JP2957699B2 - ７α―アルコキシセフェム誘導体の製造方法 - Google Patents

７α―アルコキシセフェム誘導体の製造方法

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JP2957699B2 JP3509721A JP50972191A JP2957699B2 JP 2957699 B2 JP2957699 B2 JP 2957699B2 JP 3509721 A JP3509721 A JP 3509721A JP 50972191 A JP50972191 A JP 50972191A JP 2957699 B2 JP2957699 B2 JP 2957699B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７α−アルコキシセフェム（７α−alkoxy
cephem）誘導体の新規な製造方法に関する。
ある種の７α−アルコキシセフェムスルホンは、効果
的なプロテアーゼ阻害剤、特にヒト白血球エラスターゼ
（HLE）阻害剤であることが知られている（例えばJ.B.D
ohertyら、Nature 1986,322:192;W.K.Hagmannら、Eur.
J.Med.Chem.1989,24:599;R.J.Bonneyら、Journal of Ce
llular Biochemistry,1989,39:47参照）。
７β−アミノセフェム、即ち７β−アミノセファロス
ポラン酸（７β−aminocephalosporanic acid、７−AC
A）及び７β−アミノ−３−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸（７β−amino−３−desacetoxy−cephalosp
oranic acid、７−ADCA）は、７α−アルコキシセフェ
ムを製造するための最も便利な出発材料である。７α−
アルコキシセフェムは、例えばEP−Ａ−337,704号に記
載のように、前記エラスターゼ阻害剤及びβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤の合成における有用な中間物質である。
７α−アルコキシセフェムを製造するための公知の合
成操作は、 − 出発材料のC4カルボキシル官能基の保護、 − 不安定な７−ジアゾ化合物へのジアゾ化、 − 適当な条件下、特にロジウム触媒の存在下におけ
る、７−ジアゾ化合物と所望のアルコールとの反応、並
びに − C4カルボキシル官能基の任意的な脱保護 を含む。この操作は複雑で、危険で、収率が低い。
本発明者らは、７−ジアゾ化合物のような不安定な中
間物質を使用せずに、且つ危険な副産物の蓄積を伴わず
に、単一ステップの直接的変換処理によって７−ACA、
７−ADCA及びこれらの酸化誘導体（廉価で入手が容易な
化合物）をそれぞれの７α−アルコキシ類似体に変換す
るための、簡単で安全で収率の高い新規な方法を発見し
た。
本発明では、式（Ｉ）： で示される化合物の製造方法を提供する。
前記式中、 R1は、 （ａ）炭素原子数１〜20の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、 （ｂ）炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルケニ
ル基、 （ｃ）炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキニ
ル基、又は （ｄ）フェニル（C1〜C4アルキル）基のようなアリール
C1〜C4アルキル基 を表し、 （ａ）〜（ｄ）で定義した各基は未置換であるか、又
は （ｉ）ハロゲン原子、 （ii）C1〜C4アルコキシ基、 （iii）シアノ基及び （iv）C1〜C4アルキルチオ基 のうちの１つ以上で置換されており、 R2は、 １）水素原子、 ２）塩素原子、 ３）メトキシもしくはエトキシ基、又は ４）アセトキシ基 を表し、 ｎは０、１又は２である。
この方法は、式（II）： ［式中、R2及びｎは前述の定義に従う］ で示される化合物を、アルコールR1OH［式中R1は前述の
定義に従う］中か又はアルコールR1OHと有機溶剤との混
合物中で、無機酸又は有機酸を存在させて、無機又は有
機ニトライトと反応させ、その結果得られたｎ＝０の式
（Ｉ）で示される化合物を任意に酸化してｎ＝１又は２
の式（Ｉ）で示される化合物に変換することからなる。
前記反応は通常０℃〜約60℃の温度で実施する。この
反応は好ましくは10℃〜約40℃の温度で実施する。この
反応はまた、例えばロジウムもしくは銅の塩のような遷
移金属触媒の存在下で実施してもよい。
R1は好ましくは、 （ａ′）炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル基、 （ｂ′）炭素原子数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルケ
ニル基、 （ｃ′）炭素原子数２〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ニル基、又は （ｄ′）ベンジル を表し、（ａ′）〜（ｄ′）で定義した各基は未置換で
あるか又は、 （ｉ′）塩素もしくはフッ素原子、 （ii′）メトキシもしくはエトキシ基、 （iii′）シアノ基、又は （iv′）メチルチオ基 のうちの１つ以上で置換されているのが好ましく、 R2は好ましくは、 １′）水素原子、 ２′）塩素原子、 ３′）メトキシ基、又は ４′）アセトキシ基 を表し、 ｎは好ましくは１又は２である。
より好ましくは、R1がメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプ
ロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、アリル、２−メ
チル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２
−ブテニル、プロパルギル、２−ブチニル、２−クロロ
エチル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、２
−エトキシエチル、シアノメチル、２−メチルチオメチ
ル又はベンジルを表し、R2が水素原子又はアセトキシ基
を表す。
無機又は有機ニトライトは式R3ONOで示されるものが
好ましい。前記式中、R3はアルカリ金属、アルカリ土類
金属、C1〜C6アルキル基、アンモニウム基又はテトラC1
〜C4アルキルアンモニウム基を表す。
R3はより好ましくは、ナトリウム、カリウム、ブチ
ル、ｔ−ブチル、アミル又はテトラブチルアンモニウム
を表す。
好ましい無機酸は、過塩素酸、硫酸、硝酸、フルオロ
ホウ酸、クロロスルホン酸、三フッ化ホウ素（BF3）で
ある。好ましい有機酸はスルホン酸、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸である。
アルコールR1OHを有機溶剤と混合する場合の有機溶剤
は、テトラヒドロフラン（THF）、アセトニトリル、ジ
メトキシエタン、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）、
ジメチルホルムアミド（DMF）又はＮ−メチルピロリド
ンが一般的であり、好ましくはTHF、DMF又はHMPAを使用
する。
ｎが１もしくは２の式（Ｉ）で示される化合物を得る
ために、ｎがゼロの式（Ｉ）で示される化合物を酸化す
る任意の操作は、無機もしくは有機過酸又はその塩、例
えば過酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（MCPB
A）、モノ過フタル酸もしくはモノペルオキシスルフェ
ート酸を用いて、通常は無機溶剤と有機溶剤との混合物
中で実施し得る。
この酸化は好ましくはモノペルオキシ硫酸カリウム
（OxoneR）を用いて、通常はアセトニトリル／水、メタ
ノール／水、エタノール／水、ジメチルホルムアミド／
水又はアセトン／水の中で実施し、より好ましくはアセ
トニトリル／水又はメタノール／水の中で実施する。
この酸化は通常10℃〜約100℃、好ましくは30℃〜約7
0℃の温度で実施する。
式IIの出発化合物は公知の化合物であり、又は公知の
方法で公知の化合物から調製し得る。
本明細書中の化学式における はα位置の置換基、即ち環の平面の下にある置換基を表
し、 はβ位置の置換基、即ち環の平面の上にある置換基を表
す。
本発明をより明らかにするために、以下に非限定的実
施例を挙げる。
実施例１ ７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ７β−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン
酸（７−ADCA）（43g）と70％過塩素酸（85ml）とメタ
ノール（1400ml）との溶液に室温で亜硝酸ナトリウム
（60g）を加え、得られた混合物を25〜27℃で６時間撹
拌した。
H2O（1500ml）及びCH2Cl2（800ml）に混入した後、有
機相をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、最後
に濃縮乾固させた。
赤みを帯びた残留物を水−アセトニトリル混合物で溶
離しながらLiChroprepR RP18でクロマトグラフィーにか
けて精製した。表題の化合物が蝋状固体物質として得ら
れた（18.5g）。
NMR（CDCl3,90MHz） δ2.22（3H,s） 3.37（2H,ABq,J＝18.1Hz） 3.57（3H,s） 4.52（1H,d,J＜2Hz） 4.72（1H,d,J＜2Hz） 8.85（1H,bs,D2Oと交換） IR（CHCl3）ν最大1775,1725cm-1 実施例２ 実施例１と類似の手順で、メタノールの代わりにしか
るべきアルコールを反応溶剤として用いて、下記の化合
物を調製した。
７α−エトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ホン酸 NMR（CDCl3＋D2O,200MHz）、 δ1.27（6H,J＝7.0Hz）、 2.21（3H,s）、 3.21（1H,d,J＝18.3Hz）、 3.54（1H,dd,J＝0.9及び18.3Hz）、 3.6−3.9（4H,m）、 4.54（1H,d,J＝1.5Hz）、 4.68（1H,d,J＝1.5Hz）。
IR（CHCl3）ν最大1770,1725cm-1。
７α−イソプロポキシ−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸 NMR（CDCl3＋D2O,200NHz） δ1.26（3H,d,J＝6.2Hz） 2.21（3H,s） 3.20（1H,d,J＝18.1Hz） 3.54（1H,dd,J＝0.9及び18.1Hz） 3.82（1H,m） 4.52（1H,d,J＝1.6Hz） 4.61（1H,d,J＝1.6Hz） IR（CHCl3）ν最大1780,1725cm-1 ７α−ブトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 NMR（CDCl3＋D2O,200MHz） δ0.92（3H,t,J＝7.2Hz） 1.3−1.5（2H,m） 1.5−1.8（2H,m） 2.22（3H,s） 3.23（1H,d,J＝18.1Hz） 3.53（1H,dd,J＝1Hz及び18.1Hz） 3.5−3.8（2H,m） 4.56（1H,d,J＝1.6Hz） 4.69（1H,d,J＝1.6Hz） IR（CHCl3）ν最大1780,1725cm-1 ７α−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸 NMR（CDCl3＋D2O,200NHz） δ2.20（3H,s） 3.19（1H,d,J＝18.1Hz） 3.39（3H,s） 3.52（1H,d,J＝18.1Hz） 3.5−4.0（4H,m） 4.61（1H,d,J＝1.5Hz） 4.72（1H,d,J＝1.5Hz） IR（CHCl3）ν最大1785,1720cm-1 ７α−アリルオキシ−３−メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸 NMR（CDCl3＋D2O,200NMz） δ2.20（3H,s） 3.20（1H,d,J＝18.2Hz） 3.53（1H,d,J＝18.2Hz） 4.0−4.4（2H,m） 4.57（1H,d,J＝1.6Hz） 4.68（1H,d,J＝1.6Hz） 5.29（1H,dd,J＝1.1及び10.2Hz） 5.36（1H,dd,J＝1.4及び7.1Hz） 5.8−6.0（1H,m） IR（CHCl3）ν最大1775及び1725cm-1 実施例３ ７α−メトキシ−３−アセトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸 実施例１と類似の手順で、７β−アミノ−３−デスト
アセトキシセファロスポラン酸（７−ADCA）の代わりに
７β−アミノセファロスポラン酸（７−ACA）を用いて
操作したところ、表題の化合物が白色固体物質として得
られた。
IR（CHCl3）1785,1740−1720cm-1 実施例４ ７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸1,1−ジオキド ７β−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン
酸（43g）と、70％過塩素酸（80ml）とメタノール（130
0ml）と亜硝酸ナトリウム（45g）との混合物を25℃で６
時間撹拌し、次いでH2O/CH2Cl2に混入した。有機相をブ
ラインで洗浄し、次いで真空下で濃縮した。
残留物をアセトニトリル（300ml）及び水（300ml）で
処理した。OxoneR（ペルオキシモノ硫酸カリウム）（90
g）を加え、得られた混合物を撹拌下55℃で２時間加熱
した。この混合物を過し、液をH2O/酢酸エチルに混
入した。有機相をブラインで洗浄し、次いで真空下で濃
縮した。
残留物をジエチルエーテルで処理すると表題の化合物
が白色結晶として分離された（12g）。
IR（KBr）1788,1731cm-1。
実施例５ ７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸1,1−ジオキド ステップａ ジクロロメタン／ジオキサン1:1（600ml）中のtert−
ブチル７β−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポ
レート（25g）の溶液を、tert−ブチルペルカーボネー
ト（32.7g）及びトリエチルアミン（14ml）で処理し
た。この溶液を室温で一晩静置した後濃縮し、残留物を
フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、tert−ブ
チル７β−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−デス
アセトキシセファロスポラネート（27g）がΔ３異性体
とΔ２異性体との3:1混合物として得られた。この生成
物をジクロロメタン（400ml）に溶解し、−10℃で55％M
CPBA（65g）で処理し、次いで室温で６時間撹拌した。
この混合物を過し、液を４％NaHSO3水溶液、４％Na
HCO3水溶液及びNaCl飽和水溶液で逐次洗浄した。有機相
をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。
残留物をジエチルエーテルで処理すると、tert−ブチ
ル７β−tert−ブトキシカルボニル−３−デスアセトキ
シセファロスポレート1,1−ジオキシド（Δ３異性体）
が白色結晶物質として得られた（30g）。この化合物（1
1g）をジクロロメタン（50ml）に溶解し、アニソール
（10ml）及びトリフルオロ酢酸（100ml）で室温で３時
間処理した。この混合物を少量になるまで真空下で濃縮
し、次いでジエチルエーテルで処理した。
その結果生成された黄色固体物質を過し、ジエチル
エーテルで洗浄した。これを水（300ml）に混入した。N
aHCO3を少しずつ加えることによりpH値を４に調整し
た。pH4、10℃で１時間撹拌した後、この混合物を過
し、得られた白色固体物質を水及びアセトンで順次洗浄
した。真空下で脱水すると、７β−アミノ−３−デスア
セトキシセファロスポラン酸スルホンが白色粉末物質と
して5.5g得られた。
IR（KBr）1810,1640,1550cm-1 NMR（200MHz,CF3COOD）δ2.33（3H,s） 4.12（1H,d,J＝18.7Hz） 4.28（1H,d,J＝18.7Hz） 5.37（1H,d,J＝4.6Hz） 5.63（1H,d,J＝4.6Hz）。
ステップｂ メチルアルコール（70ml）及び70％HClO4（2ml）中の
７β−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン酸
スルホン（2.5g）の溶液を撹拌しながら、20℃で亜硝酸
ナトリウム（3g）を加えた。
得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水／酢
酸エチル中に混入した。
有機相をNa2SOH4で脱水し、真空下で濃縮した。
残留物を水／アセトニトリル混合物で溶離しながら逆
相クロマトグラフィー（LichroprepR RP 18）で精製す
ると、表題の化合物が白色粉末物質として得られた（45
0mg）。
NMR（DMSO−d6）δ1.91（3H,s） 3.52（3H,s） 4.20（2H,s） 5.13（1H,d,J＝1.2Hz） 5.35（1H,s） 実施例６ ７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ７β−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン
酸（4.3g）とメタンスルホン酸（3.88ml）とメタノール
（140ml）との溶液に室温で亜硝酸カリウム（3.5g）を
加え、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。この反
応混合物を実施例１と同様に処理すると、表題の化合物
が無色の油状物質として得られた（1.6g）。この物質は
冷蔵庫で凝固した。
IR（CHCl3）ν最大1775,1725cm-1。
実施例７ ７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸 メタノール（170ml）中の三フッ化ホウ素エーテル錯
化合物（d201.13;22ml）の溶液に10℃で７β−アミノ−
３−デスアセトキシセファロスポラン酸（７−ADCA）
（5.25g）を加えた。１分後、亜硝酸ナトリウム（NaN
O2）を加え、得られた混合物を15℃で12時間撹拌し、次
いでCH2Cl2/水に混入した。有機相を脱水し（Na2S
O4）、真空下で濃縮した。
得られた粗生成物をイオン交換クロマトグラフィーで
精製した（Amberlite IRA−458、pH7のリン酸塩緩衝液
で溶離）。
種々のフラクションを含む生成物（HPLCモニタリン
グ）をNaClで処理し、20％HCl水溶液で酸性化し、ETOAc
で抽出した。
乾燥ETOAc溶液の蒸発後に、表題の化合物が蝋状固体
物質として得られた（3.2g）。この物質は、実施例１に
調製した化合物と同じ物理化学的特性を有していた。
実施例８ ７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸1,1−ジオキシド 温度を０℃以下に維持しながら、メタノール（350m
l）中の７−ADCA（10.5g）溶液に96％H2SO4（15ml）を
ゆっくりと加えた。次いで亜硝酸ナトリウム（NaNO2）
（15g）を加え、得られた混合物を18℃で15時間撹拌し
た。これをETOAc/水に混入し、有機相を脱水し（Na2S
O4）、蒸発させた（retoevaporated）。
残留物（10g）をアセトニトリル（200ml）及び水（20
0ml）に溶解した。次いでモノペルオキシ硫酸カリウム
（OxoneR）（50g）を注意深く加え、得られた混合物を
激しく撹拌しながら55℃で1.5時間加熱した。この反応
混合物をETOAc/水に混入した。有機相をNaHSO3水溶液及
びブラインで順次洗浄し、任意に脱水し濃縮した。残留
物をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルで処理
し、４℃で一晩静置した。
表題の化合物が白色固体物質として得られた（4.1
g）。この物質は、実施例５で調製した化合物と同じ物
理化学的特性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダネロ，マツテオ イタリー国、20032・コルマノ（ミラ ン）、ビア・サウロ、30 (72)発明者 ペローネ，エツトレ イタリー国、20010・ボツフアロラ・テ イチーノ（ミラン）、ビア・アルド・モ ロ、44 (56)参考文献 特開 昭51−41382（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−40795（ＪＰ，Ａ) 米国特許4992541（ＵＳ，Ａ) 米国特許4637999（ＵＳ，Ａ) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ. （1989），24（６），ｐａｇｅｓ599− 604 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（1989），54 （16），ｐａｇｅｓ3907−3913 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1は、 （ａ）炭素原子数１〜20の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
    基、 （ｂ）炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルケニ
    ル基、 （ｃ）炭素原子数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキニ
    ル基、又は （ｄ）アリールC1〜C4アルキル基 を表し、 （ａ）〜（ｄ）で定義した各基は未置換であるか、又は （ｉ）ハロゲン原子、 （ii）C1〜C4アルコキシ基、 （iii）シアノ基及び （iv）C1〜C4アルキルチオ基 のうちの１つ以上で置換されており、 R2は、 １）水素原子、 ２）塩素原子、 ３）メトキシもしくはエトキシ基、又は ４）アセトキシ基 を表し、 ｎは０、１又は２である］ で示される化合物の製造方法であって、式（II）： ［式中、R2及びｎは前述の定義に従う］ で示される化合物を、アルコールR1OH［式中R1は前述の
    定義に従う］中か又はアルコールR1OHと有機溶剤との混
    合物中で、無機酸又は有機酸を存在させて、０℃〜60℃
    の温度で無機又は有機ニトライトと反応させ、任意に、
    その結果得られたｎ＝０の式（Ｉ）で示される化合物を
    酸化してｎ＝１又は２の式（Ｉ）で示される化合物に変
    換することからなる方法。
  2. 【請求項２】R1が、 （ａ′）炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
    ル基、 （ｂ′）炭素原子数２〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルケ
    ニル基、 （ｃ′）炭素原子数２〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
    ニル基、又は （ｄ′）ベンジル を表し、（ａ′）〜（ｄ′）で定義した各基が未置換で
    あるか又は、 （ｉ′）塩素もしくはフッ素原子、 （ii′）メトキシもしくはエトキシ基、 （iii′）シアノ基、又は （iv′）メチルチオ基 のうちの１つ以上で置換されている請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】R1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
    ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、
    sec−ブチル、tert−ブチル、アリル、２−メチル−２
    −プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
    ル、プロパルギル、２−ブチニル、２−クロロエチル、
    ２−フルオロエチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
    シエチル、シアノメチル、２−メチルチオメチル又はベ
    ンジルを表す請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】R2が、 １′）水素原子、 ２′）塩素原子、 ３′）メトキシ基、又は ４′）アセトキシ基 を表す請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 【請求項５】R2が水素原子又はアセトキシ基である請求
    項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】ｎが１又は２である請求項１から５のいず
    れか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】無機又は有機ニトライトが式R3ONO ［式中、R3はアルカリ金属、アルカリ土類金属、C1〜C6
    アルキル基、アンモニウム基又はテトラ（C1〜C4アルキ
    ル）アンモニウム基を表す］ で示されるものである請求項１から６のいずれか一項に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】R3が、ナトリウム、カリウム、ブチル、ｔ
    −ブチル、アミル又はテトラブチルアンモニウムを表す
    請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】無機酸が、過塩素酸、硫酸、硝酸、フルオ
    ロホウ酸、クロロスルホン酸、三フッ化ホウ素である請
    求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】有機酸がスルホン酸である請求項１から
    ８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】スルホン酸がｐ−トルエンスルホン酸、
    メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸であ
    る請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】反応を10℃〜40℃の温度で生起させる請
    求項１から11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】ｎがゼロの式（Ｉ）で示される化合物
    を、ｎが１もしくは２の式（Ｉ）で示される化合物に変
    換する最終操作を、モノペルオキシ硫酸カリウムを用い
    て無機溶剤と有機溶剤との混合物中で実施する請求項１
    から12のいずれか一項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】有機溶剤と無機溶剤との混合物が、アセ
    トニトリル／水、メタノール／水、エタノール／水、ジ
    メチルホルムアミド／水又はアセトン／水である請求項
    13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】ｎがゼロの式（Ｉ）で示される化合物を
    酸化によってｎが１又は２の式（Ｉ）で示される対応す
    る化合物に変換する操作を30℃〜70℃の温度で実施する
    請求項１から14のいずれか一項に記載の方法。
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