DE69103528T2

DE69103528T2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Alpha-Alkoxycephemderivaten.

Info

Publication number: DE69103528T2
Application number: DE69103528T
Authority: DE
Inventors: Marco I-20132 Milan Alpegiani; Pierluigi I-27020 S. Giorgio Lomellina Bissolino; Matteo I-20032 Cormano D'anello; Ettore I-20010 Boffalora Ticino Perrone
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL; Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1990-05-22
Filing date: 1991-05-21
Publication date: 1994-12-22
Anticipated expiration: 2011-05-22
Also published as: EP0530268A1; EP0530268B1; US5254680A; CA2083143A1; DK0530268T3; AU7881491A; ES2062793T3; WO1991017997A1; DE69103528D1; GB9011463D0; JPH05506865A; CA2083143C; AU652757B2; JP2957699B2; ATE110080T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7α-Alkoxycephem-Derivaten.
Es ist bekannt, daß einige 7α-Alkoxycephemsulfone wirksame Protease- Inhibitoren, insbesondere Inhibitoren der menschlichen Leukozytenelastase (= human leucocyte elastase (HLE)) sind (siehe z. B. J.B. Doherty et al., Nature 1986, 322:192; W.K. Hagmann et al., Eur. J. Med. Chem. 1989, 24:599; R.J. Bonney et al., Journal of Cellular Biochemistry, 1989, 39:47).
Die 7β-Aminocepheme, nämlich 7β-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 7β-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) sind die gängigsten Ausgangsmaterialien für die Herstellung von 7α-Alkoxycephemen. Die 7α-Alkoxycepheme sind nützliche Zwischenprodukte in der Synthese der oben erwähnten Elastase-Inhibitoren und β-Lactamase-Inhibitoren, wie dies z. B. in der EP- A-337 704 beschrieben ist.
Die bekannten Reihenfolgen der Synthese zur Herstellung der 7α-Alkoxycepheme umfassen:
- Schutz der C&sub4;-Carboxylfunktion des Ausgangsmaterials;
- Diazotierung zu einer instabilen 7-Diazoverbindung;
- Umsetzung der 7-Diazoverbindung mit dem gewünschten Alkohol unter geeigneten Bedingungen, speziell in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators; und
- fakultativ Entfernung des Schutzes der C&sub4;-Carboxylfunktion.
Das obengenannte Verfahren ist komplex, gefährlich und führt zu geringen Ausbeuten. Ein Verfahren dieses allgemeinen Typs ist von Blacklock et al. in J. Org. Chem. 54, 3907-3913 (1989) offenbart worden, wobei eine 4- Schritt-Synthese von 1,1-Dioxo-trans-7-methoxycephalosporansäure-t-butylester durch Veresterung einer 7-Aminocephem-4-carbonsäure zu dem entsprechenden 7-Aminocephem-4-ester; Oxidation des cephem-Schwefelatoms zu einem Sulfon; Diazotierung des Sulfonderivats und Umwandeln des Diazosulfons zu dem gewünschten 7-Alkoxycephemderivat durch Behandlung mit Alkohol beschrieben wird. Bei jeder Stufe müssen Zwischenprodukte isoliert werden, und es werden zufällige Nebenprodukte gebildet.
Wir haben nun ein neues einfaches und sicheres Verfahren mit hohen Ausbeuten zur Umwandlung von 7-ACA, 7-ADCA und ihren oxidierten Derivaten (billige und leicht erhältliche Verbindungen) in ihre 7α-Alkoxyanalogen gefunden, und zwar durch eine direkte Umwandlung in einem einzigen Schritt, ohne daß derart instabile Zwischenprodukte wie die 7-Diazoverbindungen eingesetzt werden und ohne daß ein zufälliges Nebenprodukt angesammelt wird. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
worin
R¹ (a) eine geradkettige oder verzweigte Akylgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat;
(b) eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat;
(c) eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat; oder
(d) eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe wie z. B. eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;- alkyl)-Gruppe darstellt;
wobei jede der in (a) bis (d) oben definierten Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert ist:
(i) ein Halogenatom,
(ii) eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe,
(iii) eine Cyanogruppe, und
(iv) eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe;
R&sub2; 1) ein Wasserstoffatom,
2) ein Chloratom,
3) eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, oder
4) eine Acetoxygruppe darstellt, und
n null, eins oder zwei darstellt;
das Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub2; und n wie oben definiert sind, mit einem anorganischen oder organischen Nitrit in einem Alkohol R&sub1;OH, worin R&sub1; wie oben definiert ist, oder in einer Mischung des Alkohols R&sub1;OH mit einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer anorganischen Säure, die unter Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Fluoroborsäure, Chlorsulfonsäure und Bortrifluorid ausgewählt ist, oder einer organischen Sulfonsäure bei einer Temperatur von 0ºC bis 60ºC, und fakultativ Umwandeln einer resultierenden Verbindung (I), in der n gleich null ist, durch Oxidation in eine Verbindung der Formel (I), in der n eins oder zwei ist.
Die obengenannte Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von 0ºC bis etwa 60ºC durchgeführt; vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 10ºC bis etwa 40ºC durchgeführt. Darüber hinaus kann die Reaktion auch in Gegenwart eines Übergangs-Metallkatalysators wie z. B. Rhodium- oder Kupfersalzen durchgeführt werden.
R&sub1; stellt vorzugsweise
(a') eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat,
(b') eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat,
(c') eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder
(d') Benzyl dar;
wobei jede der in (a') bis (d') oben definierten Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert ist:
(i') Chlor- oder Fluoratom
(ii') Methoxy- oder Ethoxygruppe
(iii') Cyanogruppe oder
(iv') Methylthiogruppe.
R&sub2; stellt vorzugsweise
1') ein Wasserstoffatom,
2') ein Chloratom,
3') eine Methoxygruppe oder
4') eine Acetoxygruppe dar, und
n steht vorzugsweise für eins oder zwei.
Noch bevorzugter stellt R&sub1;
Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Allyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Propargyl, 2-Butinyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Cyanomethyl, 2-Methylthiomethyl oder Benzyl dar, und R&sub2; stellt ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe dar.
Die anorganischen oder organischen Nitrite haben vorzugsweise die Formel R&sub3;ONO, worin R&sub3; ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine Tetra-C&sub1;-C&sub4;-Alkylammoniumgruppe ist.
Noch bevorzugter ist R&sub3;, Natrium, Kalium, Butyl, Terbutyl, Amyl oder Tetrabutylammonium.
Bevorzugte organische Sulfonsäuren sind beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure.
Wenn der Alkohol R&sub1;OH mit einem organischen Lösungsmittel gemischt ist, ist das organische Lösungsmittel typischerweise Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethoxyethan, Hexamethylphosphoramid (HMPA), Dimethylformamid (DM) oder N-Methylpyrrolidon, vorzugsweise THR, DMF oder HMPA.
Die fakultative Oxidation einer Verbindung der Formel (I), in der n null ist, um eine Verbindung der Formel (I), in der n eins oder zwei ist, zu erhalten, kann mittels einer anorganischen oder organischen Persäure oder eines Salzes derselben, wie z. B. Peressigsäure, m-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA), Monoperphthalsäure oder Monoperoxyschwefelsäure, üblicherweise in einem Gemisch eines anorganischen oder eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Oxidation wird vorzugsweise mittels Kaliummonoperoxysulfat (Oxone ), ublicherweise in Acetonitril/Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder Aceton/Wasser; noch bevorzugter in Acetonitril/Wasser oder Methanol/Wasser durchgeführt werden.
Die Oxidation wird typischerweise bei einer Temperatur von 10ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur von 30ºC bis etwa 70ºC durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
In den Formeln dieser Beschreibung gibt die gepunktete Linie einen Substituenten in α-Konfiguration an, d. h. unter der Ebene des Rings, während die Keillinie ( ) einen Substituenten in β-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Rings, angibt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIEL 1

7α-METHOXY-3 -METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

Zu einer Lösung aus 7β-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) (43 g), 70 % Perchlorsäure (85 ml) und Methanol (1400 ml) bei Raumtemperatur wurde Natriumnitrit (60 g) gegeben; dann wurde die resultierende Mischung 6 Stunden lang bei 25 bis 27ºC gerührt. Nach dem Eingießen in Wasser (1500 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (800 ml) wurde die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und gegebenenfalls zur Trockne konzentriert.
Der rötliche Rückstand wurde durch Chromatographie an Lichroprep RP18 gereinigt, wobei mit Wasser-Acetonitril-Gemischen eluiert wurde. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde als wachsartiger Feststoff erhalten (18,5 g).
NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz)
δ 2,22 (3H, s),
3,37 (2H, ABq, J=18,1 Hz),
3,57 (3H, s),
4,52 (1H, d, J< 2Hz),
4,72 (1H, d, J< 2 Hz),
8,85 (1H, bs, austauschbar mit D&sub2;O)
IR (CHCl&sub3;) δ max 1775, 1725 cm&supmin;¹

BEISPIEL 2

Nach einem Verfahren, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist und durch Ersetzen des Methanols durch geeigneten Alkohol als Reaktionslösungsmittel, wurden die unten angegebenen Verbindungen hergestellt: 7α-ETHOXY-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE
NMR (CDCl&sub3;+D&sub2;O, 200 MHz),
δ 1,27 (6H, , J=7,0 Hz),
2,21 (3H, s),
3,21 (1H, d, J=18,3 Hz),
3,54 (1H, dd, J=0,9 und 18,3 Hz),
3,6-3,9 (4H, m),
4,54 (1H, d, J=1,5 Hz),
4,68 (1H, d, J=1,5 Hz).
IR (CHCl&sub3;) δ max 1770, 1725 cm&supmin;¹; 7a-ISOPROPOXY-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE
NMR (CDCl&sub3;+D&sub2;O, 200 MHz)
δ 1,26 (3H, d, J=6,2 Hz),
2,21 (3H, s),
3,20 (1H, d, J=18,1 Hz),
3,54 (1H, dd, J=0,9 und 18,1 Hz),
3,82 (1H, m),
4,52 (1H, d, J=1,6 Hz),
4,61 (1H, d, J=1,6 Hz).
IR (CHCl&sub3;) δ max 1780, 1725 cm&supmin;¹; 7α-BUTOXY-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE
NMR (CDCl&sub3;+D&sub2;O, 200 MHz)
δ 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz),
1,3-1,5 (2H, m),
1,5-1,8 (2H, m),
2,22 (3H, s),
3,23 (1H, d, J=18,1 Hz),
3,53 (1H, dd, J=1 Hz und 18,1 Hz),
3,5-3,8 (2H, m),
4,56 (1H, d, J=1,6 Hz),
4,69 (1H, d, J=1,6 Hz);
IR (CHCl&sub3;) δ max 1780, 1725 cm&supmin;¹; 7α-(2-METHOXYETHOXY)-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE
NMR (CDCl&sub3;+D&sub2;O, 200 MHz)
δ 2,20 (3H, s),
3,19 (1H, d, J=18,1 Hz),
3,39 (3H, s),
3,52 (1H, d, J=18,1 Hz),
3,5-4,0 (4H, m),
4,61 (1H, d, J=1,5 Hz),
4,72 (1H, d, J=1,5 Hz).
IR (CHCl&sub3;) δ max 1785, 1720 cm&supmin;¹; 7α-ALLYLOXY-3-METHYL-3 -CEPHEM-4-CARBONSÄURE
NMR (CDCl&sub3;+D&sub2;O, 200 MHz)
δ 2,20 (3H, s),
3,20 (1H, d, J=18,2 Hz),
3,53 (1H, d, J=18,2 Hz),
4,0-4,4 (2H, m),
4,57 (1H, d, J=1,6 Hz),
4,68 (1H, d, J=1,6 Hz),
5,29 (1H, dd, J=1,1 und 10,2 Hz),
5,36 (1H, dd, J=1,4 und 7,1 Hz),
5,8-6,0 (1H, m);
IR (CHCl&sub3;) δ max 1775 und 1725 cm&supmin;¹;

BEISPIEL 3

7α-METHOXY-3-ACETOXYMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

Nach einem Verfahren, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, und unter Verwendung 7β-Aminocephalosporansäure (7-ACA) anstelle von 7β- Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
IR (CHCl&sub3;) 1785, 1740 bis 1720 cm&supmin;¹

BEISPIEL 4

7α-METHOXY-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE-1,1-DIOXID

Eine Mischung aus 7β-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (43 g), 70 % Perchlorsäure (80 ml), Methanol (1300 ml) und Natriumnitrit (45 g) wurde 6 Stunden bei 25ºC gerührt, dann in H&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2; gegossen. Die organisches Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, dann im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde mit Acetonitril (300 ml) und Wasser (300 ml) aufgenommen. Oxone (Kaliumperoxymonosulfat) (90 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Rühren bei 55ºC erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde in H&sub2;O/Ethoxyacetat gegossen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, dann unter Vakuum konzentriert.
Die Behandlung des Rückstandes mit Diethylether erlaubte die Isolierung der in der Überschrift genannten Verbindung als weiße Kristalle (12 g).
IR (KBr) 1788, 1731 cm&supmin;¹.

BEISPIEL 5

7α-METHOXY-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE-1,1-DIOXID

Schritt a

Eine Lösung von tert-Butyl-7β-amino-3-desacetoxycephalosporat (25 g) in Dichlormethan/Dioxan 1:1 (600 ml) wurde mit tert-Butylpercarbonat (32,7 g) und Triethylamin (14 ml) behandelt. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung konzentriert und der Rückstand wurde durch Entspannungschromatographie (Flash-Chromatogrphie) gereinigt, was tert- Butyl-7β-tert-butoxycarbonylamino-3-desacetoxycephalosporanat (27 g) als eine Mischung von Δ³- und Δ²-Isomeren lieferte.
Dieses Produkt wurde in Dichlormethan (400 ml) gelöst und bei -10ºC mit 55 % MCPBA (65 g) behandelt, dann 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat der Reihe nach mit 4%iger wäßriger NaHSO&sub3;-, 4%iger wäßriger NaHCO&sub3;- und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, was tert-Butyl-7β- tert-butoxycarbonyl-3-desacetoxycephalosporat-1,1-dioxid (Δ³-Isomer) als weiße Kristalle (30 g) lieferte. Diese Verbindung (11 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Anisol (10 ml) und Trifluoressigsäure (100 ml) 3 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert, dann mit Diethylether behandelt.
Es wurde ein gelblicher Feststoff gebildet, welcher filtriert wurde und mit Diethylether gewaschen wurde; er wurde dann in Wasser (300 ml) gegeben. Der pH-Wert wurde durch portionsweises Zugeben von NaHCO&sub3; auf 4 eingestellt. Nach dem Rühren bei pH 4 für 1 Stunde und bei 10ºC wurde die Mischung filtriert und der weiße Feststoff wurde mit Wasser, dann mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum wurde ein weißes Pulver (5,5 g) von 7β-Amino-3-desacetoxycephalosporansäuresulfon erhalten.
IR (KBr) 1810, 1640, 1550 cm&supmin;¹
NMR (200 MHz, CF&sub3;COOD) δ 2,33 (3H, S)
4,12 (1H, d, J=18,7 Hz),
4,28 (1H, d, J=18,7 Hz),
5,37 (1H, d, J=4,6 Hz),
5,63 (IH, d, J=4,6 Hz).

Schritt b

Zu einer gerührten Lösung von 7β-Amino-3-desacetoxycephalosporansäuresulfon (2,5 g) in Methylalkohol (70 ml) und 70%iger HClO&sub4; (2 ml) bei 20ºC wurde Natriumnitrit (3 g) gegeben.
Die resultierende Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser/Ethylacetat gegossen.
Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Die Reinigung des Rückstandes durch Reversed-Phase-Chromatographie (Lichroprep RP18) unter Elution mit Wasser/Acetonitril-Mischungen erlaubte die Isolierung des in der Überschrift genannten Produktes als weißes Pulver (450 mg).
NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,91 (3H, s),
3,52 (3H, s),
4,20 (2H, s),
5,13 (1H, d, J=1,2 Hz),
5,35 (1H, s).

BEISPIEL 6

7β-METHOXY-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

Zu einer Lösung aus 7β-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (4,3 g), Methansulfonsäure (3,88 ml) und Methanol (140 ml) bei Raumtemperatur wurde Kaliumnitrit (3,5 g) gegeben, die resultierende Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wodurch das in der Überschrift genannte Produkt als farbloses Öl (1,6g) erhalten wurde, welches im Kühlschrank fest wurde.
IR (CHCl&sub3;) δ max 1775, 1725 cm&supmin;¹.

BEISPIEL 7

7α-METHOXY-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE

7β-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) (5,25 g) wurde zu einer Lösung aus Bortrifluoridetherat (d²&sup0; 1,13; 22 ml) in Methanol (170 ml) bei 10ºC gegeben. Nach 1 Minute wurde Natriumnitrit (NaNO&sub2;) (5,0 g) zugesetzt und die resultierende Mischung wurde 12 Stunden lang bei 15ºC gerührt, dann in CH&sub2;Cl&sub2;/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in Vakuum konzentriert.
Das Rohprodukt wurde durch Ionenaustauscher-Chromatographie (Amberlite IRA-458, Elution mit pH-7-Phosphat-Puffer) gereinigt.
Das Produkt, das Fraktionen enthielt (HPLC nachweisbar), wurde mit NaCl gesalzt, mit 20%iger wäßriger HCl azidifiziert und mit ETOAc extrahiert.
Nach Einengung der getrockneten ETOAc-Lösung wurde das in der Überschrift genannte Produkt als wachsartiger Feststoff (3,2 g) mit denselben physiko-chemischen Eigenschaften der in Beispiels 1 hergestellt Verbindung erhalten.

BEISPIEL 8

7α-METHOXY-3-METHYL-3-CEPHEM-4-CARBONSÄURE-1,1-DIOXID

96%ige H&sub2;SO&sub4; (15 ml) wurde langsam zu einer Mischung aus 7-ADCA (10,5 g) in Methanol (350 ml) gegeben, wobei die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Dann wurde Natriumnitrit (NaNO&sub2;) (15 g) zugesetzt und die Mischung wurde 15 Stunden lang bei 18ºC gerührt. Nach dem Eingießen in ETOAc/Wasser, wurde die organische Phase getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und am Rotationsverdampfer verdampft.
Der Rückstand (10 g) wurde in Acetonitril (200 ml) und Wasser (200 ml) gelöst. Dann wurde vorsichtig Kaliummonoperoxysulfat (Oxone ) (50 g) zugesetzt, und die Mischung wurde für 1,5 Stunden unter kräftigem Rühren auf 55ºC erhitzt; das Reaktionsgemisch wurde in ETOAc/Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit wäßrigem NaHSO&sub3;, dann mit Salzlösung gewaschen, sie wurde gegebenenfalls getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether/Diisopropylether aufgenommen und über Nacht bei 4ºC stehengelassen.
Das in der Überschrift genannte Produkt, das als weißer Feststoff (4,1 g) erhalten wurde, zeigte dieselben physiko-chemischen Eigenschaften wie die in Beispiel 5 hergestellte Verbindung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

worin

R&sub1; (a) eine geradkettige oder verzweigte Akylgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat;

(b) eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat;

(c) eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat; oder

(d) eine Aryl-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt,

wobei jede der in (a) bis (d) oben definierten Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert ist:

(i) ein Halogenatom,

(ii) eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe,

(iii) eine Cyanogruppe, und

(iv) eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe;

R&sub2; 1) ein Wasserstoffatom,

2) ein Chloratom,

3) eine Methoxy- oder Ethoxygruppe, oder

4) eine Acetoxygruppe darstellt, und

n null, eins oder zwei darstellt;

das Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) worin R&sub2; und n wie oben definiert sind, mit einem anorganischen oder organischen Nitrit in einem Alkohol R&sub1;OH, worin R&sub1; wie oben definiert ist, oder in einer Mischung des Alkohols R&sub1;OH mit einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer anorganischen Säure, die unter Perchlorsäure, Schwefelsäure, Fluoroborsäure, Chlorsulfonsäure und Bortrifluorid ausgewählt ist, oder einer organischen Sulfonsäure bei einer Temperatur von 0ºC bis 60ºC, und fakultativ Umwandlung einer resultierenden Verbindung (I), in der n gleich null ist, durch Oxidation in eine Verbindung der Formel (I), in der n eins oder zwei ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1

(a') eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat;

(b') eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat;

(c') eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder

(d') Benzyl ist;

wobei jede der in (a') bis (d') oben definierten Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert ist:

(i') Chlor- oder Fluoratom

(ii') Methoxy- oder Ethoxygruppe

(iii') Cyanogruppe oder

(iv') Methylthiogruppe.

3.Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Allyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Propargyl, 2-Butinyl, 2- Chlorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, Cyanomethyl, 2-Methylthiomethyl oder Benzyl ist.

4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei R&sub2;

1') ein Wasserstoffatom,

2') ein Chloratom,

3') eine Methoxygruppe oder

4') eine Acetoxygruppe ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe ist.

6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei n gleich eins oder zwei ist.

7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das anorganische oder organische Nitrit die Formel R&sub3;ONO hat, in der R&sub3; ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Ammoniumgruppe oder eine Tetra-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)ammoniumgruppe ist.

8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die abschließende Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in der n null ist, in eine Verbindung der Formel (I), in der n gleich eins oder zwei ist, mit Kaliummonoperoxysulfat in einem gemischten organisch-anorganischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das gemischte organisch-anorganische Lösungsmittel Acetonitril/Wasser, Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Aceton/Wasser ist.

10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem die Oxidation einer Verbindung der Formel (I), in der n gleich null ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher n eins oder zwei ist, bei einer Temperatur von 10ºC bis 70ºC durchgeführt wird.