JPH08113570A - ベンゾチオフェンカルボン酸化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】簡単な操作で、収率及び選択率の高い工程を用
いて製造され、かつ、簡易な操作で、収率良くチアナフ
テン誘導体に導ける合成中間体を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 ［Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ：Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール基；Ａ：式 −Ｃ
Ｏ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＣＯ
₂ Ｍ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂ Ｍ）−（Ｍ：Ｈ、カルボ
ン酸塩残基）］を有するベンゾチオフェンカルボン酸化
合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、心筋梗塞、脳血栓
症、虚血性末梢血管疾病等の予防・治療剤として有用で
あるチアナフテン誘導体の有用合成中間体であるベンゾ
チオフェンカルボン酸化合物及びその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】心筋梗塞、脳血栓症、虚血性末梢血管疾
病等の予防・治療剤として有用であるチアナフテン誘導
体としては、例えば、以下に示す化合物Ａが知られ、化
合物Ａ等は、化合物Ｂを合成中間体として、製造されて
いる（特開昭６２−２５２７８４号公報等）。

【０００３】

【化１２】

【０００４】化合物Ｂの製造法としては、例えば、7-オ
キソ−4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
（化合物Ｃ）を出発原料として、化合物Ｃをメトキシカ
ルボニル化し、化合物Ｄを得、化合物Ｄを還元し、化合
物Ｅとした後、化合物Ｅを脱水して、化合物Ｂを製造す
る方法（製造法Ｉ：特開昭６２−２５２７８４号公報）
が提案され、更に、製造法Ｉの中間体である化合物Ｄの
製造法として、2-メトキシカルボニル−４−（３−チエ
ニル）ブタン酸メチル（化合物Ｆ）を出発原料として、
化合物Ｆを部分加水分解し、化合物Ｇを得、化合物Ｇを
クロル化剤と処理し、化合物Ｈとした後、化合物Ｈを環
化して、化合物Ｄを製造する方法（製造法II：特開平１
−２１６９８８号公報）及び製造法Ｉの中間体である化
合物Ｅの製造法として、化合物Ｄをアルカリ水溶液の存
在下に還元し、副成物であるジオール体の生成を抑え
て、化合物Ｅを製造する方法（製造法III ：特開平２−
４９７８０号公報）が検討されている。

【０００５】

【化１３】

【０００６】

【化１４】

【０００７】

【化１５】

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記製
造法Ｉ−III の方法には、収率の低い工程、副成物の生
成が避けられない工程、後処理が煩雑で大量の製造法に
なじまない工程が含まれている。特に、製造法Ｉの化合
物Ｃから化合物Ｄを得る工程、製造法Ｉの化合物Ｄから
化合物Ｅを得る工程及び製造法IIの化合物Ｈから化合物
Ｄを得る工程の収率は低く、製造法III の化合物Ｄから
化合物Ｅを得る工程は、副成物の生成が避けられず、後
処理が煩雑で大量の製造法になじまない。このような背
景の下に、簡易な操作で、収率及び選択率が高く、工業
的に有利な化合物Ｂの製造法の開発が望まれていた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の発明者らは、長
年にわたり、工業的に有利な化合物Ｂの製造法につい
て、鋭意検討を重ね、ベンゾチオフェンカルボン酸化合
物が、化合物Ｂの有用合成中間体であること及びこの中
間体を用いる化合物Ｂの製造法が、簡易な操作で、収率
及び選択率が高く、工業的に有利な製造法であることを
見出して、本発明を完成させた。

【００１０】本発明のベンゾチオフェンカルボン酸化合
物は、一般式

【００１１】

【化１６】

【００１２】を有する。

【００１３】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、
同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル基又はＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基を示し、Ａは、
式 −ＣＯ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
Ｈ（ＣＯ₂ Ｍ）−又は −ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式
中、Ｍは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。）を
有する基を示す。

【００１４】前記一般式（Ｉ）において、ハロゲン原子
は、例えば、弗素、塩素、臭素、沃素原子であり得、好
適には、弗素、塩素又は臭素原子であり、特に好適に
は、弗素又は塩素原子である。

【００１５】Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基は、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブ
チル基であり得、好適には、メチル又はエチル基であ
る。

【００１６】Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール基は、例えば、フェニ
ル、ナフチル基であり得、好適には、フェニル基であ
る。また、環上には置換基（好適には、１乃至３個）を
有していてもよく、それらは、前述のＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基（アルコキシ基のアルキ
ル部分は、前述したものと同様である。）、前述のハロ
ゲン原子であり得、好適には、メチル基、エチル基、メ
トキシ基、エトキシ基、弗素原子又は塩素原子であり、
特に好適には、メチル基、メトキシ基、弗素原子又は塩
素原子である。

【００１７】カルボン酸塩残基は、カルボン酸と塩を形
成するものなら特に限定されないが、好適には、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、マグ
ネシウム、カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類
金属又はアルミニウムであり、更に好適には、アルカリ
金属であり、特に好適には、ナトリウム又はカリウムで
ある。

【００１８】なお、化合物（Ｉ）において、不斉炭素原
子に基く光学異性体が存在する場合には、本発明はかか
る立体異性体及びその混合物を包含し、また化合物
（Ｉ）の水和物も包含する。

【００１９】前記一般式（Ｉ）において、好適には、
（１）Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子である化合物、
（２）Ｒ² が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基又はエチル基である化合物、（３）Ｒ²
が、水素原子である化合物、（４）Ａが、式 −ＣＯ−
ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式中、Ｍは、水素原子又はカルボ
ン酸塩残基を示す。）を有する基である化合物または
（５）Ｍが、水素原子又はアルカリ金属である化合物を
あげることができる。又、（１）、（２）−（３）、
（４）及び（５）から成る群から任意に選択され、任意
に組み合わされた化合物も好適なものであり、例えば、
以下のものをあげることができる。（６）Ｒ¹ 、Ｒ³ 及
びＲ⁴ が、水素原子であり、Ｒ² が、水素原子、弗素原
子、塩素原子、臭素原子、メチル基又はエチル基である
化合物、（７）Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子であ
り、Ｒ² が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、メチル基又はエチル基であり、Ａが、式 −ＣＯ−
ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式中、Ｍは、水素原子又はカルボ
ン酸塩残基を示す。）を有する基である化合物または
（８）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子であり、
Ａが、式 −ＣＯ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式中、Ｍは、
水素原子又はアルカリ金属を示す。）を有する基である
化合物。

【００２０】更に、好適な具体的化合物は、７−オキソ
−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−６−カルボン酸、そのナトリウム塩若しくはそのカ
リウム塩、７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸、そのナ
トリウム塩若しくはそのカリウム塩及び４，５−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸、そのナト
リウム塩若しくはそのカリウム塩である。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明の化合物（Ｉ）は、以下の
方法に従って容易に製造される。

【００２２】

【化１７】

【００２３】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＭ
は、前述したものと同意義を示し、Ｒ⁵ は、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル基を示す。

【００２４】第１工程は、一般式（III ）を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤中又は不活性溶剤を用
いず（好適には、不活性溶剤中）、一般式（II）を有す
る化合物を脱水環化剤と反応させることによって達成さ
れる。使用される脱水環化剤は、例えば、ポリリン酸、
フルオロ硫酸のような鉱酸、テトラフルオロホウ酸、三
フッ化ホウ素−エーテル錯体、三フッ化ホウ素−メタン
スルホン酸錯体のようなホウ素化合物、トリフルオロ酢
酸、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸のようなポリ
フルオロ有機酸若しくはその無水物であり得、好適に
は、ポリフルオロ有機酸若しくはその無水物であり、更
に好適には、無水トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸で
あり、特に好適には、無水トリフルオロ酢酸である。

【００２５】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類であり得、好適には、芳香族炭化水素類である。反応
温度は、脱水環化剤、不活性溶媒等の種類により異なる
が、通常、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至５
０℃）であり、反応に要する時間は、反応温度等によっ
て異なるが、通常、３０分間乃至１０時間（好適には、
１時間乃至５時間）である。反応終了後、本工程の目的
化合物は、常法に従って反応混合物から採取することが
できる。例えば、反応混合物から溶剤を留去すること又
は反応混合物から溶剤を留去し、水不溶性有機溶剤を加
え、溶液を水等で洗浄し、塩化カルシウム等の乾燥剤で
乾燥した後、溶剤を留去することによって得ることがで
きる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈
澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

【００２６】第２工程は、化合物（Ｉ）において、Ａ
が、式 −ＣＯ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式中、Ｍは、前
述したものと同意義を示す。）を有する基である化合物
(Ia)を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、
化合物 (III)を水と反応させ、加水分解することによっ
て達成される。使用される塩基は、通常の加水分解に使
用される塩基であれば特に限定されず、例えば、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属土類水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
のようなアルカリ金属炭酸水素塩であり得、好適には、
アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム）である。

【００２７】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、水又は水と上
記有機溶媒との混合溶媒であり得、好適には、含水芳香
族炭化水素類又は含水アルコール類であり、特に好適に
は、含水芳香族炭化水素類である。反応温度は、塩基、
不活性溶媒等の種類により異なるが、通常、０℃乃至１
００℃（好適には、２０℃乃至５０℃）であり、反応に
要する時間は、反応温度等によって異なるが、通常、３
０分間乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）で
ある。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従っ
て反応混合物から採取することができる。例えば、反応
混合物から溶剤を留去すること又は必要に応じて、反応
混合物から溶剤を留去し、反応液を酸性にし、水不溶性
有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、乾燥した
後、溶剤を留去することによって得ることができる。さ
らに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はク
ロマトグラフィー等によって更に精製できる。

【００２８】又、化合物(Ia)において、Ｍが水素原子で
あるカルボン酸は常法に従って、塩にすることができ
る。例えば、所望の塩を形成する塩基の水溶液にカルボ
ン酸を加え、室温で、５分間乃至１時間攪拌し、溶剤を
留去することにより相当するカルボン酸の塩を得ること
ができる。

【００２９】第３工程は、化合物（Ｉ）において、Ａ
が、式 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式中、
Ｍは、前述したものと同意義を示す。）を有する基であ
る化合物(Ib)を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物
(Ia) を還元剤と反応させることによって達成される。
使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、
シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化
合物であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムであ
る。また、還元剤（特に、水素化ホウ素ナトリウム）の
使用量は、化合物 (Ia) に対して、0.5 乃至2 倍モルで
あり、好適には、1 乃至1.2 倍モルである。

【００３０】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、水又は水と上
記有機溶媒との混合溶媒であり得、好適には、含水芳香
族炭化水素類又は含水アルコール類であり、特に好適に
は、水である。又、本工程は、アルカリ水溶液の存在下
で、好適に行われる。使用されるアルカリ水溶液は、例
えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカ
リ金属土類水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩等の水溶
液であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物の水溶液
（特に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶
液）である。

【００３１】更に又、第２工程の反応を行った後、後処
理をしないで、反応液に還元剤を加えても、本工程を行
うことができる。反応温度は、還元剤、不活性溶媒等の
種類により異なるが、通常、０℃乃至１００℃（好適に
は、２０℃乃至５０℃）であり、反応に要する時間は、
反応温度等によって異なるが、通常、３０分間乃至１０
時間（好適には、１時間乃至５時間）である。反応終了
後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物か
ら採取することができる。例えば、反応混合物から溶剤
を留去すること又は必要に応じて、反応混合物から溶剤
を留去し、反応液を酸性にし、水不溶性有機溶剤で抽出
し、抽出液を水等で洗浄し、乾燥した後、溶剤を留去す
ることによって得ることができる。さらに、必要に応
じ、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。

【００３２】又、化合物(Ib)において、Ｍが水素原子で
あるカルボン酸は常法に従って、塩にすることができ
る。例えば、所望の塩を形成する塩基の水溶液にカルボ
ン酸を加え、室温で、５分間乃至１時間攪拌し、溶剤を
留去することにより相当するカルボン酸の塩を得ること
ができる。

【００３３】第４工程は、化合物（Ｉ）において、Ａ
が、式 −ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式中、Ｍは、前述
したものと同意義を示す。）を有する基である化合物(I
c)を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物 (Ib) を酸
と反応させ、脱水することによって達成される。使用さ
れる酸は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸のような
鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸のようなカル
ボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸のようなスルホン酸であり得、好適
には、鉱酸（特に、硫酸）である。また、酸の使用量
は、化合物 (Ib) （特に、Ｍが水素原子である化合物）
に対して、0.5 乃至100 モル％であり、好適には、1 乃
至20モル％である。

【００３４】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトフ
ェノン、フェニルアセトンのようなケトン類であり得、
好適には、ケトン類（さらに好適には、メチルエチルケ
トンまたはメチルイソブチルケトン、特に好適には、メ
チルイソブチルケトン）である。反応温度は、酸、不活
性溶媒等の種類により異なるが、通常、２０℃乃至１５
０℃（好適には、３０℃乃至８０℃）であり、反応に要
する時間は、反応温度等によって異なるが、通常、３０
分間乃至１５時間（好適には、１時間乃至８時間）であ
る。反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って
反応混合物から採取することができる。例えば、反応混
合物から溶剤を留去すること又は反応液を水等で洗浄
し、乾燥した後、溶剤を留去することによって得ること
ができる。さらに、必要に応じ、常法、例えば再結晶、
再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。

【００３５】又、化合物(Ic)において、Ｍが水素原子で
あるカルボン酸は常法に従って、塩にすることができ
る。例えば、所望の塩を形成する塩基の水溶液にカルボ
ン酸を加え、室温で、５分間乃至１時間攪拌し、溶剤を
留去することにより相当するカルボン酸の塩を得ること
ができる。原料化合物(II)は、公知であるか、公知の方
法 (例えば、特開平1-216988号公報等) 若しくはそれに
類似した方法に従って製造される。

【００３６】化合物（Ｉ）において、Ａが、式 −ＣＨ
＝Ｃ（ＣＯ₂ Ｈ）−である化合物は、不活性溶剤中（例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン、アセトフェノン、フェニルア
セトンのようなケトン類、好適には、ケトン類、さらに
好適には、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチル
ケトン、特に好適には、メチルイソブチルケトン）、酸
触媒の存在下（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸のよ
うな鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸のような
カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、好適に
は、鉱酸、特に好適には、硫酸）、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコー
ル（好適には、メタノール又はエタノール、特に好適に
は、メタノール）と、２０℃乃至１５０℃（好適には、
５０℃乃至１００℃）で、３０分間乃至１５時間（好適
には、１時間乃至１０時間）反応させることにより、化
合物Ｂを含む相当するＣ₁ −Ｃ₄ アルキルエステルに導
くことができる。また、この反応は、溶剤を兼ねて、大
過剰のＣ₁ −Ｃ₄ アルコールを使用しても、好適に行わ
れる。

【００３７】また、化合物（Ｉ）において、Ａが、式
−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂ Ｍ’）−（式中、Ｍ’は、カルボン
酸塩残基を示し、好適には、アルカリ金属であり、特に
好適には、ナトリウム又はカリウムである。）を有する
基である化合物は、不活性溶剤中（例えば、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、アセトフェノン、フェニルアセトンのようなケ
トン類、好適には、ケトン類、さらに好適には、メチル
エチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、特に好適
には、メチルイソブチルケトン）、塩基の存在下（例え
ば、ナトリウム メトキシド、ナトリウム エトキシ
ド、カリウム ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキシド、好適には、カリウムｔ−ブトキシド）、Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキルハライド（例えば、沃化メチル、沃化
エチル、沃化プロピル、沃化ブチル、臭化ブチル、好適
には、沃化メチル又は沃化エチル、特に好適には、沃化
メチル）と、２０℃乃至１５０℃（好適には、５０℃乃
至１００℃）で、３０分間乃至１５時間（好適には、１
時間乃至１０時間）反応させることにより、化合物Ｂを
含む相当するＣ₁ −Ｃ₄ アルキルエステルに導くことが
できる。次に、実施例及び参考例をあげて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明は、これによって限定され
るものではない。

【００３８】

【実施例】

実施例１ ７−オキソー４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチル ２−カルボキシ−４−（３−チエニル）酪酸メチル60.6
g をキシレン200ml に溶解した後、無水トリフルオロ酢
酸 78gを加え、40-45 ℃で４時間反応を行った。反応終
了後、反応液を減圧濃縮し、その残留物にキシレン200m
l を加えて溶解し、食塩水次いで水で洗浄して、無水塩
化カルシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
イソプロピルエーテルで再結晶して、目的物52.6g を得
た（収率94.3% ）。 融点：102 ℃。

【００３９】実施例２ ７−オキソー４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸 ７−オキソー４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチル60.9g をキシ
レン300ml に溶解した後、5%水酸化ナトリウム水溶液26
4gを添加し、室温で2.5 時間攪拌した。反応終了後、反
応液を濃塩酸でｐＨ３以下に酸性化し、ジクロロメタン
で抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去して、目的物54.4g を得た（収率 95.6
%）。 融点：92.0℃（分解）。 元素分析：Ｃ₉ Ｈ₈ Ｏ₃ Ｓとして、 計算値：Ｃ，55.09%; Ｈ，4.11%; Ｓ，16.34%, 分析値：Ｃ，54.58%; Ｈ，4.00%; Ｓ，16.67%。 核磁気共鳴スペクトル，δ ppm（CDCl₃):7.69(1H, d, J
=5Hz), 6.99(1H,d,J=5Hz),3.3-3.8(1H,m),2.50-3.30(2
H,m),1.95-2.50(2H,m) 。 赤外吸収スペクトル, ν_max cm^-1（ＫＢｒ）：1670, 14
20。

【００４０】実施例３ ７−ヒドロキシー４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸 ７−オキソー４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸21.8g を水100ml に
溶解し、窒素雰囲気下に、5%水酸化ナトリウム水溶液5m
l と水素化ホウ素ナトリウム2.5gを加えて、室温で2.5
時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃塩酸で酸性化
し、ジクロロメタンで抽出後、抽出液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、目的物21.1g
を得た（収率95.7% ）。 融点：83.5℃（分解）。 元素分析：Ｃ₉ Ｈ₁₀Ｏ₃ Ｓとして、 計算値：Ｃ，54.53%; Ｈ，5.09%; Ｓ，16.18%, 分析値：Ｃ，54.34%; Ｈ，4.98%; Ｓ，16.38%。 核磁気共鳴スペクトル, δ ppm (CDCl₃)：7.27(1H, d,
J=5Hz), 6.78(1H, d,J=5Hz), 5.21(1H, d, J=3Hz), 2.4
6-3.12(3H, m), 1.86-2.46(2H, m)。 赤外吸収スペクトル, ν_max cm^-1（ＫＢｒ）：1730, 14
00。

【００４１】実施例４ ４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボ
ン酸 ７−ヒドロキシー４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸31.0g とメチルイソ
ブチルケトン180ml の混合物に硫酸0.36g を加えて、70
℃で3 時間攪拌しながら、反応生成水を減圧下に共沸脱
水した。反応終了後、反応液を冷却し、減圧濃縮して、
目的物26.7g を得た（収率 94.8%）。 融点：151.5 ℃。 元素分析：Ｃ₉ Ｈ₈ Ｏ₂ Ｓとして、 計算値：Ｃ，59.98%; Ｈ，4.47%; Ｓ，17.79%, 分析値：Ｃ，59.69%; Ｈ，4.32%; Ｓ，18.03%。 核磁気共鳴スペクトル, δ ppm (CDCl₃)：11.0(1H, s),
7.70(1H, s), 7.38(1H, d, J=5Hz), 6.95(1H, d, J=5H
z), 2.6-3.0(4H, m) 。 赤外吸収スペクトル, ν_max cm^-1（ＫＢｒ）：1780, 12
90。

【００４２】参考例１ ４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボ
ン酸メチル ４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボ
ン酸18.0g 、メチルイソブチルケトン100ml 、メタノー
ル31.6g 及び濃硫酸9.7gの混合物を、77℃で6時間攪拌
した。反応終了後、反応液を冷却し、水、5%重炭酸ナト
リウム水溶液及び5%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にジクロロメ
タンを加えて、溶解した後、冷却しながら晶析して、目
的物18.5g を得た（収率 95.3%）。 融点：42℃。

【００４３】参考例２ ７−ヒドロキシー４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチル ７−オキソー４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチル147.2kg をメ
タノール2950 l（リッター）に溶解し、窒素雰囲気下
に、5%水酸化ナトリウム水溶液24.2 l（リッター）と水
素化ホウ素ナトリウム27.0kgを加えて、室温で2.5 時間
攪拌した。反応終了後、反応液の一部を採り、高速液体
クロマトグラフで分析した結果、反応液中の目的物と副
生成物の７−ヒドロキシー６−ヒドロキシメチルー４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンの面
積百分率は、82.1:17.9 (%) であり、約２割の副生成物
が見られた。反応終了後、反応液を５℃に冷却し、アセ
トン166kg を加えて、水素化ホウ素ナトリウムを分解
し、酢酸90kgを加えて中和した。混合物にジクロロメタ
ン800 l （リッター）を加え、水洗し、ジクロロメタン
層を食塩水で洗浄して、目的物105.5kg を含むジクロロ
メタン溶液1350 l（リッター）を得た（収率 71.3%）。

【００４４】

【発明の効果】本発明のベンゾチオフェンカルボン酸化
合物（Ｉ）は、簡単な操作で、収率及び選択率が高い工
程を用いて製造され、かつ、簡単な操作で、収率良くチ
アナフテン誘導体の合成中間体（Ｂ）に導けるため、化
合物Ｂの工業的に有利な製造法の有用合成中間体であ
り、化合物（Ｉ）を用いる化合物Ｂの製造法は、工業的
に極めて有利な製造法である。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同一又は異なって、水素
   原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基又はＣ₆ −
   Ｃ₁₀アリール基を示し、 Ａは、式 −ＣＯ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−、−ＣＨ（Ｏ
   Ｈ）−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−又は −ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂
   Ｍ）−（式中、Ｍは、水素原子又はカルボン酸塩残基を
   示す。）を有する基を示す。］を有するベンゾチオフェ
   ンカルボン酸化合物。
2. 【請求項２】Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子である請
   求項１のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。
3. 【請求項３】Ｒ² が、水素原子、弗素原子、塩素原子、
   臭素原子、メチル基又はエチル基である請求項１のベン
   ゾチオフェンカルボン酸化合物。
4. 【請求項４】Ｒ² が、水素原子である請求項１のベンゾ
   チオフェンカルボン酸化合物。
5. 【請求項５】Ａが、式 −ＣＯ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−
   （式中、Ｍは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示
   す。）を有する基である請求項１のベンゾチオフェンカ
   ルボン酸化合物。
6. 【請求項６】Ｍが、水素原子又はアルカリ金属である請
   求項１のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。
7. 【請求項７】Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子であり、 Ｒ² が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メ
   チル基又はエチル基である請求項１のベンゾチオフェン
   カルボン酸化合物。
8. 【請求項８】Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子であり、 Ｒ² が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メ
   チル基又はエチル基であり、 Ａが、式 −ＣＯ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式中、Ｍは、
   水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。）を有する基で
   ある請求項１のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。
9. 【請求項９】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子で
   あり、 Ａが、式 −ＣＯ−ＣＨ（ＣＯ₂ Ｍ）−（式中、Ｍは、
   水素原子又はアルカリ金属を示す。）を有する基である
   請求項１のベンゾチオフェンカルボン酸化合物。
10. 【請求項１０】一般式 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同一又は異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基又
    はＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基を示し、 Ｒ⁵ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基を示す。）を有する化合
    物を脱水環化剤と反応させ、一般式 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、前述した
    ものと同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次い
    で加水分解をすることを特徴とする、一般式 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、前述したものと
    同意義を示し、Ｍは、水素原子又はカルボン酸塩残基を
    示す。）を有する化合物の製造法。
11. 【請求項１１】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子
    であり、 Ｍが、水素原子又はアルカリ金属である請求項１０の製
    造法。
12. 【請求項１２】一般式 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同一又は異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基又
    はＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基を示し、 Ｍは、水素原子又はカルボン酸塩残基を示す。）を有す
    る化合物を還元剤と反応させることを特徴とする、一般
    式 【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＭは、前述したも
    のと同意義を示す。）を有する化合物の製造法。
13. 【請求項１３】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子
    であり、 Ｍが、水素原子又はアルカリ金属である請求項１２の製
    造法。
14. 【請求項１４】一般式 【化７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、同一又は異なっ
    て、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基又
    はＣ₆ −Ｃ₁₀アリール基を示し、 Ｒ⁵ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基を示す。）を有する化合
    物を脱水環化剤と反応させ、一般式 【化８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、前述した
    ものと同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次い
    で加水分解し、一般式 【化９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、前述したものと
    同意義を示し、Ｍは、水素原子又はカルボン酸塩残基を
    示す。）を有する化合物を製造し、更に還元剤と反応さ
    せ、一般式 【化１０】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＭは、前述したも
    のと同意義を示す。）を有する化合物を製造し、最後に
    酸の存在下、脱水し、所望により、塩にすることを特徴
    とする、一般式 【化１１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＭは、前述したも
    のと同意義を示す。）を有する化合物の製造法。
15. 【請求項１５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、水素原子
    であり、 Ｍが、水素原子又はアルカリ金属である請求項１４の製
    造法。