Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu pregnanowego o ogólnym wzorze I, w którym -A-B oznacza grupy -CH2-CH2-, -CH=CH- lub -CCI=CH-, X oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca o takim samym lub mniejszym ciezarze atomowym jak Y, Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R2 oznacza grupe weglowodorowa.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze 21-hydroksysteroidy o ogólnym wzorze 2, w którym -A-B, X, Y, Z i R maja znaczenie wyzej podane, przeprowadza sie przez reakcje alkoholi w obecnosci soli miedziowych w aldehydy steroidowe o wzorze 3, w którym -A-B, X, Y, Z i R maja znaczenie wyzej podane, albo w ich wodziany lub pólacetale i otrzymane zwiazki utlenia za pomoca utleniajacych tlenków metali ciezkich w obecnosci alkoholi i jonów cyjankowych.Jako atomy chlorowca X, Y, i Z wystepuja korzystnie atomy fluoru lub chloru.Jako grupa weglowodorowa R2 wystepuje korzystnie grupa zawierajaca 1-16 atomów wegla. Grupa ta moze byc o lancuchu prostym, rozgalezionym lub cykliczna i moze ewentualnie zawierac podstawnik cykloalifa- tyczny lub fenylowy. Grupa weglowodorowa R2 oznacza zwlaszcza grupe o 1-8 atomach wegla. Jako przyklady podstawników R2 wystepuja: rodnik metylowy, e^lowy, propylowy izopropylowy, butylowy, ll-rzed.butylowy, lll-rzed.butylowy, amylowy, izoamylowy,/1ll-rzed.amylowy, cyklopentylowy heksylowy, cykloheksylowy, cyklopentymetylowy, cyklopropylometylowy, heptylowy, cykloheksylometylowy, benzylowy, cyklopentylometylowy/cyklopropylometylowy, heptylowy, cykloheksylometylowy, benzylowy, Pochodne kwasu pregnanowego o ogólnym wzorze 1 zostaly juz opisane.Podano juz takze ze pochodne kwasu pregnanowego przy stosowaniu miejscowym wykazuja dobre dzialanie przeciwzapalne. Pochodne kwasu pregnanowego o,wzorze 1 mozna otrzymac w ten sposób, ze 21-hydroksysteroidy o ogólnym wzorze 2 przeprowadza sie w kwasy o ogólnym wzorze 4, w którym -A-B, X, Y, Z, R, i R2 maja znaczenie wyzej2 89 673 podane, które z kolej przez utlenianie grupy hydroksylowej w polozeniu 20 przeprowadza sie w pochodne kwa* tu pregnanowego o ogólnym wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku w porównaniu ze znanym sposobem stanowi znaczny postep, gdyz sposobem tym osiaga sie produkty niespodziewanie w znacznie krótszym czasie i z duzo wyzsza wydajnoscia. W sposobie wedlug wynalazku potrzeba z reguly maksymalnie 2 godzin dla kazdego z obydwu etapów reakcji, jezeli reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej. Natomiast wedlug znanego sposobu dla przeprowadzenia pierwszego etapu reakcji potrzeba kilku dni, jezeli reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej. Sposobem wedlug wynalazku osiaga sie po obydwóch etapach reakcji z reguly wydajnosci rzedu 60-75% wydajnosci teoretycznej, w przypadku niekorzystnych okolo 50% wydajnosci teoretycznej, natomiast wydajnosci sposobu znanego po obydwóch etapach wynosza na ogól 10—30% wydajnosci teoretycznej.Sposób wedlug wynalazku jest sposobem dwuetapowym.W pierwszym etapie sposobu wedlug wynalazku 21-hydroksysteroidy o ogólnym wzorze 2 poddaje sie w obecnosci soli miedziowych reakcji z alkoholami, otrzymujac aldehydy steroidowe o ogólnym wzorze 3.Jako sole miedziowe w pierwszym etapie sposobu wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie sole nizszych kwasów karboksylowych, co jednak nie wyklucza stosowania soli miedziowych kwasów nieorganicznych. Jako sole miedziowe stosuje sie na przyklad mrówczan miedziowy, octan miedziowy, propionian miedziowy lub maslan miedziowy.Jako alkohole w tym etapie reakcji mozna stosowac alkohole o ogólnym wzorze R2OH, w którym R2 ma znaczenie wyzej podane. Korzystnie stosuje sie nizsze i srednie, pierwszorzedowe lub drugorzedowe alkohole alifatyczne o 1-3 atomach wegla w grupie alkoholowej. Jako alkohole wymienia sie na przyklad metanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, I l-rzed.butanol, alkohol amylowy, alkohol izoamylowy heksanol, heptanol lub oktanol. Alkohole te mozna równoczesnie stosowac jako rozpuszczalnik. Oprócz alkoholi mozna jednak równiez oczywiscie dodawac do mieszaniny reakcyjnej inne obojetne rozpuszczalniki, takie jak weglowodory, na przyklad benzen, cykloheksan, lub toluen, chlorowane weglowodory, na przyklad chlorek metylenu, chloroform lub czterochloroetan, etery, na przyklad eter etylowy, eter izopropylowy, eter dwumety- lowy, glikolu, czterowodorofuran lub dioksan, albo rozpuszczalniki aprotyczne, takie jak dwumetyloformamid, N-metyloacetamid lub N-metylopirolidon.Pierwszy etap reakcji prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0—40°C. Czas reakcji w pierwszym etapie zalezy od budowy wprowadzonego 21-hydroksysteroidu i od temperatury reakcji. Czas ten wynosi przecietnie —120 minut. Optymalny czas reakcji mozna w poszczególnych przypadkach latwo okreslic, pobierajac w okreslonych odstepach czasu próbki mieszaniny reakcyjnej i poddajac te próbki analizie droga chromatografii cienkowarstwowej. Optymalny czas reakcji jest wtedy, gdy stosowany jako material wyjsciowy 21-hydroksyste- roid calkowicie ulegl przemianie.W zaleznosci *bd warunków reakcji oraz od tego, czy stosuje sie w reakcji alkohole zawierajace wode, czy tez bezwodne, otrzymuje sie wolne aldehydy steroidowe o ogólnym wzorze 3, ich wodziany, ich pólacetale lub mieszaniny tych zwiazków. Tojednak jest bez znaczenia dla dalszej reakcji otrzymanego produktu.Jak wykazaly badania, przemiane aldehydów steroidowych o ogólnym wzorze 3 w pochodne kwasu pregnanowego o ogólnym wzorze 1 mozna zasadniczo prowadzic za pomoca róznych srodków utleniajacych.Mozna na przyklad aldehydy steroidowe utleniac do pochodnych kwasu pregnanowego w obecnosci alkoholu organicznymi srodkami utleniajacymi, takimi jak 5,6-dwuchloro-2,3-dwucyjanobenzochinon lub chlorek trójfenylotetrazoliowy. Metoda ta ma jednak te wade, ze stosowane srodki utleniajace sa drogie i nastepne oczyszczanie produktów reakcji wymaga duzych nakladów.Mozna równiez aldehydy steroidowe utleniac za pomoca utleniajacych tlenków metali lub soli metali, takich jak tlenek manganu, tlenek srebra, kwas chromowy, nadmanganian i inne. w obecnosci alkoholi i ewentual¬ nie kwasów. Reakcje te przebiegaja jednak powoli i obok pochodnych kwasu pregnanowego tworza sie znaczne ilosci niepozadanych produktów ubocznych. Mozna równiez aldehydy steroidowe poddawac reakcji z tlenem z powietrza w obecnosci alkoholi i jonów cyjankowych. Reakcja ta przebiega jednak równiez dosc wolno i otrzymuje sie znaczne ilosci produktów ubocznych.Aby osiagnac szybki przebieg reakcji i wysokie wydajnosci, korzystnie prowadzi sie drugi etap reakcji w sposobie wedlug wynalazku przy uzyciu tlenków metali ciezkich w obecnosci alkoholi i jonów cyjankowych.Drugi etap reakcji mozna prowadzic stosujac te same alkohole I rozpuszczalniki, co w pierwszym etapie.W drugim etapie reakcji jako utleniajace tlenki metali ciezkich stosuje sie na przyklad tlenek srebra tlenek olowiowy, minie, tlenek wanadu V-wartosclowego, ten ostatni jednak tylko wtedy gdy aldehydy steroidowe nie posiadaja grupy hydroksylowej w polozeniu 11. Reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze korzystnie stosuje sie 0,5-50 g a zwlaszcza 1-10 g tlenku metalu ciezkiego na 1 g aldehydu steroidowego. Jako katalizator w tym etapie reakcji stosuje sie jony cyjankowe. Jako reagenty dostarczajace Jonów cyjankowych stosuje sie korzystnie89 573 3 cyjanki metali alkalicznych, takie jak cyjanki sodu lub potasu. Korzystnie stosuje sie 0,01-10 moli, a zwlaszcza 0,1-1 moli cyjanku na 1 mol aldehydu steroidowego. W przypadku, gdy jako reagenty dostarczajace jonów cyjankowych stosuje sie cyjanki metali alkalicznych, to reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze do mieszaniny reakcyjnej dodatkowo dodaje sie potrzebna do zobojetnienia cyjanku metalu alkalicznego ilosc kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas chlorowodorowy kwasu sulfonowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, lub kwasu karboksylowego, takiego jak kwas mrówkowy lub kwas octowy.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze -20°C do +100°C zwlaszcza 0^50°C. Czas trwania reakcji zalezy od temperatury reakcji i wynosi przecietnie 15-120 minut. Optymalny czas trwania reakcji mozna w poszczególnych przypadkach okreslic w taki sposób, jak mówiono dla pierwszego etapu.Nieoczekiwane jest dla fachowca, ze aldehydy steroidowe o ogólnym wzorze 3 mozna przeprowadzic w pochodne kwasu pregnanowego o ogólnym wzorze 1 za pomoca utleniajacych tlenków metali ciezkich w obecnosci jonów cyjankowych i alkoholi szybko i z wysoka wydajnoscia.Przyklad I. a) Rozpuszcza sie 1,0 g 6a-fluóro-110-21-dwuhydrokwasy 16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu w 125 ml metanolu i dodaje roztwór 250 mg octanu miedziowego w 125 ml metanolu. Mieszanine miesza sie wciagu 15 minut w temperaturze pokojowej przepuszczajac powietrze Mieszanine rozciencza sie chlorkiem metylenu, przemywa 5% roztworem chlorku amonowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 1,05 g 6-a-fluoro-110-hydroksy-3,2O-' dwuketo-16a-metylo-1,4-pregnandien-21-alu w postaci surowego produktu. b) Tak otrzymany produkt rozpuszcza sie w 50 ml butanolu i roztwór miesza wciagu 30 minut w temperaturze pokojowej po dodaniu 165g cyjanku potasu, 1,0 ml kwasu octowego i 5 g tlenku manganu IV-wartosciowego odsacza sie, przesacz rozciencza sie chlorkiem metylenu, przemywa woda, faze organiczna suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Za pomoca 12—15% acetonu-heksanu eluuje sie 840 mg surowego produktu, z którego po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 735 mg estru butylowego 21-kwasu-6a-fluoro- 11j3-hydroksy-3,20-dwuketo-16o:-metylo-1,4:4-pregnandienu o temperaturze topnienia 195°C, (ot)2r3 = +134° (chloroform).P r z y k l a,d I!. 950 m 6a-fluoro-11/?-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-1,4-pregnandien-21-alu w 20 ml rnetanolu poddaje sie reakcji w warunkach opisanych w przykladzie Ib). Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Po eluowaniu 18—22% acetonem-heksanem i przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 699 mg estru metylowego 21-kwasu 6a-fluoro-110-hydroksy-3,2O-dwuketo-16a-metylo-1,4-pregna- dienu o temperaturze topnienia 197°C, fa)2Q = +144°C (chloroform).Przyklad III. W warunkach opisanych w przykladzie la) utlenia sie 1,0 g 6a-fluoro-110,21-dwuhydro- ksy-16cr-metylo-4-pregneno-3,20-dionu do 6a-fluoro-110-hydroksy-3,2O-dwuketo-16a-metylo-4-pregnen-21 -alu.Otrzymany produkt w warunkach opisanych w przykladzie Ib) przeprowadza sie w ester butylowy 21 -kwasu 6a- -fluoro-110-hydroksy-3,2O-dwuketo-16a-metylo-4 -4-pregnenu o temperaturze topnienia 192°C, z wydajnoscia 596 mg (a)2£ - +175° (chloroform).Przyklad IV. 1,0g 6a,9-dwufluoro-110,21 -dwuhydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu w warunkach opisanych w przykadzie I przeprowadza sie w ester butylowy 21-kwasu 6ct-9-dwufluoro-110-hydro! ksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-1,4-pregnadienu o temperaturze topnienia 194°C, z wydajnoscia 752 mg (a)2£-+122° (chloroform).Przyklad V. 1,1 g 6a-fluoro-11jJ-hydroksy-3,20^wuketo-l6a-metylo-1,4-pregnadien-21-alu w warun¬ kach opisanych w przykladzie Ib) w izopropanolu przeprowadza sie w ester izopropylowy 21-kwasu 6a-fluoro-1107 -hydrok$y-3,20-dwuketo-16a-metylo- 1,4-pregnadienu o temperaturze topnienia 225°C, z wydajnoscia 649 mg. (a)2* «+134° (chloroform).P r z y k l a d VI. W warunkach opisanych w przykladzie la) utlenia sie 1,0 g 6a-fluoro-9-chloro-11/J,21-dwul hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno -3,20-dionu do 21-aldehydu i otrzymany zwiazek w warunkach opisanych w przykladzie Ib), lecz prowadzac reakcje w metanolu za pomoca tlenku srebra, przeprowadza sie w ester metylowy 21-kwasu 6a-fluoro-9-chloro-11/3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-1,4iDregnadienu o temperaturze topnienia 225°C z wydajnoscia 605 mg (a)2° - +153° (dioksan).Przyklad VII. W warunkach opisanych w przykladzie la) utlenia sie do aldehydu 750 mg 6a, 11-jj-dwut fluoro-9-chloro-21-hydroksy-16a-metylo -i,4-pregnadieno-3^0-dionu JJWzymnyjwlaiekyt warunkach opisa- nych w przykladzie Ib), lecz prowadza? reakcje wmetancfiu za pomoca tlenku wanadu V«wartosciowego przeprowadza sie w ester metylowy 21 -kwasu ta,1 ip-dwufluoro-9-chloro-3r20-dwuketo-16a-metylo-1,4iregnadi- enu o temperaturze topnienia 240°C z wydajnoscia 510 mg, (a)2£ - +138° (chloroform).4 89 873 Przyklad VIII. W warunkach opisanych w przykladilo la) utlenie sie 600 mg 6ot-fluoro-2-chloro-1 10, 21* •dwuhydrokiy-IBa-matylo-l^-prtgnadltno^ZO-dloi nych w przykladzie Ib) przeprowadza w srodowisku propanolu w titar propylowy 21-kwaiu 8o*fluoro«2-chlofd^ 110-hydroksy-3,2O te)a(5 - 107° (chloroform).Przyklad IX. W warunkach opisanych w przykladzie la) utlenia sie 660 mg 9-fluoro-110-, 21-dwuhy < droksy-16t^metylo-1,4-pregnadieno-3,20 w przykladzie la) przeprowadza w srodowisku metanolu w ester metylowy 21 -kwasu 9-fluoro-110-hydroksy-3,29- tf (chloroform).Przyklad X. W warunkach opisanych w przykladzie la) utlenie sie 760 ml 11/5,21-dwuhydroksy*1,4* pregnadieno-3,20-dionu do 21-aldehydu I otrzymany zwiazek w warunkach opisanych w przykladzie Ib) przepro¬ wadza sie w srodowisku etanolu w ester etylowy 21-kwasu 110-hydroksy3,20-dwuketo-1,4«pregnadlenu o tempe¬ raturze topnienia 1B0°C z wydajnoscia 392 mg, (a)2p - + 174° (chloroform).Przyklad XI.W warunkach opisanych w przykladzie I przeprowadza sie 1,0 g 110,21 -dwuhydroksy-1 - 8a-metylo-1,4-pregnadleno-3#20-dlonu w ester butylowy 21-kwasu 110-hydrokiy-16a-metylo-3,2O pregnedienu o temperaturze topnienia 149°C z wydajnoscia 670 mg, (a)" - + 163 (chloroform). PL