Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1, w którym —A—B— oznacza gntope —CH2-^CH2—, —CH=CH— kiib --CCL= =CH—, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub irodinik metylowy, —Y—Z— oznacza grupy -nCH^CHa—, -^C=iGH—, —CV-^CHOU—, -^CV— -hOO—, --CW-^CHW"—, przy czym U oznacza atom wodoru lulb grupe acyloiwa, V oznacza atom wodoru lub chlorowca, a W i W oznaczaja atom chlorowca, R4 oznacza rodnik alkilowy, R2 oznacza rodnik aMlowy lufo arylowy, albo RA i R2 razem oznaczaja grupe czterometylenowa lub plecioimety- lenowa, a R3 oznacza rodnik alkilowy.Jako atom chlorowca podstawniki X, V, W i W korzystnie oznaczaja atom fluoru, chloru lub bromu.Jako grupe acylowa U uznaje sie korzystnie grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, taka jak na przyklad grupy formylowa, acetylowa, propio- nylowa i foutyrylowa.Grupy alkilowe R4 i R2 stanowia • korzystnie nizsze grupy alkilowe o 1—6 atomiach wegla, na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa i foutylowa.Jako arylowy rodnik R2 wymienia sie korzystnie rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony. Pod¬ stawnikami rodnika fenylowego sa na przyklad: nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atoniach wegla, ta¬ ki jak rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy BO 2 albo nizsze grupy alkojksylowe, na przyklad grupy metoksylowe.Rodnik alkilowy R3 stanowi na przyklad grupa zawierajaca 1^8 atomów wegla.Do rodników R3 zalicza sie korzystnie grupy takie, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa* izopropyliowa, butyiowa, Il-rzed. buitylowa, III-rzed. butylowa, foutylbwa-2, pentylowa, izopentylowa, III-rzed. pentylowa, 2-imetylobutylowa lufo okty- lowa.Sposób wyltwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o ogólnym wzorze 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym —A—B—, X, —Y—Z—^ Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, wzglednie wodziany lub pólacetale tego zwiazku utlenia sie za pomoca utleniajacych tlenków metali ciezkich w obecnosci alkoholi.W sposobie wedlug wynalazku jako utleniajace tlenki metali ciezkich stosuje sie na przyklad tle¬ nek srebra, tlenek olowiowy, minie, tlenek wana¬ du V-wartosciowego, tlenek manganu IV-warto- sciowego lulb tlenek chromu VI-wartosciowego, ten ostatni jednak tylko wtedy, gdy zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2 nie zawieraja grupy 11-hydroksylo¬ wej. Na 1 g zwiazku o wrzorze 2 stosuje sie ko¬ rzystnie 0,5—50 g, zwlaszcza 1—10 g tlenku me¬ talu ciezkiego.W sposobie tym jako alkohole stosuje sie korzy¬ stnie nizsze lub srednie, pierwszorzedowe lufo dru- 0115191151 gorzedowe alkohole o 1^8 atomach wegla, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol, izobutanol, II-rzed. butanol, alkohol amylowy, alkohol iizo- amylowy, heksanol, heptanol lufo oktanol. Alko¬ hole te mozna tez równoczesnie stosowac jako rozpuszczalniki. Oczywiscie mozna poza alkohola¬ mi wprowadzic do mieszaniny reakcyjnej jeszcze dalsze obojetne rozpuszczalniki. Jako takie obojet¬ ne rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad weglo¬ wodory, na przyklad benzen, cykloheksan lub to¬ luen, chlorowane weglowodory, na przyklad chlo¬ rek irhetylenu, chloroform lub czJteroichloroeiian, etety, na przyklad eter etylowy, eter izopropylowy, eleg "ijtW^^Owy,;* e*« dwumetylowy glikolu, dioksan lub czierowodófofuran, albo dwubiegunowe roz¬ puszczalniki aprotyczne, na przyklad dwumetylo- fonmamld, Nnmetyloacetamid lub N-imetylo-piroli- don.Przy prowadzeniu sposobu wedlug wynalazku uzyskuje sie niespodziewanie znaczne zwiekszenie szybkosci reakcji i znaczne podwyzszenie wydaj¬ nosci. Jezeli reakcje prowadzi sie z dodalkiem jo¬ nów cyjankowych jako katalizatora. Jako substan¬ cje dostarczajace jonów cyjankowych stosuje sie korzystnie cyjanki metali alkalicznych, takie jak cyjanek sodu lub cyjanek potasu.Korzystnie na 1 mol zwiazku o. wzorze 2 sto¬ suje sie 0^)1^10 moli, a zwlaszcza 0,1^1,0 moli cyjanku. Jezeli jako substancje dostarczajace jo¬ nów cyjankowych stosuje sie cyjanki metali alka¬ licznych, to do mieszaniny reakcyjnej korzystnie wprowadza sie jeszcze dodatkowo — w celu zobo¬ jetnienia cyjanku metalu alkalicznego — odpo¬ wiednia ilosc kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy, kwas fosforowy lub 'kwas chloro¬ wodorowy, kwasu sulfonowego, takiego jak kwas p-itoluenosulfonowy albo kwasu karboksylowego, takiego jak kwas mrówkowy lub kwas octowy.Powyzszy sposób prowadzenia reakcji wedlug wynalazku zachodzi korzystnie w temperaturze —i20°C do +100°C, zwlaszcza w temperaturze 0—50°C Czas trwania reakcji zalezny jesT; od tem¬ peratury reakcji i od rodzaju skladników reakcji.W korzystnych warunkach czas trwania reakcji wynosi przecietnie 5—120 minut.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna przeprowa¬ dzac w zwiazki o ogólnym wzorze 1 równiez przy uzyciu innych srodków utleniajacych. Tak na przy¬ klad jako srodek utleniajacy mozna stosowac ,6-dwuchloro-2,3-dwucyjanobenzochinon lub chlo¬ rek trójfenylotetrazoliowy. Te metody utleniania sa jednak o wiele bardziej kosztowne od sposobu wedlug wynalazku.Substancje wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku mozna .latwo wytwarzac pod¬ dajac reakcji odpowiednie 21-hydroksystereoidy z nizszymi alkoholami, takimi jak metanol, etanol lub butanol, w obecnosci octanu miedziowego w ciagu 10—120 minut w temperaturze pokojowej.Po obróbce mieszaniny reakcyjnej w zwykly spo¬ sób otrzymuje sie zwiazki, które mozna bezposred¬ nio stosowac jako substancje wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku.Zwiazki o wzorze 1 stanowia wartosciowe sub¬ stancje czynne leków lub wartosciowe produkty posrednie do wytwarzania substancji czynnych leków. v Farmakologicznie czynne zwiazki, o , ogólnym wzorze 1 przy stosowaniu miejscowym wykazuja * dolskonale dzialanie hamujace sitany"zapalne, a po¬ nadto maja te zalete, ze przy stosowaniu syste¬ matycznym sa praktycznie nieczynne.Nowe zwiazki w zestawieniu ze zwyklymi, sto¬ sowanymi w fa,rmacjli galenowej nosnikami nadaja io sie do leczenia miejscowego kontaktowej Derma- tiitis, egzem wszelkiego rodzaju, neuroderniatoz, eryitrodermii, oparzen, Pruritis vulvas et ani, Ro- sacea, Erylthemaitodes cutaneus, Psoriasis, liszaja ruber planus ot verrucosus i innych schorzen is skórnych, Sroidki lecznicze wytwarza sie w znany sposób, przeprowadzajac substancje czynne wraz z odpo¬ wiednimi dodatkami w zadane preparaty, takie jak roztwory, plyny do zmywania, mascie, kremy lub plastry. W preparatach tych stezenie substan¬ cji czynnej zalezy od rodzaju postaci uzytkowej.W plynach do zmywan i masciach stezenie sub¬ stancji czynnej wyinosi korzystnie 0,001—1%.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. a. Roztwór 2,0 g 9a-iflluoro-ll^, 21-dwuhydroksy16a, 17a-izoprapylidenodwuoksy-1,4- pregnadieno-3,20, dionu w 250 ml metanolu zadaje sie 500 g octanu miedziowego w 250 ml metanolu i miesza w ciagu 30 minut przepuszczajac powie- trze. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie dwuchlo- rometanem, przemywa rozcienczonym roztworem chlorku lamonu i woda, suszy siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Otrzymuje sie 2,1 g surowego 9a-fluoro-llitf-hy- droksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-3,20-dwu- ke!to-l,4rpregnadieno-21-alu. b. 1,0 g tak otrzymanego aldehydu rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i 10 ml dwuchlorometanu 40 i roztwór po dodaniu 160 mg cyjanku potasowego, 1,0 ml kwasu octowego i 2,0 g tlenku manganu IV-wartosciowego miesza sie w ciagu 5 minut.Tlenek manganu odsacza sie, przesacz rozciencza dwuchlorometanem, przemywa woda, suszy i od- 45 parowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym sto¬ sujac gradient chlorek metylenuaceton (0—30% acetonu). Otrzymuje sie 578 mg estru metylowego 21-ikwasu 9a-fluoro-ill ^-hydroksy-16a, 17-a-izopro- 50 pylidenodwuoiksy-3,20-(dwukeito-l,4-,pregadienu o temperaturze topnienia 325° (rozklad), [a]2^ = = +55° (chloroform). Widmo w nadfiolecie: £238= 15 600 (metanol).Przyklad II. 2,1 g 9a-fluoro-ll/Miydroksy- 55 16a, 17«-izopmpylidenod/wuoksy-3,20-dwuketo-d,4- prqgnadien-21-aiu poddaje sie reakcji w warun¬ kach podanych w przykladzie Ib, stosujac jednak butanol. Ojtrzyimuje sie 585 mg estru butylowego 21-kwasu 9a-fluoro-lil^-hydroksy-16a, 17a-izopro- 60 pylidenodwuoksy-3,20-dwiiketo-l,4-pregnadienu o temperaturze topnienia 281°C (rozklad), [cc]25d = — +47° (chloroform), w^idmo w nadfiolecie 5238 =¦ = 16 000 (metanol).Przyklad III. 5,0 g 9a-fluoro-ll^-hydroksy- 65 l$a, 17a-izopropylidenodwuoksy-3,20-dwuketo-l,4-911 pregmadien^21-alu poddaje sie reakcji w warun¬ kach opisanych w przykladzie Ib, stosujac jednak penitanol. Otrzyimuje sie 2,58 g estru pentyloiwego 21-kwasu 9anfluoro-l l^*hydroksy-16a,17a-izopropy- lidenodwuoksy-3,20^dwuketo-l,4Hpregnadienu o 5 temperaturze topnienia 247°C, [a]25D = +45° (chlo¬ roform), widimo w nadfiolecie £238 = 15 900 (me- <¦ tanol).Przyklad IV. 1,0 g 6a, 9a-dwufluoro-ll/?, 2lHdwuhydroksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy- 10 l,4-pregnadieno-3,20-dionu utlenia sie w warun¬ kach opisanych w przykladzie I a, do 6a, 9a-dwu- fihioro-ll^-hydroksy-16a, 17-a-izopropylidenodwu- ofesy-3,20-(dwuketo-l,4ipregnaidien-21-alu. 500 mg otrzymanego produktu przeprowadza sie w warun- 15 kach opisanych w przykladzie I b, w ester mety¬ lowy 21-kwasu 6a, 9a-dwufluoro-ll ^-hydroksy- 16a, 17a-izopropylide«nodwuoiksy-3,20Hd(wiukeito-l,4- pregmiadieiiu o ftenuperaturzie topnienia 314°C (roz¬ klad), z wydajnoscia"27 7 mg [a]25D = +43° (dniom- 20 fonm), widmo w -oadlioleaie e238 = 16 500 (metanol).Przyklad V. 500 mg 6a, 9a-dwufluoxo-ll|3-hy- droksy-16a, 17aHizopropyliderKdwuokisy-3,20-dwaike- to-l,4-j?anegiriadien-21-iaflju przeprowadza sie. w wa- ruinlkiach opisanych w przykladzie I b, stosujac jed- 25 maik bnHtanol, aa pomoca tlienlku wiainiaidiu V-wartos¬ ciowego w eister butylciwy 21-kiwiasiu £a, 9 fluoro-11 (3-hyidroiksy-16 oksy-3,20-dwuketo-H,4Hpregnadi©niu o temperaturze topnieiniia 248°C (rozklad) z wydajnoscia 364 mg, 30 [a]25D = + 56 (pirydyna), widmo w iniadfiolecie e2S8 == = 16 400 (metanol).Przyklad VI. W warunkach opisanych w przykladzie I a, utlenia sie 500 mg 6a-fiuoro-9a- chloro-11 fi, 21-dwubydroksy-16a, 17a-izopropylide- 35 nodwuoksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu do 21-alde- hydu, a otrzymany zwiazek w warunkach opisa¬ nych w przykladzie I b przeprowadza sie za po¬ moca butanolu w es^er butylowy 21-kwasu 6a-flu- oro-9«-chloro-ll ^hydroksy-16a, 17a-izopropylide- 4a nodwuoksy-3,20-dwuketo-l,4Hpregnadienu o tempe¬ raturze topnienia 296°C (rozklad), a wydajnoscia 336 mg, [a]^ = '+ 68° (chloroform), widmo w nad¬ fiolecie $238 = 16 100 (metanol).Przyklad VII. W warunkach opisanych w 45 przykladzie I utlenia sie 3,0 g 6a-fluoro-ll ^-21- dwuhydroksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-l,4- pregnadieno-3,20-doonu do aldehydu i otrzymany zwiazek za pomoca etanolu przeprowadza w ester etylowy 21nkwasu 6a-fluoro-ll- ^-hydroksy-16a, 50 17a-izopropylidenodwuoksy-3,20-dwuketo-l,4-pireg- nadienu o temperaturze 279°C (rozklad) z wydaj¬ noscia 1,56 g, [a]25D = + 51° (chloroform), widmo w nadfiolecie e242 = 16 300 (metanol).Przyklad VIII. 150 mg 6a-fluoro-9a, 11/?- 56 dwuchloro-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-l,4-pre- * gnadieno-3,20-dionu przeprowadza sie w warun¬ kach opisanych w przykladzie I poprzez 21-alde- hyd w ester metylowy 21-kwasu 6a-fluoro-9a,. ll^-dwuchloro-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy- 60 3,20-dwuketo-l,4ipregnadienu o temperaturze top¬ nienia 330°C (rozklad) ' z wydajnoscia 86 mg, W^d = + 86° (chloroform), widmo w nadfiolecie *237 = 15 900 (metanol).Przyklad IX. W warunkach opisanych w 65 e przykladzie la, utlenia sie 75 mg 6a-fluoro-9a, 11^-dwuchloro-16a, 17a-izopropylidenodw pre^snadiiieno-3,20-dioinu do 21-afldiehydu, a otrzyma- ny zwiazek w warunkach opisanych w przykladzie I a- przeprowadza sie za pomoca butanolu w ester butylowy 21nkwasu 6anfluoro-9a, ll^-dwuchloa?o- 16a, 17a-tizopropylidehodwuoksy-3^0Hdwuketo-l,4- pregnadienu o temperaturze topnienia 246°C - z wydajnoscia 37 mg, [ap5D = + 64° (chlorofonn), widmo w nadfiolecie ^237 = 16100 (metanol).Przyklad X. W warunkach opisanych w przykladzie la. utlenia sie 500 mg 6a, ll^dwuflu- oro-16a, 17a^izopriópyliidenodwiuok]syHl,4-preginadie- no-3,20-dioniu do 21-aldehydu, a otrzymany zwia¬ zek w warunkach opisanych w przykladzie 1 b przeprowadza sie za pomoca butanolu w ester bu¬ tylowy 21-kwasu 6a, ll^-dwufluoro-9a-chloro-16a, 17a-izópropy|lidenodwuoksy-3,20^dwuketto-l,4-jpreig- nadienu o temperaturze topnienia powyzej 330°C, z wydajnoscia 416 mg, [a;pD = + 55°C (KMocofiotnm), widmo w nadfiolecie £236 = 15 800 (mefcaootl).Przyklad XI. W warunkach opisanych w przykladzie la utlenia sie 300 mg 6cHfluoro-ll^, 21-dwuhydroksy-16a, . 17a-izopropylidenodwuoksy- 4-pregneno-3,20-idionu do 21-aldehydu, a otrzyma¬ ny zwiazek w warunkach opisanych w przykla¬ dzie Ib przeprowadza sie za pomoca butanolu w ester butylowy 21-kwasu ea^fluoro-ll /?-hydroksy- 16a, 17a-izoprópylidenodwuoksy^3,20^dwukeito-4- pregnancwegov o temperaturze topnienia 262°C (rozklad), z wydajnoscia 129 mg, W?*y = + 8S° (chloroform), widmo w nadfiolecie £236 = 16100 (metanol).Przyklad XII. W warunkach opisanych w przykladzie I przeprowadza sie 5,0 g llfi, 2lHdwu- hydroksy^l6a, ^cWzopropylidenodwuoksy-1,4-preg- nadieno-3,20rdionu poprzez 21-aldehyd w ester metylowy 21nkwasu ll/?-hydroksy-16a, 17a-izopro- pyflMenodwuoksy-3,20jdwuketo-il,4Hp^^ z wydajnoscia 3,8 g.Przyklad XIII. 500 mg ll^-hydroksy-16a, 17a-i(l-fenylostyllidenodwuoksy)-l,4^)regnadieno-3^0 -dionu przeprowadza sie w warunkach opisanych w przykladzie I poprzez 21-aildehyd w ester me¬ tylowy 21-kwasu ll/?-hydroksy-16a, 17a-(l-fenylo- etylidenodwuoksy)-3,20-dwuiketo-l ,4-pregnadienu z wydajnoscia 210 mg. Temperatura topnienia 228°C [a]25D = _ w (chloroform).Przyklad XIV. 2,0 6a^fluoro-21-hydroksy- 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-4-pregnono-3,20- dionu przeprowadza sie w warunkach opisanych w przykladzie I poprzez 21-aldehyd w ester me¬ tylowy 21-kwasu a6^fluoro-16a, 17a-izopropy!liide- nodwuoksy-3,20-dwuketo-4-pregnanu z wydajno¬ scia 940 mg. Temperatura topnienia 140°C [a]25D = +,53° (chloroform).Przyklad XV. 1,0 g 2lHhydroksy-16«, 17a- izopropylidenodwuoksy-4Hpregneno-3,20-dionu uitle- nia sie w warunkach opisanych w przykladzie la do 21-aldehydu, a otrzymany zwiazek przeprowa¬ dza sie w warunkach opisanych w przykladzie Ib za pomoca butanolu w ester butylowy 21-kwasu 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-3,20-dwuketo-4- pregnenowego z wydajnoscia 435 mg.Przyklad XVI. 750 mg 11& 21ndiwuhydro-91151 8 ksy*16«, 17a-izopropylidenodwuoksy-6a-metyio-1,4- preignadieno-3,20Hdiqnu utlenia sie w warunkach opisanych w przykladzie I a do 21-aldehydu, a otrzymany zwiazek w warunkach opisanych w przykladzie Ib przeprowadza sie za pomoca buta- 5 nolu w ester butylowy 2Hrwasu ll/?-hydroksy- 16a, 17a-izopropylidenodwuóksy-3,20-dwnketo-6a- metylo-l,4-pregnadionu z wydajnoscia 320 mg.Przyklad XVII. a. Roztwór 560 mg 21-hydroksy-16a, 17a-izopro- 10 pylMdenodwuoksy-il,4ipregnadien-3,20-dionu w me¬ tanolu poddaje sie reakcji w warunkach opisa¬ nych w przykladzie I a i otrzymuje 729 mg 16a, 17«-izopropyHdenodwuoksy-3,20-dwuketo-l ,4-preg- nadiea-iEl-ailu w postaci surowego produktu. 15 ib. 739 mg tak otrzymanego aldehydu poddaje sie reakcji w warunkach opisanych w przykladzie Ib, ale z ta róznica, ze w etanolu i otrzymuje 284 mig estou etylowego kwasu 16a, ,17«-dz(o|propy- liidenodn^uoksy-3,2^-(diwuketo-(l,4Hpregnadieno-21- 20 karboksylowego o temperaturze topnienia 207— -^208°C, [<*F*D = +33° (chloroform), widmo w nad¬ fiolecie £243 — 1& 100 (metanol).Przyklad XVIII. a. Roztwór 700 mg 21-hydroksy-16a, 17«-izopro- 25 pylidenodwuoksy-3,20-dwuketo-l ,4^pregnadienu w metanolu poddaje sie reakcji w warunkach opi¬ sanych w przykladzie Ib i otrzymuje 16a, 17a- izopropyliidenodwuoksy-3,20^dwuketo"-l,4Hpregna- dien-21-al. 30 b. Tak otrzymany surowy aldehyd poddaje sie reakcji w warunkach opisanych w przykladzie I b, ale z ta róznica, ze w butanolu i otrzymuje 318 mg esitru butylowego kwasu 16a, 17a-izopropyMdeno- dwuoksy-3^20-l,4-preignadlieno-21-karboksylowego o 35 temperaturze topnienia 145~146°C, {a]25D = + 34°C (chloroform), fwiidimo w nadfiolecie e 243 = 16 300 (metanol).Przyklad XIX. W warunkach opisanych w przykladzie Ib poddaje sie utlenianiu 700 mg Hjff, 40 21^dwuhydroksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy- l,4Hpregnadien^3,20^dionu do 21-aldehydu. Aldehyd ten w etanolu, w warunkach opisanych w przy¬ kladzie I b, przeksztalca sie w ester etylowy kwasu ll^hydroksy-il6«, 17a-izopropyllidenodwuoksy-3,20- 45 dwukdto-l,4ipiegnadieno-21-karboksylowego. Otrzy¬ muje sie 331 mg estru o temperaturze topnienia 260-^201 °C, [a]25D = l+53° (chloroform), widmo w nadfiolecie £242 = 15 300 (metanol).Przyklad XX. W warunkach opisanych w 50 pnzykladiztfie la (podalaje &a utlenianiu 5r00 mg 9a- cMoro-lH^H21ndwuhydroksynl6a, 17a-izopropylide- nodwuoksy-l,4-pregnadien-3,20-idionu, do 21-alde¬ hydu, po czyim otrzymany aldehyd, w warunkach opisanych w przykladzie Ib poddaje sie reakcji 55 z butanolem i przeprowadza w ester butylowy kwasu pa-chloronll/nhydroksy-16a, 17a-izopropy- lidenodwuofcsy-3^0ndiwuketo-l,4^pregnadieno-21- karboksylowego. Otrzymuje sie 185 mg estru o temperaturze topnienia 247,5—248,5°C (z rozkla- 60 dem), M^d ='+ 175° (pirydyna), widmo w nadfio¬ lecie C239 = 15 300 (metanol).Przyklad XXI. W warunkach opisanych w przykladzie la poddaje sie utlenianiu 500 mg 21- hydroksy-16a, 17«-izopopylidenodwuoksy-l,4-preg- 65 nadiieno-3,ll,20Htrionu, do 21 aldehydu, po czym otrzymany aldehyd, w warunkach opisanych w przykladzie Ib poddaje sie reakcji z etanolem i przeprowadza w ester etylowy kwasu 16o, 17a- izopropylidenodwuoksy-3,11,20-trójketo-l,4-pregna- dieno-21^karboksylowego. Otrzymuje sie 161 mg estru o temperaturze topnienia 184— = + 105° i(cMoroform), widmo w nadfiolecie f238 =i 15 900 ([metanol).Przyklad XXII. W warunkach opisanych w przykladzie I a poddaje sie utlenieniu 600 rag 21- hydrofasy-10a, 17a-izopropydidenodwuokisy-1,4-preg- nadieno-3,ll,20Htrionu, do 21-aldehydu po czym otrzymany aldehyd, w warunkach opisanych w przykladzie Ib poddaje sie reakcji z butanolem i przeprowadza w ester butylowy kwasu 16a, 17 izopropyliide!nodwuoksy-3,,lil,20-trójketo-l ,4-pregna- d!ieno-21-karboksylowego. Otrzymuje sie 301 mg estru o temperaturze topnienia 1:31—133?C, M25d = + 96° (chloroform), widmo w nadfiolecie £239 = 15 700 (metanol).Przyklad XXIII. W warunkach opisanych w przykladzie I a poddaje sie utlenianiu 750" mg 9a, ll/?-drwuchioro-214iydroksy-16a, 17a-izopropy- lidenodwuoksy^l,4-pregnadieno-3,20-dionu, do 21- aldehydu. Otrzymany aldehyd poddaje sie nastep¬ nie reakcja z butanolem, w warunkach opisanych w przykladzie Ib i przeprowadza aldehyd w ester butylowy kwasu 9«, ll^-dwuchloro-16ct, 17a-izo- propylidenadwuoksy.-3,20-dwuketo-l,4-pregnadieno- 21-karboksylowego. Otrzymuje sie' 300 mg estru o temperaturze topnienia 212^243°C (z rozkladem), [a]2^) = '+ 10,1° (chloroform), widmo w nadfiolecie £237 = 1S 500 (metanol).Przyklad XXIV. W warunkach opisanych w przykladzie I a poddaje sie utlenianiu 3,4 g 6a-fluoro-21-hydroksy-16a, 17a-izopropylidenodwu- oksy-4-pregnen-3,20-dionu do 21 aldehydu. Otrzy¬ many aldehyd przeprowadza sie w warunkach opi¬ sanych w przykladzie Ib w butanolu, w ester butylowy kwasu 6a-fluoro-16a, 17«-izopropyleno- diwuoksy-3,20-dwuketlo-4Hpregniaino^21-karibokisylo- wego. Otrzymuje sie 1,63 g estru o temperaturze topnienia 185°C, [a]2^ ='+56° (chloroform), wid¬ mo w nadfiolecie s235 = 17 000 (metanol).Przyklad XXV. W warunkach opisanych w przykladzie I a przeprowadza sie 1,5 g 21-hydro- ksy-16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-1,4-preginadie- no-3,20-dioinu, poprzez odpowiedni 21-aldehyd, w ester metylowy kwasu 16a, 17a-lizopropylwienodwu- oksy-3,20-dwuketo-l,4-pregnadieno-21-karboksylb- wego. Otrzymuje sie 800 mig.estru o temperaturze topnienia 216°C [apo = + 39° (chloroform).Przyklad XXVI. W warunkach opisanych w przykladzie I a poddaje sie utlenianiu 1,0 g 9a- fluon)-ll/?^21-dwuhtydroksy-J6a, 17an(-tfenylketyli- denodwuoksy)-l,4-pregnadieno-3,20-dieno, do 21- aldehydu. Aldehyd. ten przeprowadza sie w wa¬ runkach opisanych w przykladzie I b, ale w buta¬ nolu, w ester butylowy kwasu 9a-fluoro-ll^-hy7 dro|ksy-16a, 17ct(-!l -fenyloeityleniadwuoikisy)-3,20Hdwu- keto-1,4-pregnadieno-21-karboksylowego. Otrzymu¬ je sie 570 mg estru o teiriperaturze topnienia 217°Cr M^d = —32° (chloroform)), widmo w naid- fiioleciie 8239 — H5 300 ((metanol).9 01151 Przyklad XXVII. W warunkach opisanych w przykladzie I a poddaje sie utlenieniu 590 mg ll^-21-dwuhydroksy-16a, 17a-{l-fenyloetylideno- diwuoikisy)-l,4-ipregn!adieno-3,20-dioiniu do 21-aldehy- diu. Ttek oitrzymany aldehyd, w warunkach opisa¬ nych w przykladzie Ib, ale w butanolu, przeprowa¬ dza sie w esiter butylowy kwasu HI3-hydroksy-16«, 17a-(l-fenylioietylidenoiciwuoksy)-3,20-dwuketo-l,4- pregniadieno-ai-kambokisylowego. Otrzymuje sie 261 mg estai o temperaturze topnienia 211°C, [a]25D ¦= —26° (chloirofirm), widnuo w nadfiolecie 8239 = 15 700 (metanol).Przyklad XXVIII. a. Rozklad 1,06 g 11/?, 21-dwuacetoksy-l,4,16- preignatrieno-3,20Hdionu w 100 ml acetonu i 1,5 ml lodowatego kwasu octowego, zadaje sie w tempe¬ raturze 0°C roztworem 440 mg nadmanganianu po¬ tasu w 80 ml acetonu, po czym odsacza sie po¬ wstaly dwutlenek manganu, a przesacz rozciencza sie chlorkiem metylenu i myje roztworem wodo¬ roweglanu sodu az do zneutralizowania. Warstwe organiczna suszy sie siarczanem sodu, odparowuje i otrzymuje '1,03 g 16a, 17a-dwuhydroksy-ll/?, 21- dwuiacetoksy-l,4-pregnadieino-3,20-dion. ib. Otrzymany w ten sposób glikol zadaje sie 140 ml acetonu ii ml 70% kwasu nadchlorowego i miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszanine poreakcyjna rozciencza sie woda, po czym traktuje sie chlorkiem metylenu i oddziela warstwe organiczna. Warstwe organicz¬ na myje sie az do jej zneutralizowania, suszy i odparowuje do suchosci. Otrzymuje "sie 1,15 g 16a, 17a-izopropyliidenodwuoksy-ll/?, 21-dwuaceto- ksy-l,4^pregnadieno-3,20-dionu o temperaturze top¬ nienia 252^253°C^[«]25D = '+133° (chloroform). c. Roztwór 1,0 g 16a, 17cMizopropylenodwuoksy- ll£ 21-dwuacetoksy-l,4Hpregnadieno-3,20^dionu w 120 ml metanolu zadaje sie 1 ml 10% roztworu wodnego weglanu potasu i miesza sie w ciagu minut w temperaturze otoczenia. Mieszanine poreakcyjna zobojetnia sie rozcienczonym kwasem octowym, odparowuje i poddaje dalszej obróbce w znany sposób. Produkt N wyodrebnia sie za po¬ moca preparatywnego rozdzialu metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej w ukladzie chloroform/ /aceton (8 :2) i uzyskuje 450 mg 21-hydroksy-16a, 17a-izopropyiidenodwuoksy-ll/?-acetoksy-l ,4-preg- nadieno-3,20^dionu o terniperaturze topnienia 133— —134°C, M^d = '+ 91° (metanol), Widmo w nad¬ fiolecie $240 = 14 900 (metanol). d. Roztwór 500 mg 21-hydroksy-16a, 17a-izopro- pyHdenodwuoksy-ll#-acetoksy-l;4-pregnadieno-3,20 -dionu w 62,5 ml metanolu zadaje sie 125 octanu miedzi II w 62,5 ml metanolu i miesza 4K_ciagu 1,5 godziny przy przepuszczaniu przez niieszanine'•" reakcyjna strumienia powietrza. Mieszanine po¬ reakcyjna rozciencza sie chlorkiem metylenu, myje roztworem chlorku i woda, warstwe organiczna suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 596 mg 16a, 11a- B izopropyliidenodwuoksy-ll/?-acetoksy-3,20-dwuketo- pregnadien-21-alu. e. 596 mg tak otrzymanego aldehydu rozpuszcza sie 5,5 ml chlorku metylenu i 30 ml n-butanolu, po czym roztwór zadaje sie 90 mg cyjanku po- tasu, 0,55 ml kwasu octowego .oraz 1,1 g tlenku manganuIV i miesza sie w ciagu 30 minut. Tlenek manganuIV odsacza sie, przesacz rozciencza chlor¬ kiem metylenu, m^je woda, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- grafuje sie na zelu krzemionkowym w ukladzie gradientu chlorek metylenu—aceton i otrzymuje 208 mg estru. butylowego kwasu 16a, 17a-izopro- pyllidenodwuoksy-ll/?-acetoksy-3,20-dwuketo-l,4- pregnadieno-21-karboksylowego o temperaturze topnienia 210—211°C, [«]25d = + 7"0° (chloroform).Przyklad XXIX. a. Roztwór 500 mg 21-hydroksy-16a, 17a-izopro- pylidenodwuoksy-ll^-acetoksy-l^-pregnadieno-S^O -dionu, zgodnie ze sposobem opisanym w przykla- dzie 16,. przeprowadza sie w 16a, 17a-izopropyleno- dwuokBy-ll^-acetoksy-3,20-dwukeito-l,4-pregnadien -21-al. ib. Tak otrzymany aldehyd poddaje sie reakcji w warunkach opisanych w przykladzie 1 c, ale w 80 etanolu i otrzymuje 213 mg estru etylowego kwa¬ su 16a, 17a-izopropylidenodwuoksy-ll/?-acetoksy- 3,20-dwuketo-l,4-pregnadieno-21-karboksylowego o temperaturze topnienia 110—411,50C, [a]2^ = + 69° (chloroform). 85 PL