SU524523A3 - Способ получени производных прегнановой кислоты - Google Patents

Description

зовать стероидные спирты общей формулы где Pj -А-В-, X, У и Z имеют указанные выше значени , которые подвергают взаимодействию со спиртом в присутст вии соли двуквапентной меди, и дальнейше окисление полученного стероидальдегида общей формулы где Rj, -А-В, X, У и Z имеют указанные выще значени , или гидрата, или гемиадетал  этого соединени  провод т в присутствии спирта и цианидных ионов. В приведенных выще формулах под атомами галогенов У и Z. следует подразуме вать преимущественно атомы фтора или хлора. Радикал R -представл ющий собой С Cg -алкил, может иметь линейную и разветвленную структуру. Общий выход целевого продукта по предлагаемому способу, представл ющему собой двухстадийный процесс, 60-75% и в самых неблагопри тных случа х не мене 50% от теории. Дл  проведени  любой из двух стадий процесса требуетс  врем , рав ное максимум 2 час в случае, если реакцию провод т при комнатной температуре. Дл  первой стадии процесса в качестве двухвалентной соли меди наиболее предпоч тительно использовать соли низщих карбоновых кислот, но можно примен ть также и медные ( II ) соли неорганических кислот . Из солей двухвалентной меди, например , можно использовать муравьинокислую уксуснокислую, пропионовокислую медь ил медную соль масл ной кислоты. В качестве спирта дл  этой стадии про цесса можно использовать спирты общей формулы TRgOH , где Rj имеет указанны выще значени . Наиболее подход щими спи тами  вл ютс  низшие и средние первичны - „ -......... ...... и вторичные алифатические спирты, содерж жащие 1-8 атомов углерода в спиртовом остатке, например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый , вторичный бутиловый, амиловый или изо амиловый спирт, гексанол, гептанол или октанол. Эти спирты одновременно можно использовать и в качестве растворител . Однако к редакционной смеси в дополнение к спирту также можно добавить другой инертный растворитель, например такие углеводороды, как бензол, циклогексан или толуол; такие хлорированные углеводороды , как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, например диэтиловый, диизопропиловый или гликольдиметиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или дипол рные апротонные растворители, например диметилформамид , N -метилацетамид или N -метилпирролидон . Первую стадию процесса наиболее предпочтительно осуществл ть при температуре от О до 40 С. Необходимое дл  проведени  этой стадии врем  зависит от структуры примен емого 21-оксистероида общей формулы 11 и температуры реакции. В среднем врем  реакции составл ет 512О мин. В больщинстве случаев оптимальное врем  реакции нетрудно определить путем отбора проб из реакционной смеси через некоторые промежутки времени и исследовани  их с помощью хроматографии в тонком слое. Оптимальным временем реакции  вл етс  врем , в течение которого исходный 21-оксистероид полностью превращаетс . В зависимости от выбора отдельных условий реакции, а также от того, примен етс  ли дл  реакции содержащий воду или безводный спирт, получают свободный стероидальдегид общей формулы Б1 его гидрат , гемиацеталь или смесь этих соединений . Но это не имеет значени  дл  дальнейщего превращени  полученного продукта. Как показывают некоторые результаты опытов, превращение стероидальдегида общей формулы III в производное прегнановой кислоты общей формулы I по предлагаемому способу можно осуществить с помощью самых различных окислителей. Так, например, стероидальдегид в присутствии кислоты можно ввести во взаимодействие со спиртом и органическим окислителем , например с 5,6-дихлор-2,3-дицианобензохиноном или трифенилтетразолийхлоридом , с образованием производного прегнановой кислоты. Однако примен емые окислители представл ют собой дорогие ве щества и последующа  очистка продукта реакции требует очень больших затрат. Стероидальдегид общей формулы III по предлагаемому способу можно окислить также окислами металлов, про вл ющими окислительные свойства, или сол ми мета лов, такими, как окись марганца, окись серебра, хромова  кислота, перманганат и т.д., в присутствии спирта и в некоторых случа х кислоты. Однако при этом реакци  протекает относительно медленно и кроме производного прегнановой кислоты образуетс  значительное количество нежелательных побочных продуктов. Стероидальдегид также можно вводить во взаимодействие с кислородом воздуха в присутствии спирта и пианидного иона. Однако в этом случае реакци  .протекает довольно медленно и, кроме того, образуетс  значительное количество нежелательных побочных продуктов. Дл  достижени  быстроты взаимодействи  и получени  более высокого выхода целевого продукта целесообразно на второ стадии процесса использовать окислы т желых металлов, обладающие окислительными свойствамр, и проводить реакцию в присутствии спирта и цианидных ионов. На второй стадии можно примен ть те же спирт и растворитель, что и на первой стадии. В качестве окислов т желых металлов, обладающих окислительными свойствами, можно употребл ть, например, окись сереб ра, окись свинца (IV ), сурик, окись ванади  ( V ), окись марганца (IV ) или окись хрома (VI ), однако последнюю можно исп пользовать лишь в том случае, когда стероидальдегид не содержит в положении Ц р гиароксильной группы. Окисел т желого металла примен ют в количестве 0,5-50 г преимущественно 1-10 г на 1 г стероидальдегида . Катализатором на второй стади процесса служат цианидные ионы. В качест ве реагентов, дающих цианидные ионы, пре имущественно используют цианиды щелочных металлов, та кие, как цианид натри  или кали , в количестве 0,01-1Омоль, предпочтительно 0,1-1 моль цианида на 1 моль сте роидальдегида. Если в качестве реагента, дающего цианидные ионы, берут цианид щелочного металла, то к реакционной смеси целесообразно дополнительно прибавить минеральную кислоту, например серную, фосфорную или хлористоводородную, сульфокислоту , в частности п-толуолсульфокислоту, или карбоновую кислоту, например муравьи ную или уксусную, в количестве, необходимом дл  нейтрализации цианида щелочного металла. Реакцию наиболее целесообразно проводить при (-20)-(+10О) С, предпочтительно при (о)-(+50)°С. Врем  реакции зависит от температуры, при которой она проводитс , и от выбора компонентов реакции. Это врем  в среднем составл ет 15120 мин. В отдельных случа х оптимальное врем  реакции можно легко определить также, как и дл  первой стадии способа. Преимуществом предлагаемого способа  вл етс  то, что Стероидальдегид общей формулы III может быстро взаимодействовать с окислом т желого металла, про вл ющим окислительные свойства, в присутствии цианидных ионов и спирта. Кроме того , такой способ характеризуетс  более высоким выходом целевого продукта, чем известный . Пример 1. а)1,Ог6о6 -фтор-11 р , 21-ДИОКСИ-16 сзС -метил-1,4-прегнадиен-3 ,2О-диона раствор ют в 125 мл метилового спирта и прибавл ют раствор 250 мг уксуснокислой меди ( II ) в 125 мл метилового спирта. Через полученную смесь при перемещивании в течение 15 мин при комнатной температуре пропускают воздух, затем реакционную смесь разбавл ют хлористым метиленом, промысают 5%-ным раствором хлористого аммони  и водой, сущат на.д сернокислым натрием, после чего отгон ют растворитель в вакууме при 40°С, Выход 6 об -фтор-11 р -окси-3,20-диоксо-16 оС -метил-1 ,4-прегнадиен-21-ал  в виде неочищенного продукта 1,О5. 6) Полученный продукт раствор ют в 50 мл бутилового спирта и после прибавлени  165 мг цианистого кали , 1,0 мл уксусной кислоты и 5 г окиси марганца ( IV ) раствор перемещивают 30 мин при комнатной температуре. Затем окись марганца (IV ) отфильтровывают, фильтрат разбавл ют хлористым метиленом, промывают водой и органическую фазу сущат над сернокислым натрием, после чего раствор упаривают в вакууме до получени  сухого остатка. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Далее 12-15%-ной смесью ацетон-гексан элюируют 840 мг продукта, который после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан дает 735 мг бутилового эфира 6 рС -фтор-11 р -окси-3 ,2О-диоксо-16 оС -метил-l,4-пpeгнa иен-21-овой кислоты, т.пл. 195 С foCj +134 (хлороформ). Пример 2. 95О мг боб-фтор-11 р -окси-3,20-диоксо-16 х -метил-1 ,4-прегнадиен-21-ал  в 20 мл метилового спирта окисл ют в услови х примера 16. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле. Элюированием 1822% ной смесью ацетон-гексан вьщел ют после перекристаллизации из смеси ацетонгексан 699 мг метилового эфира 6 об -фтор-11 ft -окси-3,20-диоксо-16 оС -ме-. тил-1,4-тзегнадиен-21-овой кислоты, . j т.пл. 197°С. оС} +144° (хлороформ). ; П р и м е р 3. В услови х примера 1а: 1,0 г 6 оС-фтор-11/3 , 21-диокси-16оС-; -метил-4-цщегнен-3,2О-диона окисл ют до бсС-фтор-llp-окси-3,20-диоксо-16оС -метил-4-прегнен-21-ал , который в усло-J ви х; описанных в примере 16, перевод т в бутиловый эфир боС-фтор-Ир -окси-3 ,2О-диоксо-16 оС -метил-4-прегнен-21-овой кислоты. Выход эфира 596 мг, ,

т,плЛ92°С. (хлороформ).

П р и м е-р 4. i,6 г 6 оС , 9-дифтор-11 G ,21-диокси-16 (рС -метил-1,4- -лрегнадиен-3,2О-диона превращают в услови х примера 1 в бутиловый эфир 6 об, 9-дифтор-11 р .-окси-3,2О-дйоксо-16 об -метил-1 ,4-прегнадиен-21-овой кислоты. Выход эфира 752 мг, т.пл. 194°С. + 122° (хлороформ).° .

Пример 5. 1,1 г боб-Фтор-lip-окси-3 ,20-гдиоксо-16 оО -метил-1,4-прернадиен-21-ал  при соблюдении условий, описанных в примере 16; в изопропиловом спирте перевод т в изопропиловый эфир 6 оС -фтор-11 j3 -окси-3,2О-диоксо-16 об -; -метил-1,4-прегнадиен-21-овой кислоты. Выход эфира 649 Wr. т.пл. 225°С. оС + 134 (хлороформ).

Пример 6. В услови х примера 1 а 1,0 г 6 о6-фтор-9-хлор-11 р , 21-диокси-16 сС -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона окисл ют до 21-альдёгида к полученный продукт при соблюдении условий, описанных в примере 16, но в метиловом спирте с использованием окиси серебра ( I ) превращают в метиловый эфир 6 сС гч})тор-9-хлор-11 Р -окси-3,2О-диоксо-16 о(, -мётил-1 ,4-прегнадиен-21-овой кислоты. Выход : эфира 605 мг, т.пл. 225°С. оС, +153° (диоксан).

П ри м е р 7. При соблюдении условий , описанных в примере .1 а, 75О мг боС, 11 |3-дифтDp-9-xлop-21-oкcи-16 об -метил-1,4-прегнадиен-3,2О-диона окисл ют до альдегида и полученный продукт в услови х примера 16, но в метиловом спирте с использованием окиси ванади  ( V ) перевод т в метиловый эфир.боО 11 Р -дифтор-9-хлор-3,20-диоксо- lG iDC-метил-1 ,4-прегнадиен-21-овой кислоты. Выхоп nnnnvKTa 51О мг, т.пл. 240°СИ1 + 138° (хлороформ).

8. В услови х примера а

500 мг 6оС-фтор-2-хлор-11,/3 -21-диокси-16 оС -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона окисл ют до 21-альдегида и полученный продукт при соблюдении условий, описанных, в примере 16, в пропйловом спирте перево-;

д т в пропиловый эфир 6еС-Фтор-2-хлор-11 Р -окси-3,2О-диоксо-16 оС -метил-1 ,4-прёгнадиен-21-овой кислоты. Выход

эфира 252 мг, т.пл. 165°С.сС.+107°

(хлороформ)..:

Пример 9. При соблюдении уело-: ВИЙ, описанных в примере 1 а, 55О мг 9-фтор-11 р , 21-ДИОКСИ-16 ос -метйл-1 ,4-прегнадиён-3,20-диона окисл ют до

21-альдегида и полученный продукт в услови х примера 16 в метиловом спирте превращают в метиловый эфир 9-фтор-1 IjJ-6кси-3 ,20-диоксо-16 ОС -метил-1,4-прегнадиен-21-овой кислоты. Выход продукта

416 мг, т.пл. 215°С. обЗ +140°

(хлооофоом).....

Прим ер 1О. В услови х примера 1а, 750 Мг 11 р , 21-диокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона «окисл ют до 21-альдегида

и полученный продукт.при соблюдении условий , описанных-в примере 16, в этиловом спирте перевод т в этиловый эфир 11 Р -окси-3,2О-диоксо-1,4-прегнадиен-21-овой кислотьг. Выход эфира 382 мг,

Т.ПЛ. 19б°С. сзС +174° (хлороформ).

П р и м е р Г1. При соблюдении условий , описанных в примере 1, 1,О г llp1-диокси-16 .сС -метил-1,4-прегнад иен-3 ,2О-диона перевод т в бутиловый эфир

11 уЗ -ОКСИ-16.0С -метил-3,20-диоксо-16 сС -метйЛ-1,4-прегнадиен--21 -овой кислоты . ЕЫход продукта 67О мг, т.пл. 149 С. оС +153 (хлороформ).

Фо.рмулаизобретени 

Claims (2)

1. Способ получени  производных прегнановой кислоты общей формулы

COOKj

X

i

атом водорода

или метил;

Т.-С,-С

- алкил;

в

представл ет собой группы -СН2 -CHg - или , или -СС1 сн-;

)( - атом водорода или фтора;

Y - атом водорода или галогена;

7, - оксигруппа или атом галогена с одинаковым или с меньшим атомным весом, чем у У, путем окислени  соответствующего спирта прегнаноБого р да окислом т желого металла, обладающим окислительными свойствами, отличающийс  тем, что, с целью увеличени  выхода целевого продукта, в качестве спирта используют соединени  общей формулы

CHjOH

П

где А-0-, л, -7 и /. имеют указанные выше значени , которые подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии соли двухвалентной меди, и окисление полученного стероидальдегида общей формулы

где Тг,-А-В-, X, У и Z. имеют указанные выше значени , или гидрата, или гемиацетал  этого соединени  провод т в присутствии спирта и цианидных ионов.

2. Способ по п. 1, отличающий с   тем, что в качестве окисла т желого металла, обладающего окислительными свойствами, примен ют двуокис марганца или окись, п тивалентного ванади .