — 6,17 4,15 — — 6,41 5,40 45 min 7,3 5,1 — — 11,1 12,6 | — — 1 godz 5,8 4,6 4,55 3,80 9,5 10,8 5,56 4,93 1,5 godz 4,3 3,8 3,10 3,01 8,2 4,22 3,76 2 godz 3 godz 4 godz 2,4 2,6 2,23 2,24 6,5 5,7 3,14 2,86 — — <1,6 — — — 1,67 — <0,8 <0,8 <1,6 <1,6 1,4 0,8 <1,6 <1,6 AUC (!g/ /min/ml) 686,7 599,5 511,7 499,1 1526,9 1428,8 703,7 651,2 Wy¬ dzie¬ lanie w mo¬ czu 0—6 godz (% dawki) 23,7 21,7 27,0 28,0 36,4 39,0 31,0 35,0 % 1 wzrost w AUC ponad poziom estru feny- lowe- go — | — | — | 121 | 138 | 38 | 30 Tablica 1 Ester tikarcyliny Próba A — fenylowy 1 o-tolilowy Próba B — fenylowy 1 o-tolilowy Próba C — fenylowy 1 o-tolilowy Próba D — fenylowy 1 o-tolilowy Srednie stezenie tikarcyliny w serum (ug/ml) 15 min dawka dc 1,62 3,77 dawka dc 1,35 4,22 dawka dc 2,7 4,8 dawka do 1,4 5,7 30 min 45 min rcustna równowazna 2 2,88 1 2,34 6,80 | 6,98 ustna rówi 2,73 7,85 ustna rówi 6,7 11,7 ustna rówr 6,0 10,6 iowazna 2G 2,67 6,73 iowazna 4€ 7,3 11,1 iowazna 40 5,1 12,6 1 godz. ,00 (Jthg tik 1,92 6,20 10 (xg tikar 2,45 5,20 K) (xg tikar 5,8 9,5 0 (ig tikarc 4,6 10,8 1,5 godz arcy^iny 1,30 4,93 cyliny 1,45 3,58 cyliny 4,3 8,2 jyliny 3,8 8,3 2 godz. 1,10 3,82 0,82 3,25 2,4 6,5 2,6 5,7 4 godz. <0,4 <0,4 <0,8 <0,8 <0,8 M <0,8 0,8 AUC ([ig, min. ml-1) 253,65 808,75 343,50 1103,30 686,7 1520,9 599,5 1428,8 Wydalanie w moczu 0—6 godz. (% dawki) 15,14 | 39,26 | 22,46 [ 41,74 | 23,7 1 36,4 1 21,7 | 39,0 niu z estrem fenylowym, obliczona na podstawie danych z tablicy 1.Z danych przedstawionych w tablicy 2 wynika, ze bioprzyswajalnosc tikarcyliny, wyrazona jako AUC jest dwu- do trzykrotnie wieksza po doust¬ nym podaniu estru a-o-tolilowego niz po podaniu estru a-fenylowego. Wniosek ten znajduje po- Tablica 2 | Próba 1 A B C D Zwiekszenie AUC w % 219 223 121 138 twierdzenie w wiekszej odzyskiwalnosci tikarcyli¬ ny z moczu, wykrytej po podaniu estru a-o-toli- lowego.Lepsza bioprzyswajalnosc jest tez widoczna na podstawie poszczególnych danych w tablicy 1, do¬ tyczacych sredniego stezenia w surowicy krwi.W przeciwienstwie do tego, ester c^p-tolilowy ujawniony w brytyjskim opisie patentowym nr 1455 529 jest absorbowany znacznie gorzej niz ester a-o-fenylowy. Jest to widoczne przy porów¬ naniu z estrem fenylowym i dla wygody w tabli¬ cy 3 powtórzono dane ze wspomnianego brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1455 529.Chociaz ester p-tolilowy jest absorbowany w wiekszym stopniu niz ester fenylowy, róznica ta jest niewielka w porównaniu ze znaczna poprawa wlasciwosci widoczna w przypadku estru o-toli-129 141 9 10 Tablica 3 (Lek podawano w postaci syropu zawierajacego równowaznki 400 mg tikarcyliny) Grupa monoestru | fenylowa p-tolilowa Srednie stezenie w surowicy krwi [xg/ml 20 m 5,4 5,9 40 m 7,5 8,6 1 godz. 5,2 6,8 1,5 godz 3,6 4,9 2 godz. 2,4 3,7 3 godz. <1,6 <1,6 Szczytowe stezenie w surowicy krwi lig/ml 7,5 8,6 Wydalanie w moczu 0—6 godzin PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu (6(H2-(2'-metylofeno- 35 ksykarbonylo)-2-tienylo-3'-acetamido] penicylano- wego o wzorze 2, ewentualnie w postaci dopusz¬ czalnych farmakologicznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe kar- 45 boksylowa, estryfikuje sie zwiazkiem o wzorze 4, po czym ewentualnie, usuwa sie wszelkie grupy R* blokujace grupe karboksylowa i/lub przepro¬ wadza produkt w jego sól. R.CH.CO-NH CH3 rs-J-cH: CO.OR1 O CO.OH WZÓR 1129 141 CH3 S CO o^ CO.OH ° CH3 WZÓR 2 OH CH: WZÓR 4 CH3 CH-CO. NH-pf^ ^ C02H 0 H -CH3 sC02R O 0. =c; COoH CH?A *H WZÓR 3 T-17680 /MM WZÓR 5 WZGraf. Z-d 2 — 712/86 — 85+16 Cena 100 sl PL PL