JPH06206885A - オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 - Google Patents
オキサゾピロロキノリンエステルの製造法Info
- Publication number
- JPH06206885A JPH06206885A JP25990691A JP25990691A JPH06206885A JP H06206885 A JPH06206885 A JP H06206885A JP 25990691 A JP25990691 A JP 25990691A JP 25990691 A JP25990691 A JP 25990691A JP H06206885 A JPH06206885 A JP H06206885A
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- JP
- Japan
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- oxazopyrroloquinoline
- ester
- tricarboxylic acid
- chemical
- opq
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- Pending
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】オキサゾピロロキノリントリカルボン酸とメチ
ル化剤とを無機塩基の存在下で反応させることを特徴と
する下記式に示すオキサゾピロロキノリントリカルボン
酸トリメチルエステルの製造法。 【効果】オキサゾピロロキノリントリカルボン酸トリメ
チルエステルを従来法よりも効率よく製造でき、かつ容
易に単離することができる。
ル化剤とを無機塩基の存在下で反応させることを特徴と
する下記式に示すオキサゾピロロキノリントリカルボン
酸トリメチルエステルの製造法。 【効果】オキサゾピロロキノリントリカルボン酸トリメ
チルエステルを従来法よりも効率よく製造でき、かつ容
易に単離することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、オキサゾピロロキノリ
ントリカルボン酸トリメチルエステルの製造法に関し、
さらに詳細には「１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン
酸トリメチルエステル」（以下、トリカルボン酸をＯＰ
Ｑと、またそのトリメチルエステルをＯＰＱ−ＴＭＥと
記すことがある）の製造法に関する。
ントリカルボン酸トリメチルエステルの製造法に関し、
さらに詳細には「１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン−２，８，１０−トリカルボン
酸トリメチルエステル」（以下、トリカルボン酸をＯＰ
Ｑと、またそのトリメチルエステルをＯＰＱ−ＴＭＥと
記すことがある）の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】ＯＰＱ
は、１９７９年にメタノ−ル資化性菌のメタノ−ル脱水
素酵素の補酵素として見出された４，５−ジヒドロ−
４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン−２，７，９−トリカルボン酸（以下ＰＱＱと記す）
の誘導体であり、アルド−ス還元酵素阻害活性を有する
ことから抗白内障剤として開発されうる。
は、１９７９年にメタノ−ル資化性菌のメタノ−ル脱水
素酵素の補酵素として見出された４，５−ジヒドロ−
４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリ
ン−２，７，９−トリカルボン酸（以下ＰＱＱと記す）
の誘導体であり、アルド−ス還元酵素阻害活性を有する
ことから抗白内障剤として開発されうる。
【０００３】化３で示されるオキサゾピロロキノリント
リカルボン酸化合物としては今まで多くのものが知られ
ており（例えば、日本薬学会第１１０年会講演要旨集
２、ｐ２９１，１９９０）、卓越したアルド−ス還元酵
素阻害活性を有することから抗白内障剤等として開発さ
れうる。
リカルボン酸化合物としては今まで多くのものが知られ
ており（例えば、日本薬学会第１１０年会講演要旨集
２、ｐ２９１，１９９０）、卓越したアルド−ス還元酵
素阻害活性を有することから抗白内障剤等として開発さ
れうる。
【０００４】
【化３】
【０００５】しかし、それらの生体内における吸収性は
優れたものではなく改善が望まれる。上記の事情に鑑
み、これらの化合物に疎水性を付与したとした誘導体と
してトリエステル類が有望なものの一つとして考えられ
る。
優れたものではなく改善が望まれる。上記の事情に鑑
み、これらの化合物に疎水性を付与したとした誘導体と
してトリエステル類が有望なものの一つとして考えられ
る。
【０００６】一方、オキサゾピロロキノリントリカルボ
ン酸トリエステル化合物としてはトリメチルエステル
（ＯＰＱ−ＴＭＥ、詳しくは、２，８，１０−トリメト
キシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン、日本化学会第５８春季年会講
演予稿集２、ｐ１４３４、１９８９）、同じくそのトリ
アリルステル（詳しくは、２，８，１０−トリアリロキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン、特願平２−３０３８５２号）
ならびに５−フェニルトリエステル（詳しくは、５−フ
ェニル−２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ
−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ〔２，３−ｆ〕キノリ
ン、日本化学会第５９春季年会講演予稿集２、ｐ１７６
６、１９９０）が知られているにすぎない。
ン酸トリエステル化合物としてはトリメチルエステル
（ＯＰＱ−ＴＭＥ、詳しくは、２，８，１０−トリメト
キシカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン、日本化学会第５８春季年会講
演予稿集２、ｐ１４３４、１９８９）、同じくそのトリ
アリルステル（詳しくは、２，８，１０−トリアリロキ
シカルボニル−１Ｈ−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン、特願平２−３０３８５２号）
ならびに５−フェニルトリエステル（詳しくは、５−フ
ェニル−２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ
−オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ〔２，３−ｆ〕キノリ
ン、日本化学会第５９春季年会講演予稿集２、ｐ１７６
６、１９９０）が知られているにすぎない。
【０００７】上記の３つの化合物の製造方法は、いずれ
も対応するＰＱＱトリエステルから合成するものであ
り、その収率は低いものであることから、その効率のよ
い製造法が望まれている。
も対応するＰＱＱトリエステルから合成するものであ
り、その収率は低いものであることから、その効率のよ
い製造法が望まれている。
【０００８】
【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、上
記の事情に鑑みＯＰＱトリエステルのなかでも特にトリ
メチルエステル（ＯＰＱ−ＴＭＥ）について効率よく製
造する方法を種々検討した結果、ＰＱＱから効率よく得
られるＯＰＱをメチル化剤によって収率良く製造する方
法を見い出し、本発明を完成した。
記の事情に鑑みＯＰＱトリエステルのなかでも特にトリ
メチルエステル（ＯＰＱ−ＴＭＥ）について効率よく製
造する方法を種々検討した結果、ＰＱＱから効率よく得
られるＯＰＱをメチル化剤によって収率良く製造する方
法を見い出し、本発明を完成した。
【０００９】すなわち、本発明は化１で示されるオキサ
ゾピロロキノリントリカルボン酸とメチル化剤とを無機
塩基の存在下で反応させることを特徴とする化２で示さ
れるオキサゾピロロキノリントリカルボン酸トリメチル
エステルの製造法に関する。
ゾピロロキノリントリカルボン酸とメチル化剤とを無機
塩基の存在下で反応させることを特徴とする化２で示さ
れるオキサゾピロロキノリントリカルボン酸トリメチル
エステルの製造法に関する。
【００１０】
【化１】
【００１１】
【化２】
【００１２】この方法の発明によりＰＱＱからＯＰＱ−
ＴＭＥへの変換が著しく改善された。以下に本発明の製
造法について詳しく述べる。本反応におけるＯＰＱの濃
度範囲は、特に限定されないが、通常は０．０１〜１０
０ｍＭの濃度範囲が好ましい。メチル化剤としてはジメ
チル硫酸、ハロゲン化メチル、メチルトルエンスルホネ
−トなどを用いることができ、その使用量も、特に限定
されないが、通常はＯＰＱに対して３〜３００倍モル量
の範囲で使用され、特に１０〜３００倍モル量が好まし
い。
ＴＭＥへの変換が著しく改善された。以下に本発明の製
造法について詳しく述べる。本反応におけるＯＰＱの濃
度範囲は、特に限定されないが、通常は０．０１〜１０
０ｍＭの濃度範囲が好ましい。メチル化剤としてはジメ
チル硫酸、ハロゲン化メチル、メチルトルエンスルホネ
−トなどを用いることができ、その使用量も、特に限定
されないが、通常はＯＰＱに対して３〜３００倍モル量
の範囲で使用され、特に１０〜３００倍モル量が好まし
い。
【００１３】また、用いる塩基としては、アルカリ金属
ないしアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩などの無機塩基を用いることができる。その塩基の添
加量は特に限定されないが、通常はともに用いるメチル
化剤の０．５〜２０倍モル量の範囲で使用される。反応
溶媒としては水溶性エ−テル系溶媒（例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム
等）、非水系極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホラストリアミド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジオン等）からなる単一、または、以上の溶媒を組み合
わせてできる混合溶媒を用いることができる。
ないしアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩などの無機塩基を用いることができる。その塩基の添
加量は特に限定されないが、通常はともに用いるメチル
化剤の０．５〜２０倍モル量の範囲で使用される。反応
溶媒としては水溶性エ−テル系溶媒（例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム
等）、非水系極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルホスホラストリアミド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジオン等）からなる単一、または、以上の溶媒を組み合
わせてできる混合溶媒を用いることができる。
【００１４】反応温度および反応時間は、用いるメチル
化試薬、塩基、ないし溶媒によって適宜選択されが、通
常反応温度は１０〜１００℃の範囲で、また反応時間は
１〜１００時間の範囲で行われる。本発明で得られるＯ
ＰＱ−ＴＭＥの反応混合物からの分離、精製は以下のよ
うにして行われる。すなわち、反応混合物を直接酸処理
して得られる固体を濾過ないし遠心分離して粗固体を得
るか、酸処理後有機溶媒によって抽出してから濃縮によ
って粗固体を得る。また、この粗固体の精製は再結晶、
順相ないし逆相クロマトグラフィ−、固体連続抽出など
によって行われる
化試薬、塩基、ないし溶媒によって適宜選択されが、通
常反応温度は１０〜１００℃の範囲で、また反応時間は
１〜１００時間の範囲で行われる。本発明で得られるＯ
ＰＱ−ＴＭＥの反応混合物からの分離、精製は以下のよ
うにして行われる。すなわち、反応混合物を直接酸処理
して得られる固体を濾過ないし遠心分離して粗固体を得
るか、酸処理後有機溶媒によって抽出してから濃縮によ
って粗固体を得る。また、この粗固体の精製は再結晶、
順相ないし逆相クロマトグラフィ−、固体連続抽出など
によって行われる
【００１５】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ ２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサ
ゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＯＰ
Ｑ−ＴＭＥ）の製造 ＯＰＱ２１．１ｍｇ（６１．９μｍｏｌ）を１０ｍｌの
乾燥ジメチルホルムアミドに溶かし、これに３５０ｍｇ
（２．５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと６００μｌ
（４．７１ｍｍｏｌ）のジメチル硫酸を加えた。この溶
液を窒素気流下２５℃にて１８時間激しく撹拌した。反
応混合物を１０ｍｌの水に注ぎ、続いて濃塩酸にてｐＨ
２とした。冷却して生じた固体を遠心分離し、さらに減
圧乾燥して１６．２ｍｇ（収率 ６８％）の標題化合物
を橙色結晶として得た。この化合物の物性は以下のごと
くであった。 融点 〜２５０℃（分解） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax = 3450,1730,
1658,1520,1320cm-1 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，テトラメチル
シラン内 部標準）；δ= 3.99(s, 3H),4.14(s, 3H),
4.17(s, 3H), 7.64(d,J=2,2Hz, 1H),8.49(s, 1H), 9.37
(s, 1H),12.50(brs, 1H)ppm. 紫外可視吸収スペクトル（アセトニトリル）；λmax =
427(ε=15,900)nm. マススペクトル（ＥＩ）；m/e = 383(M + ), 338(M+ -M
e x 3),324(M + -CO2Me), 206(M+ -CO2Me x 3).
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ ２，８，１０−トリメトキシカルボニル−１Ｈ−オキサ
ゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン（ＯＰ
Ｑ−ＴＭＥ）の製造 ＯＰＱ２１．１ｍｇ（６１．９μｍｏｌ）を１０ｍｌの
乾燥ジメチルホルムアミドに溶かし、これに３５０ｍｇ
（２．５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと６００μｌ
（４．７１ｍｍｏｌ）のジメチル硫酸を加えた。この溶
液を窒素気流下２５℃にて１８時間激しく撹拌した。反
応混合物を１０ｍｌの水に注ぎ、続いて濃塩酸にてｐＨ
２とした。冷却して生じた固体を遠心分離し、さらに減
圧乾燥して１６．２ｍｇ（収率 ６８％）の標題化合物
を橙色結晶として得た。この化合物の物性は以下のごと
くであった。 融点 〜２５０℃（分解） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）；νmax = 3450,1730,
1658,1520,1320cm-1 核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，テトラメチル
シラン内 部標準）；δ= 3.99(s, 3H),4.14(s, 3H),
4.17(s, 3H), 7.64(d,J=2,2Hz, 1H),8.49(s, 1H), 9.37
(s, 1H),12.50(brs, 1H)ppm. 紫外可視吸収スペクトル（アセトニトリル）；λmax =
427(ε=15,900)nm. マススペクトル（ＥＩ）；m/e = 383(M + ), 338(M+ -M
e x 3),324(M + -CO2Me), 206(M+ -CO2Me x 3).
【００１６】
【発明の効果】本発明の方法によると、オキサゾピロロ
キノリントリカルボン酸トリメチルエステルを、従来法
に比べて効率良く製造でき、かつ容易に単離することが
できる。
キノリントリカルボン酸トリメチルエステルを、従来法
に比べて効率良く製造でき、かつ容易に単離することが
できる。
Claims (1)
- 【請求項１】化１で示されるオキサゾピロロキノリント
リカルボン酸とメチル化剤とを無機塩基の存在下で反応
させることを特徴とする化２で示されるオキサゾピロロ
キノリントリカルボン酸トリメチルエステルの製造法。 【化１】 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25990691A JPH06206885A (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25990691A JPH06206885A (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206885A true JPH06206885A (ja) | 1994-07-26 |
Family
ID=17340578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25990691A Pending JPH06206885A (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | オキサゾピロロキノリンエステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06206885A (ja) |
-
1991
- 1991-09-11 JP JP25990691A patent/JPH06206885A/ja active Pending
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