PL129153B1 - Process for preparing 6beta-/2-/2'-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3'-acetamido/-penicillanic acid - Google Patents

Process for preparing 6beta-/2-/2'-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3'-acetamido/-penicillanic acid Download PDF

Info

Publication number
PL129153B1
PL129153B1 PL1980227022A PL22702280A PL129153B1 PL 129153 B1 PL129153 B1 PL 129153B1 PL 1980227022 A PL1980227022 A PL 1980227022A PL 22702280 A PL22702280 A PL 22702280A PL 129153 B1 PL129153 B1 PL 129153B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
acid
ester
thienyl
Prior art date
Application number
PL1980227022A
Other languages
English (en)
Other versions
PL227022A1 (pl
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of PL227022A1 publication Critical patent/PL227022A1/xx
Publication of PL129153B1 publication Critical patent/PL129153B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/72—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/76—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with hetero rings directly attached to the carboxamido radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 6(3-[2-(2'-metylofenoksykarbonylo)-2-tienylo- -3'-acetamido]penicylanowego ewentualnie w po¬ staci dopuszczalnych farmakologicznie soli to jest o-tolilowego estru a-karboksypenicyliny.Penicylina i jej sole skutecznie zwalczaja bak¬ terie Gram-ujemne i Gram-dodatnie, co czyni je przydatnymi jako srodki terapeutyczne i profilak¬ tyczne wobec infekcji bakteryjnych u ludzi i zwie¬ rzat, lacznie z drobiem.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 853 849 znane sa monoestry penicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa lub tienylowa-3, a R1 oznacza grupe fe- nylowa lub metylofenylowa i jego nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie sole. W opisie tym przedstawiono dokladnie zwiazek, w którym R oznacza grupe tienylowa-3, a R1 oznacza grupe fenylowa, tj. ester a-fenylowy a-karboksytienylo- -3-metylopenicyliny.Monoestry przedstawione w wymienionym opi¬ sie maja te zalete, ze sa absorbowane przy poda¬ waniu doustnym przez zwierzeta i ludzi, podlega¬ jace in vivo hydrolizie z utworzeniem wolnej a-karboksypenicyliny, co powoduje osiagniecie we krwi poziomu zapewniajacego dzialanie antybio¬ tyku, a czego nie daje sie uzyskac, gdy tym sa¬ mym gatunkom zwierzat i ludziom podaje sie doustnie sama a-karboksypenicyline.W brytyjskim opisie patentowym nr 1455 529 10 20 so przedstawiono szczególowo a-p-tolilowy monoester a-karboksytienylo-3-metylopenicyliny, wykazujacy duzy stopien absorpcji przy doustnym podawaniu ludziom.Obecnie stwierdzono, ze ester a-o-tolilowy a-kar- boksytienylo-3-metylopenicyliny po podaniu do¬ ustnym ludziom wykazuje znacznie lepsza przy- swajalnosc w organizmie niz estry fenyIowy lub p-tolilowy. Chociaz ester p-tolilowy odznacza sie nieco lepsza przyswajalnoscia niz ester fenylowy, jest to róznica rzedu 15% przy szczytowym pozio¬ mie w surowicy krwi. W przeciwienstwie do tego stwierdzono, ze ester o-tolilowy daje szczytowe poziomy w surowicy krwi u ludzi o 150% wyzsze niz ester fenylowy, a przyswajalnosc w organizmie mierzona metoda AUC (powierzchnia pod krzywa) jest dla estru o-tolilowego o okolo 120—220% wyz¬ sza, niz dla estru fenylowego (to znaczy 2—3 krot¬ nie wyzsza od skutecznie absorbowanej). Te wiel¬ kie róznice nie mogly wynikac ze stanu wiedzy o estrach ujawnionych w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 853 849 i w bry¬ tyjskim opisie patentowym nr 1 455 529.Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania kwasu 6-|3-[2-(2,-metylofenoksykarbonylo)-2-tieny- lo-3'-acetamido]-penicylanowego o wzorze 2, ewen¬ tualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych jego soli.Odpowiednie sole zwiazku o wzorze 1 z kwaso¬ wa grupa karboksylowa w polozeniu 3 obejmuja 129 1533 129 153 4 sole metali, np. sole glinowe, sole metali alkalicz¬ nych takich jak sód lub potas, sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapn lub magnez, oraz sole amoniowe lub podstawione sole amoniowe, np. sole z nizszymi alkiloaminami, takimi jak trój- etyloamina, z hydroksynizszymi alkiloaminami, ta¬ kimi jak 2-hydroksyetyloamina, bis(2-hydroksyety- lo)amina lub trój(2-hydroksyetylo)amina, z cyklo- alkiloaminami takimi jak bicykloheksyloamina, badz z prokaina, dwubenzyloamina, N, N-dwuben- zyloetylenadwuamina, 1-efenamina, N-etylopipery- dyna, N-benzylo-p-fenetyloamina, dehydroabietylo- amina, N, N^bisdehydroabietyloetylenodwuamina lub zasadami typu pirydyny, takimi jak pirydyna, kolidyna lub chinolina, badz tez z innymi amina¬ mi stosowanymi do tworzenia soli ze znanymi pe¬ nicylinami.Atom wegla oznaczony we wzorze 2 gwiazdka jest asymetryczny. Zakresem wynalazku objete sa oba optycznie czynne izomery w tej pozycji, lak i mieszanina izomerów D i L.Zwiazki o wzorze 2 sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie podajac zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym W oznacza grupe —CH—COOH lub —CH— lub jego reaktywna pochodna reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym T oznacza grupe —NHA, A oznacza atom wodoru lub aktywujaca grupe aminowa, a Rx oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa z ewentual¬ nym nastepnym przeprowadzeniem nastepujacych operacji: (1) — usuniecia kazdego podstawnika grupy aminowej; (2) — usuniecia kazdej grupy Rx, blokujacej grupe karboksylowa; (3) — konwersji produktu w sól.Do grup, które pozwalaja na przeprowadzenie acylowania, które sa ewentualnie obecne w grupie aminowej substancji wyjsciowej o wzorze 4, naleza grupy N-sililowe, N-stannylowe i N-fosforowe, np. grupy trójalkilosililowe, takie jak grupa trójmety- losililowa, grupy trójalkilocynowe, takie jak grupa trój-n-butylocynowa, grupy o wzorze —PRaRb, w którym Ra oznacza alkil, chlorowcoalkil, aryl, aral- kil, grupe alkoksylowa, chlorowcoalkoksylowa, aryloksylowa, aryloalkoksylowa lub grupe dwu- alkiloaminowa, Rb ma takie znaczenie jak Ra lub oznacza chlorowiec lub Ra i Rb razem tworza pier¬ scien, a odpowiednimi takimi grupami zawieraja¬ cymi fosfor sa grupy o wzorach —P(OC2H5)2; —P(C2H5)2 oraz grupy przedstawione wzorami 6 i 7.Odpowiednie pochodne blokujace grupe karbo¬ ksylowa we wzorze 2 w grupie C02Rx obejmuja sole, estry i bezwodniki kwasów karboksylowych.Korzystne sa takie pochodne, które mozna latwo rozszczepiac w pózniejszym etapie reakcji. Odpo¬ wiednie sole obejmuja sole nieorganiczne, np. sole metali alkalicznych takie jak sól spdowa, sole z trzeciorzedowymi aminami, takie jak sole z niz¬ szymi trójalkiloaminami, NVetylopiperydyna, 2,6-bu- tydyna, pirydyna, N-metylopirolidyna i dwumety- lopiperazyna. Korzystna jest sól z trójetyloamina.Do odpowiednich grup blokujacych grupe karbo¬ ksylowa, tworzacych estry, naleza te, które mozna usuwac w znany sposób. Naleza do nich nastepu¬ jace grupy, oznaczajace podstawnik Rx: benzylo¬ wa, p-metoksybenzylowa, 2, 4, 6-trójmetylobenzyIo¬ wa, 3, 5-dwu-III-rzed.-butylo-4-hydroksybenzylowa, benzoilometylowa, p-nitrobenzylowa, 4-pirydylome- tylowa, 2, 2, 2-trójchloroetylowa, 2, 2,2-trójbromo- etylowa, Hl-rzed.-butylowa, M-rzed.-amylowa, dwufenylornetyIowa, trójfenylornetyIowa, adamen- tylowa, 2-benzyloksyfenylowa, 4-metylotiofenylowa, czterowodorofuranylowa-2, czterowodoropiranylo- wa-2, pieciochlorofenylowa, p-toluenosulfonyloety Iowa, metoksymetylowa, sililowa, stannylowa lub grupa zawierajaca fosfor, taka jak opisane wyzej, rodnik oksymowy o wzorze —N=CHR°, w którym R° oznacza aryl lub rodnik heterocykliczny.Z dowolnego z powyzszych estrów mozna w zna¬ ny sposób odpowiedni dla okreslonej grupy Rx, odtwarzac grupe karboksylowa, np. na drodze hy¬ drolizy katalizowanej enzymatycznie lub przez re¬ dukcje wodorem. Hydrolize nalezy oczywiscie pro¬ wadzic w warunkach, w których o-tolilowa grupa estru w lancuchu bocznym jest trwala.Do odpowiednich reaktywnych pochodnych zwia¬ zku o wzorze 3 naleza halogenki kwasów, ko¬ rzystnie chlorki lub bromki. Acylowanie halogen¬ kiem kwasu mozna prowadzic w obecnosci czyn¬ nika wiazacego kwas, np. trzeciorzedowej aminy (takiej jak trójetyloamina lub dwumetyloanilina), zasady nieorganicznej (takiej jak weglan wapnia lub wodoroweglan sodowy) lub oksiranu, który wiaze chlorowcowodór uwalniany podczas reakcji acylowania. Oksiran korzystnie stanowi 1,2-tlenek (Ci—C6) alkilenu, taki jak tlenek etylenu lub tle¬ nek propylenu. Reakcje acylowania przy uzyciu halogenku kwasu mozna prowadzic w temperatu¬ rze -50—+50°C, korzystnie — 20°—+20°C, w sro¬ dowisku wodnym lub niewodnym, takim jak wod¬ ny roztwór acetonu, octan etylu, dwumetyloaceta- mid, dwumetyloformamid, acetonitryl, dwuchloro- metan, 1,2-dwuchloroetan lub ich mieszaniny. Al¬ ternatywnie reakcje mozna prowadzic w nietrwa¬ lej emulsji w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, zwlaszcza w alifatycznym estrze lub keto¬ nie, takim jak keton metyloizobutylowy lub octan butylu.Halogenek kwasu mozna wytwarzac, poddajac zwiazek o wzorze 3 reakcji ze srodkiem chlorow¬ cujacym (np. chlorujacym lub bromujacym), takim jak pieciochlorek fosforu, chlorek tionylu lub chlo¬ rek oksalilu.Alternatywnie, pochodne kwasu o wzorze 3 mo¬ ga byc symetrycznymi lub mieszanymi bezwodni¬ kami. Do odpowiednich bezwodników mieszanych naleza bezwodniki kwasu alkoksymrówkowego lub bezwodniki np. z monoestrami kwasu weglowego z kwasem trójmetylooctowym, kwasem tiooctowym, kwasem dwufenylooctowym, benzoesowym, kwasa¬ mi zawierajacymi fosfor (takimi jak kwas fosfo¬ rowy i kwas fosforawy), kwasem siarkowym badz aromatycznymi lub alifatycznymi kwasami sulfo¬ nowymi) takimi jak kwas p-toluenosulfonowy).Mieszane lub symetryczne bezwodniki mozna wy¬ twarzac, stosujac N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2- -dwuhydrochinoline. Gdy stosuje sie bezwodnik symetryczny, reakcje mozna prowadzic w obecno¬ sci 2,4-lutydyny jako katalizatora.Alternatywnymi pochodnymi kwasu o wzorze 3 sa azydki kwasowe lub aktywowane estry, takie 10 15 20 28 30 35 40 45 50 55 60129 153 5 6 jak estry z 2-merkaptopirydyna, cyjanometanolem, p-nitrofenolem, 2,4-dwunitrofenolem, tioalkoholami takimi jak tiofenol, metanotiol, etanotiol i propa- notiol, chlorowcofenolami takimi jak pieciochloro- fenol; metoksyfenolem, 8-hydroksychinolina, imi- dem kwasu N-hydroksybursztynowego, lub 1-hy- droksybenzotriazolem, amidy takie jak N-acylo- sacharyny lub N-acyloftalimidy badz iminoestry alkilidyn wytworzone w reakcji kwasu o wzorze 4 z oksymem.Do innych reaktywnych N-acylujacych pochod¬ nych kwasu o wzorze 3 naleza reaktywne produk¬ ty posrednie tworzone w reakcji in situ z czyn¬ nikiem kondensujacym, takie jak karbodwuimidy, np. N,N-dwuetylo-, dwupropylo lub dwuizopropylo- karbodwuimid, N,N'-dwii-cykloheksylokarbodwu- imid lub N-etylo-N^y-dwumetyloaminopropylokar- bodwuimid.Odpowiednie zwiazki karbonylowe obejmuja, np.N,N'-karbonylodwuimidazol lub N,N'-karbonylo- dwutriazol, sole izoksazoliny, np. 3-sulfonian N-etylo-5-fenyloizoksazoliny lub nadchloran II-III- -rzed. butylo-5-metyloizoksazoliny, lub N-alkoksy- karbonylo-2-alkoksy-l ,2-dwuhydrochinolina taka jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwuhydrochi- nolina. Inne czynniki kondensujace obejmuja kwa¬ sy Lewisa (np. BBr8—C6H6) lub czynniki konden- sujaco-pochodne kwasu fosforowego, takie jak cy¬ janek dwuetylofosforylu. Reakcje kondensacji ko¬ rzystnie prowadzi sie w organicznym srodowisku reakcji, takim jak chlorek metylenu, dwumetylo- formamid, acetonitryl, alkohol, benzen, dioksan lub czterowodorofuran.Zwiazki typu antybiotyków, wedlug wynalazku mozna przygotowywac do podawania w dowolny dogodny sposób, stosowany przy leczeniu ludzi i zwierzat, przez analogie do innych antybiotyków.Mozna sporzadzac kompozycje do podawania w rózny sposób, chociaz korzystne jest podawanie doustne. Kompozycje moga miec postac tabletek, kapsulek, proszków, granulek, pastylek lub pre¬ paratów cieklych, takich jak roztwory lub zawie¬ siny do podawania doustnego lub sterylne roztwo¬ ry i zawiesiny do podawania pozajelitowego.Tabletki i kapsulki do podawania doustnego mo¬ ga zawierac dawki jednostkowe oraz znane za¬ robki takie jak srodki wiazace, np. syrop, gume arabska, zelatyne, sorbit, tragant lub poliwinylo- pirolidon; napelniacze, np. laktoze, cukier, skrobie kukurydziana, fosforan wapniowy, sorbit lub gli¬ cyne; srodki smarujace ulatwiajace tabletkowanie, np.. stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionke; dezintegranty, np. skrobie ziem¬ niaczana; lub dopuszczalne srodki zwilzajace ta¬ kie jak laurylosiarczan sodowy. Tabletki mozna powlekac w sposób znany w farmacji. Ciekle pre¬ paraty do podawania doustnego moga miec postac np. zawiesin w wodzie lub w oleju, roztworów, emulsji i syropów lub eliksirów, badz tez moga miec postac suchego produktu do odtwarzania przed uzyciem woda lub innym odpowiednim nosnikiem.Takie ciekle preparaty moga zawierac znane dodatki takie jak srodki suspendujace, np. sorbit, syrop glukozowy, metyloceluloza, karboksymetylo- celuloza, zel stearynianu glinu lub uwodornione tluszcze jadalne, srodki emulgujace, np. lecytyne, monooleinian sorbitu, badz gume arabska; niewód- ne nosniki (do których naleza oleje jadalne), np. olejek migdalowy, frakcjonowany olej kokosowy, 5 oleiste estry takie jak gliceryna, glikol propyleno¬ wy lub alkohol etylowy, srodki konserwujace, np. hydroksybenzoesan metylu lub hydroksybenzoesan propylu, badz kwas sorbowy; a takze ewentualnie znane srodki barwiace i zapachowe.Czopki zawierajace znane srodki do ich sporza¬ dzania, np. maslo kakaowe lub inny gliceryd.Dawki jednostkowe w postaci cieklej do poda¬ wania pozajelitowego sporzadza sie, uzywajac zwiazku czynnego i jalowego nosnika, korzystnie wody. Zwiazek ten moze byc, w zaleznosci od uzytego nosnika i stezenia, zawierany lub rozpusz¬ czany w nosniku. W przypadku roztworów, zwia¬ zek czynny mozna rozpuszczac w wodzie do injek- cji i wyjalawiac na filtrze przed zaladowaniem do odpowiednich uszczelnianych fiolek lub ampulek.Korzystnie w nosniku rozpuszcza sie takie adju- wanty jak srodki miejscowo znieczulajace, srodki kondensujace i buforujace. W celu nadania stabil¬ nosci, kompozycje mozna zamrazac po umieszcze¬ niu w fiolkach i usuwac wode pod zmniejszonym cisnieniem.Nastepnie w fiolce szczelnie zamyka sie suchy liofilizowany proszek i dostarcza wraz z fiolka wody do injekcji aby odtworzyc ciecz przed uzy¬ ciem. Zawiesiny do podawania pozajelitowego spo¬ rzadza sie w zasadzie tak samo z ta róznica, ze zwiazek o dzialaniu czynnym zawiesza sie w nos¬ niku zamiast rozpuszczac go i nie mozna przepro¬ wadzic wyjalawiania podczas saczenia. Zwiazek czynny takiej kompozycji mozna wyjalawiac przez wystawienie go, przed sporzadzeniem zawiesiny w wyjalowionym nosniku, na dzialanie tlenku etyle¬ nu. Korzystnie, w celu ulatwienia jednorodnej dy¬ strybucji zwiazku czynnego w zawiesinie, dodaje sie do niej srodków powierzchniowo czynnych i srodków zwilzajacych.W zaleznosci od sposobu podawania, kompozycje moga zawierac 0,1—99°/o wagowych, korzystnie 10—60% wagowych substancji czynnej. Gdy kom¬ pozycje stanowia dawki jednostkowe, kazda jed¬ nostka zawiera 50—500 mg substancji -czynnej-.Dawki stosowane przy leczeniu doroslych ludzi wynosza korzystnie 100—3000 mg/dzien, np. 1500 mg/dzien i zaleza od sposobu i czestotliwosci po¬ dawania.Zwiazek o wzorze 1 moze stanowic jedyny.sklad¬ nik leczniczy kompozycji lub moze wystepowac lacznie z innymi antybiotykami. Kompozycje ko¬ rzystnie zawieraja takze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym A oznacza grupe hydroksylowa, podstawiona grupe hydroksylowa, grupe tiolowa, podstawiona grupe tiolowa, grupe aminowa, jedno lub dwuhydrokarbylopodstawiona grupe aminowa lub grupe jedno bedz dwuacylóaminowa, ewentual¬ nie w postaci soli lub estru.Korzystnie podstawnik A we wzorze 5 oznacza grupe hydroksylowa. Wówczas zwiazek o wzorze 5 stanowi kwas klawulanowy lub jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól, zwlaszcza sól metalu al¬ kalicznego^ --. — 15 20 25 30 35 40 45 56 55 60129 153 8 Stwierdzono, ze S-ester penicyliny o wzorze 2, chociaz zastrzezony ogólnie (lecz nie otrzymany) w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 853 849, ma nieoczekiwanie znacznie lepsze wla¬ sciwosci od pozostalych estrów, zastrzezonych w tym patencie. Dla uzasadnienia tego stwierdzenia, w tablicy 1 podano stezenie w surowicy krwi, po¬ wierzchnie pod krzywa i wydzielanie w moczu 5-karboksylo-3-tienylometylopenicyliny (zwanej da¬ lej tikarcylina), uzyskane przy podawaniu doust¬ nym grupie ochotników w czterech odzielnych pró¬ bach, oznaczonych A—D, estru fenylowego i o-to- lilowego tikarcyliny.W celu uzyskania wyników, przedstawionych w tablicy 1 oraz la, oba estry tikarcyliny podawano grupie ochotników w postaci syropu, w ilosci za¬ pewniajacej po oczekiwanej in vivo hydrolizie dawke 200 do 400 mg wolnej tikarcyliny (jak po¬ dano w tablicy 1). Od ochotników pobierano okre¬ sowo próbki krwi i w kazdej próbce sprawdzano w standardowy sposób zawartosc tikarcyliny. Zbie¬ rano równiez mocz wydalany przez kazdego z ochtników w ciagu 6 godzin po podaniu leku i ba¬ dano w nim ilosc wolnej tikarcyliny.Wszystkie trzy parametry (tzn. poziom wydala¬ nia w moczu, osiagniete szczytowe stezenie w su¬ rowicy krwi i calkowita powierzchnie pod krzy¬ wa, okreslajaca zaleznosc stezenia w surowicy krwi od czasu) stanowia wskazówki minimalnego stopnia absorpcji estru penicyliny po podaniu do¬ ustnym i nastepnie hydrolizie in vivo. Po doust¬ nym podawaniu wspomnianych dwóch estrów ti¬ karcyliny analiza próbek krwi i moczu wskazuje, ze bardzo malo estru znajduje sie w strumieniu krwi (< 0,2 \iglm) lub w moczu (okolo 1% dawki w przypadku estru fenylowego i okolo 2% dawki w przypadku estru p-tolilowego). Dlatego mozna mówic o absorbowaniu tych estrów w postaci tikarcyliny w strumieniu krwi i w moczu.Doswiadczenia 3 i 4 w tablicy la wykazuja, ze ester p-tolilowy jest w stosunkowo malym stopniu lepiej absorbowany, niz ester fenylowy, natomiast w duzo wiekszym stopniu jest absorbowany ester 20 25 30 35 49 o-tolilowy. Tak wiec pomimo bardzo malej rózni¬ cy w budowie estrów tolilowych uzyskano nieocze¬ kiwane rózne wyniki w dzialaniu obydwu zwiaz¬ ków.AUC oznacza powierznie pod krzywa Wyniki podane w tablicy 1 wskazuja, ze bio- przyswajalnosc tikarcyliny po podaniu doustnym estru a-o-tolilowego jest znacznie wieksza niz po podaniu estru fenylowego. Parametrem, który moz¬ na bezposrednio porównywac aby wykazac te róz¬ nice jest powierzchnia pod krzywa (AUC).W tablicy 2 przedstawiono procentowo wzrost AUC w przypadku estru o-tolilowego w porówna¬ niu z estrem fenylowym, obliczona na podstawie danych z tablicy 1.Tablica 2 Próba 1 A Zwiekszenie AUC w % 219 1 B | 223 1 C 1 121 D 138 Z danych przedstawionych w tablicy 2 wynika, ze bioprzyswajalnosc tikarcyliny, wyrazona jako AUC jest dwu- do trzykrotnie wieksza po doust¬ nym podaniu estru a-o-tolilowego niz po podaniu estru a-fenylowego. Wniosek ten znajduje potwier¬ dzenie w wiekszej odzyskiwalnosci tikarcyliny z moczu, wykrytej po podaniu estru a-o-tolilowego.Lepsza bioprzyswajalnosc jest tez widoczna na podstawie poszczególnych danych w tablicy 1, do¬ tyczacych sredniego stezenia w surowicy krwi.W przeciwienstwie do tego, ester a-p-tolilowy ujawniony w brytyjskim opisie patentowym nr 1 455 529 jest absorbowany znacznie gorzej niz ester a-o-fenylowy. Jest to widoczne przy porównaniu z estrem fenylowym i dla wygody w tablicy 3 powtórzono dane ze wspomnfanego brytyjskiego opisu patentowego nr 1 455 529.Tablica 1 Ester tikarcyliny Srednie stezenie tikarcyliny w serum (^g/rnl) 15 m 30 m 45 m 1 godz 1,5 godz 2 godz 4 godz AUC ([jLg min ml-1) Wydalanie w moczu 0—6 godz (dawki) Próba A - fenylowy o-toTilowy dawka doustna równowazna 200 (Jig tikarcykliny 1,62 3,77 2,88 6,80 2,34 6,98 1,92 6,20 1,30 4,93 Próba B — fenylowy o-tolilowy dawka doustna równowazna 200 fig tikarcyliny 1,35 4,22 2,73 7,85 2,67 6,73 2,45 5,20 1,45 3,58 Próba C — fenylowy o-talilowy diwka doustna równowazna 400 fxg tikarcyliny 2,7 4,8 6,7 11,7 7,3 11,1 5,8 9,5 4,3 8,2 Próba D — fenylowy o-t )IiIowy dawka doustna równowazna 400 [xg tikarcyliny 1,4 5,7 6,0 10,6 5,1 12,6 4,6 10,8 3,8 8,3 1,10 3,82 <0,4 <0,4 0,82 3,25 <0,8 <0,8 2,4 6,5 <0,8 1,4 2,6 5,7 <0,8 0,8 253,65 808,75 343,50 1103,30 686,7 1520,9 599,5 1428,8 15,14 39,26 22,46 41,74 23,7 36,4 21,7 39,0129 153 Tablica U 10 Do- iwiad? cze- nie nr 1 \ 2 3 4 | 1 2 3 4 a - ester tikarcy- hny : fooyl feay[l fenyl fenyl o-tolil o-tolil p-tolil p-tolil Srednie stezenie tikarcyliny w serum (mg/ml) 0 ~~ ¦— <1,6 <1,6 — — ,<1,6 <1,6 15 m 2,7 1,4 — — 4,8 5,7 — — 30 m , -~ — 4,06 3,14 — — 3,42 4,63 30 m 6,7 ¦ 6,0 — — 11,7 10,6 — ^~ 40 m ~— — 6,17 4,15 — — 6,41 5,40 45 m 7,3 5,1 — — 11,1 12,6 — ~~t igodz M 4,6 4,55 3,80 9,5 10,8 5,56 4,93 godz 4,3 3,8 3,10 3,01 8,2 8,3 4,22 3,76 2 godz 2,4 2,6 2,23 2,24 6,5 5,7 3,14 2,86 3 godz -_ — <1,6 — — — 1,67 ~~ 4 godz. <0,8 <0,8 <1,6 <1,6 1,4 0,8 <1,6 <1,6 AUC (W/ ! /min/ /mi) i 686,7 599,5 511,7 499,1 1526,9 1428,8 703,7 651,2 Wy¬ dzie¬ lanie , w mo¬ czu 0—6 godz , (%). daw¬ ki , ; 23,7 21,7 27,0 28,0 36,4 39,0 31,0 35,0 % wzrost wAU ponad poziom estru feny- lowe- go ~^ 1 — 1 — — 121 138 38 30 T ablica 3 (Lek podawano w postaci syropu zawierajacego równowaznik 400 mg tikarcyliny) Grupa monoestru fenylowa p-tolilowa Srednie stezenie w surowicy krwi Hg/ml 20 m 5,4 5,9 40 m 7,5 8,6 1 godz 5,2 6,8 1,5 godz 3,6 4,9 2 godz 2,4 3,7 3 godz <1,6 <1,6 Szcyztowe stezenie , w surowicy krwi (Ag/ml 7,5 8,6 Wydalanie w moczu 0—6 godzin (%) \ 23 30 * Chociaz ester p-tolilowy jest absorbowany w wiekszym stopniu niz ester fenylowy, róznica ta jest niewielka w porównaniu ze znaczna poprawa wlasciwosci widoczna w przypadku estru o-tolilo- wego. Procentowy wzrost szczytowego poziomu w surowicy krwi estru p-tolilowego w porównaniu z estrem fenylowym wynosi tylko 14,7%. W rze¬ czywistosci, róznice w srednich stezeniach w su¬ rowicy krwi, podane w tablicy 3, rtie sa staty¬ stycznie znaczace.Wynalazek jest zilustrowany nastepujacymi przy¬ kladami.Przyklad I. Wytwarzanie 6|3-[2-(2'-metylofe- noksykarbonylo)-2-tienylo-3'-acetamido] penicilanu sodowego.W warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w 880 ml dwu- chlorometanu 110 g (0,4 mola) wodorotienylo-3-ma- lonianu 2-metylofenylu, 1 ml dwumetyloformami^ du i 29,2 ml (48,8 g, 0,41 n^)la) chlorku tionylu, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ci¬ snieniem w temperaturze ponizej 30°C, otrzymujac 45 50 65 chlorek 2-(2-metylofenoksykarbonylo)-2-tienylo-3- -acetylu.Otrzymany chlorek kwasowy ochladza sie w 200 ml acetonu do temperatury —17° ±2°C, po czym dodaje do zaWiesiny, sporzadzonej z 90,8 g 6-APA (kwasu 6-aminopenicilanowego) (0,42 mola) w 320 ml wody ochlodzonej do temperatury 10°C o pH doprowadzonym do wartosci 8,5—9,0 2n roz¬ tworem wodorotlenku sodowego, a nastepnie trak¬ tuje sie 400 ml acetonu i 100 g kwasnego weglanu sodowego, ochlodzonymi do temperatury —17° ±2°C.Mieszanine reakcyjna poddaje sie w ciagu 45 mi¬ nut mieszaniu, zadaje 20 g wegla drzewnego, sa¬ czy przez filtr celitowy, przemywa 50% wodnym roztworem acetonu (3X80 ml), po czym przesacz rozciencza sie 800 ml wody i przemywa eterem (600 ml, 300 ml). Wodny roztwór przykrywa sie 600 ml eteru, intensywnie mieszajac zakwasza 2n kwasem solnym do pH 2,0 i rozdziela warstwy.Faze wodna ekstrahuje sie 200 ml eteru i polaczo¬ ne ekstrakty eterowe przemywa sie mieszanina 320 ml wody i 80 ml solanki, nastepnie dwoma129 153 ii porcjami nasyconej solanki po 400 ml kazda i su¬ szy nad bezwodnym siarczanem magnezu.Eter usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac wolny kwas w postaci pianki, która rozpuszcza sie w 3 litrach swiezego eteru i zadaje 200 ml (0,40 mola 2 M roztworu 1-etylokaprynianu sodowego w 4-metylopentanonie-2. Zawiesine roz¬ ciencza sie bardziej 1 litrem eteru, po czym zbie¬ ra stala substancje, przemywa eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosfo¬ ru, otrzymujac 149 g tytulowego produktu (wy¬ dajnosc 75%).Ymax(KBr) 1765, 1680, 1607, 1460, 775 i 750 cm"1, 5(D20) 1,47 (6H, s, 2X2CH3), 1,80 (3H, s, ArCH8), 4,27 (1H, s, 3H), 5,55 (2H, s, 5 i 6H), 6,8—7,5 (7H, m, tienyl i C6H4). 12 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu 6P-[2-(2'-metylofeno- ksykarbonylo)-2-tienylo-3/-acetamido]penicylonowe- go o wzorze 2 oraz jego dopuszczalnych farmako¬ logicznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym W oznacza grupe —CH—COOH lub —CH—, lub jego reaktywna pochodna podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym T oznacza grupe —NHA, przy czym A oznacza atom wodoru lub aktywujaca grupe aminowa, a Rx oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa, po czym ewentualnie usuwa wszelkie podstawniki przy grupie aminowej i/lub usuwa sie wszelkie grupy Rx blokujace grupe kar¬ boksylowa i/lub przeprowadza produkt w jego sól.R.CH.CO-NH I t CO.OR1 0 CH.OH 0' S CH3 CH3 C00Rx WZÓR 1 WZÓR 4 ^-rr-CH-CO-NH ^ CO °J*3 CO. OH CH2A WZÓR 5 WZÓR 2 Cuw CO-O CH3 WZÓR 3 y\ -6 O WZÓR 6 .0.-P } O WZÓR 7 WZGraf. Z-d 2, — 712/83 — 85+15 • Cena 100 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu 6P-[2-(2'-metylofeno- ksykarbonylo)-2-tienylo-3/-acetamido]penicylonowe- go o wzorze 2 oraz jego dopuszczalnych farmako¬ logicznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym W oznacza grupe —CH—COOH lub —CH—, lub jego reaktywna pochodna podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym T oznacza grupe —NHA, przy czym A oznacza atom wodoru lub aktywujaca grupe aminowa, a Rx oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa, po czym ewentualnie usuwa wszelkie podstawniki przy grupie aminowej i/lub usuwa sie wszelkie grupy Rx blokujace grupe kar¬ boksylowa i/lub przeprowadza produkt w jego sól. R.CH.CO-NH I t CO.OR1 0 CH.OH 0' S CH3 CH3 C00Rx WZÓR 1 WZÓR 4 ^-rr-CH-CO-NH ^ CO °J*3 CO. OH CH2A WZÓR 5 WZÓR 2 Cuw CO-O CH3 WZÓR 3 y\ -6 O WZÓR 6 .0. -P } O WZÓR 7 WZGraf. Z-d 2, — 712/83 — 85+15 • Cena 100 zl PL PL
PL1980227022A 1979-10-02 1980-10-01 Process for preparing 6beta-/2-/2'-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3'-acetamido/-penicillanic acid PL129153B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7934062 1979-10-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL227022A1 PL227022A1 (pl) 1981-12-11
PL129153B1 true PL129153B1 (en) 1984-04-30

Family

ID=10508217

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980227022A PL129153B1 (en) 1979-10-02 1980-10-01 Process for preparing 6beta-/2-/2'-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3'-acetamido/-penicillanic acid
PL1980232295A PL129141B1 (en) 1979-10-02 1980-10-01 Process for preparing 6-beta-/2-/2'-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3-acetamido/penicillanic acid
PL23229480A PL232294A1 (pl) 1979-10-02 1980-10-01

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980232295A PL129141B1 (en) 1979-10-02 1980-10-01 Process for preparing 6-beta-/2-/2'-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3-acetamido/penicillanic acid
PL23229480A PL232294A1 (pl) 1979-10-02 1980-10-01

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4385060A (pl)
EP (1) EP0026644B1 (pl)
JP (1) JPS5659781A (pl)
KR (1) KR850000474B1 (pl)
AR (1) AR227953A1 (pl)
AU (1) AU534572B2 (pl)
CA (1) CA1148941A (pl)
DE (1) DE3061229D1 (pl)
DK (1) DK415780A (pl)
ES (1) ES8106733A1 (pl)
FI (1) FI803015A (pl)
GR (1) GR70283B (pl)
HK (1) HK786A (pl)
HU (1) HU182676B (pl)
IE (1) IE50508B1 (pl)
IL (1) IL61031A0 (pl)
MY (1) MY8600395A (pl)
NO (1) NO802910L (pl)
NZ (1) NZ194912A (pl)
PH (1) PH17119A (pl)
PL (3) PL129153B1 (pl)
PT (1) PT71856B (pl)
SG (1) SG72685G (pl)
YU (2) YU249080A (pl)
ZA (1) ZA805665B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL67672A0 (en) * 1982-01-22 1983-05-15 Beecham Group Plc Penicillin derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU782991B2 (en) 2000-03-09 2005-09-15 GW Research Limited Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3853849A (en) * 1969-05-29 1974-12-10 Beecham Group Ltd Alpha(aryloxycarbonyl)-and alpha(alkoxy-carbonyl)-aralkyl penicillins
GB1229670A (pl) 1968-09-03 1971-04-28
BE759795A (fr) 1969-12-11 1971-06-03 Pfizer Synthese de penicillines par l'intermediaire d'anhydrides mixtes de l'acide sulfurique
US4171303A (en) * 1974-07-30 1979-10-16 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives
GB1455529A (pl) 1975-02-27 1976-11-10
JO984B1 (en) 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
DE3061229D1 (en) 1983-01-05
CA1148941A (en) 1983-06-28
GR70283B (pl) 1982-09-03
EP0026644A1 (en) 1981-04-08
PL227022A1 (pl) 1981-12-11
DK415780A (da) 1981-04-03
PH17119A (en) 1984-06-01
KR850000474B1 (ko) 1985-04-08
PT71856A (en) 1980-10-01
YU45883A (en) 1983-12-31
FI803015A (fi) 1981-04-03
AR227953A1 (es) 1982-12-30
SG72685G (en) 1986-05-02
ZA805665B (en) 1981-09-30
IL61031A0 (en) 1980-11-30
ES495554A0 (es) 1981-09-01
PL129141B1 (en) 1984-04-30
NZ194912A (en) 1983-05-31
MY8600395A (en) 1986-12-31
NO802910L (no) 1981-04-03
KR830003498A (ko) 1983-06-21
HU182676B (en) 1984-02-28
PL232294A1 (pl) 1982-03-29
PL232295A1 (pl) 1982-03-29
AU6283080A (en) 1981-04-09
EP0026644B1 (en) 1982-12-01
IE50508B1 (en) 1986-04-30
PT71856B (en) 1981-07-09
JPS5659781A (en) 1981-05-23
ES8106733A1 (es) 1981-09-01
IE802045L (en) 1981-04-02
US4385060A (en) 1983-05-24
YU249080A (en) 1983-06-30
AU534572B2 (en) 1984-02-09
HK786A (en) 1986-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI73220B (fi) Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater.
PL129638B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid
JP2642314B2 (ja) β−ラクタマーゼ阻害剤としての２−β−アルケニルペナムスルホン
USRE34865E (en) Cephalosporin derivatives
PL129153B1 (en) Process for preparing 6beta-/2-/2&#39;-methylphenoxycarbonyl/-2-thienyl-3&#39;-acetamido/-penicillanic acid
FI64940C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 6-metoxi-alfa-karboxipenicilliner
US4081546A (en) 3-substituted aminocycloalkyl esters of penicillin antibiotics
US4285960A (en) Penicillin compositions
US4150157A (en) Penicillin compositions
FR2476091A1 (pl)
EP0015690B1 (en) Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition comprising them
US4200747A (en) 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives
PL127413B1 (en) Method of obtaining new beta-lactam compounds
EP0066373B1 (en) Beta-lactam derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
EP0093564B1 (en) Beta-lactam antibiotics
GB2198640A (en) Penicillin derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
NO764034L (pl)
US4229574A (en) Indole cephalosporin derivatives
IE851521L (en) Oxazinobenzothiazines and oxazinothienothiazines
US4139703A (en) Indole cephalosporin derivatives
JP2898054B2 (ja) セファロスポリン誘導体およびその製法
EP0084948B1 (en) Penicillin derivatives
US4661480A (en) Formamido oxacephems
US3994875A (en) Antibiotics
KR850000473B1 (ko) 6β-[2-(2&#39;-메틸페녹시카르보닐)-2-티엔-3&#39;-일아세트아미도]페니실란산의 제조방법