CS202058B2 - Process for preparing derivatives of 7-aminocephalosporanic acid - Google Patents

Description

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby derivátů kyseliny 7-aminocefalosporanové obecného vzorce I,

H₂N-CH-fS N—Y o=é—у

COOR í

CH₂COOH kde R znamená vodík nebo zbytek snadno hydrolysovatelného seskupení, jako je skupina pivaloyloxymethylová, acetoxymethylová, methoxymethylová, acetonylová nebo fenacylová, jakož i odpovídajících solí, vyznačený tím, že se působí na kyselinu 7-aminocefalosporanovou nebo na její Schiffovu bázi nebo snadno hydrolysovatelný ester, nebo na odpovídající sůl sloučeninou vzorce ^{MS c} / v

přičemž vzniklá sloučenina obecného vzorce I, tedy i odpovídající Schiffova báze, snadno hydrolysovatelný ester nebo odpovídající sůl, s tím, že pokud při reakci vzniká sůl, snadno hydrolysovatelný ester nebo Schiffova báze sloučeniny obecného vzorce I, převádí se taková látka za použití jinak známých postupů na sloučeninu vzorce I. .

Výhodnými meziprodukty jsou přitom deriváty kyseliny 7-aminocefalosporanové obecného vzorce Ia,

COOH

I

COOH kde ^R' znamená vodík nebo acylovou skupinu, jakož i odpovídající ' estei^, anebo netoxické a farmaceuticky ' vhodné soli.

Mezi uvedené estery sloučeniny vzorce Ia paltí ty, které obsahují skupinu obecného vzorce

Z kde znamená W vodík, Z nižší ' a^a^y^v^, benzoylovcu, naftcylcícu, fur^l-wou, the^y^™^ nitoobenzcylcícu, methylbenzoylovou, hjlogenbenzoylovou, fenylbenzoylcvou skupinu, dále N-ftalimiacskuoinu, ^-s'ιUkcinimiacskupinu, N-sacharidovou skupinu, nižší N-aLkylkarbamoylcvou, nižší alkcxylcvou .skupinu, nižší'alkyl-Uiioskupinu, fenoxylcvcu, karbcbenzcxyloíou, karbamoylovou, benzyloxylcvou, c-hlorbenzylcxylovou, kjrboxenoxylcvou, kaгboterc,butoxylcvcu nebo nižší alkylsulfonylovou skupinu, a pokud W znamená alkoxykarbonylovou skupinu, znamená Z alkoxykarbcnylovcu skupinu, a pokud W znamená fenylový zbytek, znamená Z benzcyloícu nebo kyanovou skupinu, nebo W . a ·Z dohromady znamenej! 2-oxocykloca.kylovou skupinu, ^β^^ίο! 4 až 8 uhlíkových atomů.

Mezi výhodné sloučeniny podle tchctc vynálezu patří oiíalcylcxymeehyУeθtnry, acetoxymeehyyestery, meehorxyethyleetery, acetonlostery, fenacylestery, o-nitrcbnnzylestnry, beta, beta,beta-tricУlcretУyletterl, J-f^Hdy-estery nebo 5-inajInlLθstnrl, s^adaící do rozsahu sloučenin vzorce Ia.

Jak to bude ještě dále podrobrinězi popsáno, týká se vynález, rovněž solí uvedené ·kyseliny. StereccУemie Acyklického jádra odpovídá stere-herni! οefjlcsocridt C.

Acylo^ sapina ^R* zahrnuje se^ujpení ^dále uvedenýc^h struktur aniž je jejich výčet vyčerpáv^ící:

(i) Seskupení obecného vzorce ^θη^ηθθ-’ znamená arylový zbytek, a to karbo- cyklický nebo Уetercοlkliοký, skupinu cykloalkylcvou, subs’tituovjmou skupinu azylovou nebo substituovanou skupinu cyklcalkylcvcu, nebo nearommtickou nebo mesoivntovou Уeterccy.klickcu skupinu, n znamená 1 až 4. · Jako příklady skupin tcУcto typu je možno . jmenovat skupinu fenyljοetllcíct, popřípadě substi^u^o vanou, například tedy skupinu fltcrfenylacetylovou, nitrcfenlljcetylcícu, aminoCenylacetylcícu, beta-(c-aminomeehylfenll)orcoicnylcíou, c-aminovleehylfernrltyicjcetllcíct, o-, m- a p-gtljliaincfeln/lacetylcvot, o-, m- a p-jminoIImehylfeIVlacetyloíOU, jcetcxyfe]nllacetylcícu, metho}χУ‘eenУ.acetylovcu, meehylfenyljcetylovou nebo Уy(aro2χУeInl·^acetylcvcu, dále skupinu Ν,Ν-bit-(2-cУlcretУyl)mlincfenylpropionovou, 2-thienyljcetlΓovou a 3-tyienylacetylovou, 4-iscxazolllacetllcíou, popřípadě substituovanou, 1-οyklcУexennlajetylovou, 2-jninovetelyl-1-cylloУexeenlacetylcvou, 1 ,4-cyklcУexadienyljcetylcíCU, 2-am inomm ethyl-1 ,4-οyklcУexadienylaοetllcíot, oУ^гiayljcetylovou, tetrazclllacetyCoíct nebo další Уeterccyklicky substituovjné jcetylové skupiny tohoto typu, jak jsou ·popsány v amerických patentových spisech 3 819 623 a 3 516 997, nebo syn&ionace tylovou skupinu, jak je popsána v ameriοkýοh . patentových spisech 3 681 328, 3 530 123 a 3 563 983.

Substituovanou 4-iscχjzclylcícu skupinou může být 3-jryl·-5-metlyyLiscχjzol-4-ylcíá skupina, přičemž arylo^ým zbytkem může být skupina například fenylová nebo УjlcgenfenllcvV, například chlcrfenylcíá nebo bromfeitylwá. Acylovou skupinou · tohoto typu je skupina 3-o-cУlcrfenll-5-methylitcxazoC-4-yl-jοetllCíá, a daLší podobnou skupinou je.ta, kde iscχjzclcvé jádro je nahrazeno isctУjacoOív;m jádrem, jak je to popsáno v a^e^ric^k^é^m patentovém spise 3 551 440.

Mezi další acylové skupiny tohoto typu patří skupina kyaracetylová a podobné látky, jak.je to popsáno v americkém patenoovém spise 3 719 673, dále . skupina 3,5,7-triaza-l-azonia-1-adamentylacetylová, jak je to popsáno v americkém patentovém spise 3 720 66*9, skupina m-íaninopyyidiniumaccZylová, jak je to popsáno v americkém patentovém spise ‘3 757 013, o-, m- a p-(2*-mitρethpχy)fetylccetylpvá, jak je to popsáno v americkém patenoovém spise 3 759 905, skupina 4,5-dniethopyУarbonpt-1,2,Ззtriazol-1-ylacetylpvá nebo 4--^8^-,2,3--^1azol-l-ylacetylová,. .jak je to popsáno v americkém patentovém spise 3 821 . 206, imidazol-1-acetylová, jak je to popsáno v americkém patentovém spise 3 632 810, p-aminoImnOylí'eInУ-ccntylová, jak. je to popsáno v americkém patentovém spise 3 382 241, p-amioomiz^hl-p-hydioxyfetylccetylpvá, jak je to popsáno v americkém patenoovém spise 3 823 141, be0a-(o-íminomenhylfetyl)pippiρtylρvá, jak je to popsáno v americkém paOenOovém spise 3 813 391, aLfa-ciinop-,4,6-cykloheztaCrnetylace0ylová, jak je to popsáno v americkém .patenOovém spise 3 539 562, a nižší alkoxykarbonylácetylová skupina, jak je to popsáno v americkém patenoovém spise 3 557. 104* ........

(ii) Dále to může.být seskupení obecného vzorce kde — znamená 1 až 7, alký- lová skupina může být přímá nebo větvená, a je-li to třeba, může být přerušena vsunutím atomu kyslíku nebo síry, nebo může být substituována, například kyanovou skupinou. Jako příklady takových skupin je možno jmenovat skupinu ky onacetylovou, hzxctollovou, heptctpylovou, pktatoylpvou, butllthipccetylovρu a . triftPimethylthioacetyPovpu;

(iii) Dále to může být seskupení obecného vzorce ^Сп^Н2о-1^СО“> kde n znamená 2 až 7, al~ kenylová skupina míůže být větvená nebo přímá, a je-li to žádoucí, může být přerušena vsunutím atomu kyslíku nebo síry. Jako příklad lze uvést skupinu cllllhhpoacelyPovpt.

(iv) . DáPe to můiže být seskupení obecného vzorce . R^v

I R^UOC-CO-

I

R^w kde Ru má významy uvedené v odstavci (i) a navíc to může být skupina benzylová, a R^v i Rw, jejichž významy být totožné nebo různé, znamenna! vodík, .f^^lovou, benzylovou, fenethylovou nebo nižší alkylovou skupinu. Jako příklady takových skupin lze jmenovat skupinu fetoxyaceOylovou, . 2-fetpχy-2-fetylccnOylpvou, 2-fnnoxypropiotylovou, 2-fntoxlbutyiylPVOU, bnnzyloxykaibonylovpu, 2-methyP-2-fetlpχlpiopiotylPvpu, p-kiesoxyacntylpvpu a p-methorxrthiofetpχyacetylovpu. _v

K * и ¹

R^US-C-CO- ·

I Rw (v) Nebo může jít o seskupeni obecného vzorce kde Ru má významy uvedené v odstavci .(i) a navíc může znamenat Ru skupinu benzylovou, a R^v i Rw maj významy uvedené v odstavci (iv). Jako příklady takových skupin je možno uvést skupinu S-fetylOhnoccntllPVPu, s-chlprfntylthioccntylpvpu, S-flupifetylthipacetyppvpu, pyridylthήpacetylpvpu, S-benzylthipaceOllpvpu, o-cminppethhPífnylthiρacetylPVpu, p-cmitomeethУLfnnllthioacetylpvpu, jak je to popsáno v a^^ri^c^k^é^m paOnntPVém spise 3 663 540, kyaomnthУ.thipccntyPpvpu_J jak je to popsáno ve f řince ouusském patenopvém spise 2 194 417, skupinu 4-pyindllthioacetylpvpu, jak je to popsáno v a^^rri^c^k^é^m pcOenPpvém spise 3 503 967, a he^iocykPicky subs ti trvanou merkap tpac etylovou skupinu, jak je to popsáno v americkém patentovém spise 3 627 760.

(vi) Dále může jít o seskupení obecného vzorce R^CC^^CO-, kde R^u má významy uvedené v odstavci (i), a navíc může běžet o skupinu benzyPovou,.Z znamená kyslík nebo síru a m znamená 2 až 5. Jako příklad takové skupiny je možno jmenovat skupinu 3-benzylthipprρpiptyPρvpu.

202058 4 (vi±) Přichází v'úvahu seskupení obecného vzorce rUcO-, kde R^u má·významy uvedené v odstavci ·(i). Jako příklady takových skupin je možno uvést skupinu benzoylovou, · popřípadě substituovanou, například tedy skupinu aminobenzoylovou, skupinu 4-isoxazolylkarbonylovou, popřípadě vanou, skupinu cyklopentankarbonylovou, sydnorúcarboinyLovou, naftoylovou, popřípadě substiuuovanou, například skupinu·2-ethoxynaftoylovou, chinoxalirylkarbonylovou, popřípadě substituovanou, například skupinu 3-karSsxy-2-chinsxaliiylkasboiylovot.

Dalšími možnými substituenty benzoylové skupiny jsou skupiny alkylové, alkoxylové, fenylové, popřípadě substituované skupinou karboxylovou, alkylimidovou, cykloalkyrlmidovou, allyamidovou, nižší fenylalkyamidovou, morfolinokarbonylovou, pyrrolidinokarbonylovou,· piperidinokarborylovou, tetahydropyridnnovou, furfuryamídovou nebo N-aLkyl-N-anilinovou, nebo jejich deriváty, a tyto substituenty mohou být v poloze 2 nebo v polohách 2- a 6~.

Příklady takových subeti-kovaných benzoylových skupin jsou skupiny 2,6-dmethoxybenzoylová, 2-bifenylkarbonylová, 2-methylaminobenzoylová a 2-karboxybenzoylová. Jestliže · R^u znamená substiu^c^^^an^ou isoxazolylovou skupinu, může jít o takový substituent, jejichž výčet byl uveden v odstavci (i). Jako příklady takových substi^uiovaných 4-isoxazalových skupin je možno uvést skupinu 3-fen-l---meteyli8oxazsl-4-ylkasboi-lsvsu, J-o-chlorfenyl^-methylisoxazol-4-ylkarbonylovou a 3-(2,6-dichlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-ylkrbooxyrlovou.

(vili) Dále přichází v úvahu · seskupení obecného vzorce

R^UCH-CO- nebo Ru -CH-C^-CO

X X ^{kde R} má významy uvedené v odstavci (i) а X znamená skupinu hydrazinovou, guanidinovou, ureidovou, thioureidovou a suS8tituovansu thioureidovou, jak jsou popsány v americkém patentovém spise 3 741 962, alloammidovou, jak je popsáno v americkém patentovém spise 3 483 188, 3-guιayl-1-ureidovsu, jak je popsáno v americkém patentovém spise 3 -79 -01, l-anamidovou, jak je popsána v americkém patentovém spise 3 796 709, aminoskupinu, popřípadě · sub štikovanou, například acy].a^:Ldoskup:inu nebo skupinu, jež vzniká reakcí · aminoskupiny a/nebo aminoskupin postranního řetězce v poloze -7- s aldehydem nebo ketonem, například fojmaldehydem, acetaldehydem, butyraldehydem, acet,yL^ac^^o^r^^, methyl-acetoaceamidem, benzaldehydem, ' salicyalldeyydem, acetonem, methylethylkeoonm nebo ethylesterm k^i^i^^Li^ny · acetoctové, dále · hydro^-lovou skupinu nebo karbox-lovou skupinu, jak je to popsáno v amerických patentových spisech 3 282 926 a 3 819 · 601, ester fixovanou· karbsxylsvsu skupinu, jak je to popsáno v americkém patentovém spise 3 635 961, dále skupinu .triazolylovou, tďtrazolylovou, kyanovou, halogen, acyloxylovou skupinu, například skupinu OoIm-oχ-lsvsu nebo ni. Čí alkanoyloxyLsvou, nebo eteeriflSovanou hydroxylovou skupinu. Jako příklady · takových acylových skupin lze uvést skupinu alfa-^inofenylacet-lovou, alfa-larS)SxyOenylacet-lsvou, 2,2-dimethyl-5-oxo-4-Oeiyl-1-imidazolidinylovsu, alfa-ιmino-p-e-lroχyOe]ylacet-lovou, alfá-amino-p-acetsχrfe^ylacet-lsvou, alfa-hydrox-fenylacetylovou a alfa-foia—lox-fen-lacetylovou nebo další acylové skupiny tohoto t-pu, · jak . ' je to ·popsáno například v americkém patentovém spise 3 812 116 · a 3 821 017, a alf a-fmino^- nebo · -3-thierylacety lovou, viz americký patentový spis 3 342 677, a alfa-mino-3-· nebo -4- nebo -5-i8sthiazsl-lacetySovsu, viz americký patentový spis 3 -79 -06, jakož i další alfa-mino- a alfa-hydrox-heterocyklick- substituované acetylové skupiny, jak je to popsáno například v americkém patenoovém spise 3 821· 207.

(ix) Dálé může znamenat seskupení obecného vzorce rM-coti

202058 kde fí^x , _a r² , které m^lhou mít stejné nebo různé . význemy, mohou znamenat nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou. Jako příklad tekové acylové skupiny lze jmenovat skupinu trifenylkabOonylovot.

(x) Dále může znamenat seskupení obecného vzorce

R^u -NH-CII

Y kde R^u má významy, jež byly uvedeny v odstavci (i), a navíc může jít o vodík, nižší alkylovou skupinu nebo halogen, dále stbstituovεnюu ni-žší alkylovou skupinu, a Y znamená kyslík nebo síru. Jako příklad takové skupiny je možno uvést skupinu Cl(CH₂)₂NHC0.

íxi) Dále skupinu obecného vzorce

kde X má významy, které byly .uvedeny v odstavci (viii) zde výše, a n znamená číslo od . í do 4. Jako příklad tskové ·acylové skupiny je možno uvést skupinu 1-aminocyklohexankarbonylovou.

(xii) Dále přicházejí v úvahu aminoacylové skupiny, jako je například skupina obecného vzorce

R^wCH(NH₂)-(CH₂)_n-CO-, kde a znamená 1 až 10, nebo

HgN-Cn^nAríCHg^CO, kde m znamená 0 nebo číslo od 1 až do 10, a n znamená 0, 1 nebo . 2, R^w znamená atom vodíku nebo alkylovou, aralkylovou nebo karboxylovou ' .skupinu nebo skupinu, jak byla definována ve spoijtosti s Ru výše, a Ar znamená arylenovou skupinu, například p-fenylenovou nebo 1,4-naftylenovou skupinu.

Příklady takových skupin jsou uvedeny v britském patentovém spise 1 054 806. Jako skupinu tohoto typu je možno jmenovat p-aminofenylacetylovou skupinu a jako další acylové skupiny lze uvést například skupinu delta-minoadipollovou, odvozenou od aIninc>kklslin vyskytujících se v přírodě, a její deriváty, například skupinu ^-benz2yl-delta-εminoadipoylovou.

(xiii) Dále přicházejí v úvahu substituované glyoxylové skupiny obecného vzorce

R3 .CO.CO-, kde R3 znamená alifatCsкot, aralifatCskot nebo aromatickou skupinu, například skupinu thienlloiou,· dále fenylovou skupinu, . popřípadě monnotLtstituovanou, dittbstituoianou nebo tritubsittuivnot, přičemž stbstitueneem může být jeden nebo více halogenů, tedy fluor, chlor, brom nebo jod, methoxylové nebo methylové skupiny, nebo aminoskupiny,. nebo může jít o nakondensovaný benzenový kruh, jak je to popsáno například v ameeických patentových spisech 3 546 219 a 3 573 294;

(xiv) Dále přichází v úvahu seskupení obecného vzorce

HOOC-CH-(CH₉)--CI ^{2 3} 'II

NH O

I c=o

I

OR kde znamená nižší alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu obecného vzorce

kde n znamená 1 až 6 a R¹⁷ i R^1f jsou substituenty totožné nebo různé, a může jít o vodík, chlor, brom, fluor, nitroskupinu, nižší alkylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu.

(xv) Dále ppichází v úvahu ssekuppnn oobennho vzzoce

HOOO-CH-(CH₀))-C| ² 3 II

NH O bo

I

N

9 kde R¹ o znamená nižší alkylovou skupinu nebo seskupení obecného vzorce

kde n znamená 0 až 6 a r'? i r'⁸ , které mohou mít významy totožné nebo různé, znamema! vodík, chlor, brom, fluor, nitroskupinu, nižší alkylovou nebo nižší aekoxyecvou skupinu.

(xvi) Dáll soeennho vzzrce

HOCO-CH-(CH₀K-CI 2 3 II

NH 0

R20 kde Rp znamená alf a-haoogeno vanou nebo 20 s · 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R znamená psánov americkém patenoovém·spise 3 819 r21

-H-N^Z

Ϊ \²²

X alfa, alfa-dihaConnnovεnlcu alkanoyl^ovou skupinu skupinu N-isobccnyeoxykareonyeovou, jak je to po20

619, nebo R znamená skupinu obecného vzorce ne^bo -c-^o-^r23 .

po kde Rp ¹ nebo R· znamcenal vodík, nižší alkylovou skupinu, fenylový nebo halogen^ny^-Civý zbytek, Omylový; nižší al^xy^nylový zbytek nebo naft^^ovou skupinu, X znamená kyslík nebo síru, a R znamená nižší azylovou skupinu, jak je to popsáno v americkém patenoovém spise 3 819 621, nebo R znamená vodík, což odpovídá eefalcspcrinu H. „ (xvái) Rovněž může jít o seskupení obecného vzorce

R^u -CH-COI

NH l

Y=C

I

H=N-C-Z

II

X kde rU má významy, jak byly uvedené výše v ods-tavci (i), X znamená kyslík nebo aminoskupinu, Ϊ znamená kyslík nebo síru a Z znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 4, 5, 6.nebo 7 atomy Uhlíku, nižší monnhalogenovanou alkylovou skupinu, dichlormethylovou, trichlormethylovou skupinu nebo nižší alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy UhLíku, dále

CH

енэ ^kde. n znamen^á 0 až 3 a ^ka^ždý ze symbolů R^P a ⁺ znamen^á vodík ni.troslupi.ni, nižšíí dial^kyl aminoskupinu, nižší alkanoylgminoskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, což zahrnuje přímé i větvené řetězce, nasycené s ' i až 6 atomy uhlíku, nižší alkoxylovou skupinu, sulfmylovou skupinu, chlor, jod, brom, fluor nebo trifluomietlylovou skupinu. Podle výhodného provedení znamená rU fenylovou, p-hydroxyiienylovou skupinu nebo 2- nebo 3-thienylovou skup linu a Z znamená 2-fuoylovou nebo fenylovou skupinu.

Příklady jsou uvedeny v amerických patentových spisech 3 687 949 a 3 646 024.

(xviii) Přichází dále v úvahu seskupení obecného vzorce nebo

CHa-co-

nebo

Z-C-NH-CH^-COII

NH v

Ί

202058 ⁸ kde R^u má významy, jak'byly uvedeny v odstavci (i) a Z má významy, jak byly uvedeny v odstavci (xvii); příklady jsou popsány v amerických patentových spisech 3 ·626 024 a 3 692 779.

(xix)

R^u -CH-CO¹

S-C-R²⁴ II o kde R^u má významy, ja^{k b}yl^y uvedeny v odstavci ⁽i), a R²⁴ znamen^á nižší alkylovou s^kupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo některé heterocyklické zbytky. Příklady jsou popsány v americkém. patentovém spise 3 778 436.

Při výhodném provedení postupu podle tohoto vynálezu jde o sloučeniny obecného vzorce I, ^kde ^r1 znamená zbytek: s-truXtury ch₂nh₂

Q- CHj—CO—

CH2MH₂

HO

CH2“^COCH2NH2 {3~CH2COCH2NH2 <^Q4—CH²CO—

CH2NH2

CH2NH2 (j^H^CO—

CH2NH2 <^~У-СН2СН2СОCH²NH² <Q4—CHjCH^ODalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce · I s konfigurací -D-· ^strannllho řet^ězce v poloze ^—7~> kde ^R' má stouHurn

HOCH2

CHjCO-O-hQ-ch-CO1<1Н₂

си,сн-со²Ι

NH₂ сн₃о

CH₂CH-COnh₂

Qhch-cqnh₂ nh₂

Dedším výhodným provedením postupu podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 'I s kortfigurací -D- postrenního řetězce v ^poloze -7-, ^kde ^r1 má struk-turu

rj-fH-“⁵ OH kde Ϊ znamená vodík, chlor, brom, fluor, sku^pinu trilluoraietlylovou, arninoskupinu, nitro skupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkylovou nebo altoxylovou sku^pinu s 1 až 4 atomy _ uhlíku.

Další výhodné provedení postupu podle tohoto · vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce k^de ^r1 znamen^á z-bytek struktury

CH₂NHCH3 ýj-CH^OCH2NHCH3

HO

CH2NHCH3

CH2MHCH3

QCOCH2NHCH3

CH2NHCH3 <^y-CH2CH2CO202058

CH₃NHCH3 / Vch₂ch₂co-

СН_аМНСНз

CH₂CH₂CODalší výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ^kde K¹ odpovíd^á zbytku st-ru^ury

	^2^-O—CHiCO—
	QTCH2CO-

íT^-s-CHaCOCH₂COCN

co— nH2 _K nebo °f7A O“ N-CH2C0\_N/

Další výhodné provedení podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde I? znamená zbyte^k struktury

CH3NHCONHCCO-Z ^ď «Ъ—со—

CH^NHCONHCO-Z ^HO-£A-(H₂-COďNtCONHCO-Z

CH2COCHjNHCONHCO-Z

CH²COjh₂nhconh<coz <fj/~^S-CH₂COďCHoNHCONHCO-Z

CH²CH²COCH2NHCONHCO-Z +V-CH2CH2COCH2NHCONHCO-Z <^^^CH2^CH2^CO” kde Z znamená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s'4, 5, 6 nebo 7 atomy uhíku, monohalogenovanou nižší alkylovou skupinu, . skupinu dichlomethylovou, trichloraethylovou nebo nižší alkenylovouskupinu s 2 až 6 atomy uh.íku, dále skupinu obecného vzorce

(CH₂)n-

kde n znamená ⁰ · až 3 a každý ze symbolů ^R.a ^R znamenat vodík, nitroskupinu, nižSí dialkylminoskupinu, nižší alkanoylEminoskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší · alkylovou, nižší alkoxylovou skupinu, sulfmylovou skupinu, clhLor, jod, brom, fluor nebo trilluomethylovou skupinu. Podle nejvýho&išjšího provedení znamená Z skupinu fenylovou, 2-thieiyrlovou,

3-thienylovul, 2-fuoylovuu nebo 3-^1^-2-^1:0^10 vou.

Deú.ší výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu se ·týká sloučenin obecného vzorce I s D-koofi^irací postřeného řetězce v ^poloze -7^- přičmŽ ^R' · má s^lou^uou:

θ-^И-СОNH

I

OC-NH-CO-Z

NH

I

OC-NH-CO-Z

I

OC-NH-CO-Z

(Усн-со- NH	θ-CHi-CH-CO- TH
	OC-HH-CO-Z
СНзО-ЛЛ-СН2-СН-СО- |	0-CH-CO- N H
ОС—NH—CO—Z	OC-NH-CO-Z
Q-CH-CO- NH I	в--r-CH-CO- a Οψ OC-NH-CO-Z

ОС—NH—CO—Z kde Z namená nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 4, 5, 6 nebo 7 atomy UhLíku, monohalogenovanou nižší alkylovou skupinu, skupinu dichl o methylovou, trCchlo.mieUylovou nebo nižší alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uKLíku, dále

•э A kde n znamená 0 až 3 a každý . ze symbolů · a znamená vodík о^гов^р^^ oíž^ší dialkylaminoskupinu, nižší alkanoyleminoskupinu,· nižší alkanoyloxyskupiou, nižší alkylovou'nebo . nižší alkeoyllvlu · skupinu, . skupinu, chlor, jod, boom, fluor nebo trilllorae1Λylovou · skupinu. Podle oe.jvýho(áoéjšíhc provedení znamená Z skupinu fenylovou, Z-thierylovou, J-tMeny-lovou, 2-fuoylovcu nebo 5-oitrc-2-fl·orylovcu. ⁴

Další výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, k^de zolimen^á zbytek obecn^o vzorce

Н00С-СН-(СНр)з-С0

I ^J

ΝΗ

I co

kde R¹® znamená nižší alkylovou. skupinu nebo aralkylovou skupinu obecného vzorce

kde m znamená 0 až 6 a R¹⁷ i R¹⁸ mají významy totožné ' nebo různé,. a to v otiou. pMpadech mohou znamenat vodík, chLor, brom, fluor, nitroskupinu, nižší alkylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu.

Deú.ší výhodné provedení se týká sloučenin obecného vzorce I, kde r' je zbytek obecného vzorce .

HQOC-CH-(CH₂)₃ -CO”

I • NH

I co

I

NH '

Ř” . š

9 kde R znamená nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obee.riého vzorce

7 1 fi kde m znamená 0 až 6, a R ' i R ’ maaí významy totožné nebo různé a znamene^í vodík, chlor, brom, fluor, nitro skupinu·, nižší alkylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu.

Deů-ší výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzor2 ce I, kde R· znamená vodík, pivaloylo^ymethylovou, acetoxylovou, methoxymemhylovou, acetonylovou, fenacylovou, p-nitrobenzoylovou nebo teta,teta,teta-trichOonttyLOovou skupinu a kde r' znamená zbytek struktury

CH₂CO-

<h,nhJLnh-Lz

Qh-hh₂co- J-W^o- f

CH₂NH-Í-NH-Í-Z

Q-S-CH₂_CO-

V. X

CHjNH-4-KM-4-Z ^J-CH₂CH₂CO-

CH2CH2COch₂nh-1nh-£-z </jb-CH₂CH₂COkde znamená X kyslík nebo iminoskupinu, Y kyslík nebo síru a Z aminoskupinu, nižší alkylovou .skupinu, cykloalkylovou skupinu s 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, monohalogenovanou alkylovou skupinu, skupinu dichlormethylovou, trichlormethylovou, nižší alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, dále zbytek obecného vzorce

	CL	o гт V V
“V	σ	Q
	CH3 1

kde n znamená 0 až 3 a každý z obecných symbolů R³ a R^ může znamenat vodík, nitroskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, skupinu sulfamylovou, chlor, jod, brom, fluor nebo trifluormethylovou skupinu.

Další výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzor-

2 ее I, kde znamená R^J vodík nebo methoxylovou skupinu, n číslo 1 až 9, R vodík, skupinu pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, methoxyme thylovou, acetonylovou, fenacylovou, p-nitrobenzylovou nebo beta,beta,beta-trichlorethylovou a kde postranní řetězec v poloze -7má konfiguraci -D-, kdežto R¹ má strukturu

CH^CO-

15'

Další výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzor2 ее I, kde R znamená vodík, pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, methoxymethylovou, . acetonylovou, fenacylovou, p-nitrobenzylovou nebo beta,beta,beta-trichlorethylovou skupinu, přičemž postranní řetězec v poloze -7- má konfiguraci D-, kde R^ znamená zbytek struktury

Q-CH₂CHCONH

Y=C-NH-(pZ

О“

NH

Y=C-NH-C-Z

CH₃O

си₂снсоY=C-NH-C-Z

Y=C-NH-Cnebo

IQLch-coNH

I

Y=C-NH-C-Z kde znamená X kyslík nebo iminoskupinu, Y kyslík nebo síru a Z aminoskupinu, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, nižší monohalogenovanou alkylovou skupinu, skupinu dichlormethylovóu, trichlořmethylovou nebo nižší alkenylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, dále

kde n znamená 0 až 3 a každý ze symbolů R^ _{a znamen}á vodík, nitroskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, sulfamylovou skupinu, chlor, jod, brom, fluor nebo skupinu trifluormethylovou.

Dalším výhodným provedením postupu podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ má konfiguraci D- na alfa-uhlíkovém atomu, a má obecný vzorec

NH

I

A

NH

I

A

C^XchcoNH

I

A nebo

JQLch-coNH I A kde A zněmená

kde dále Z zněměná nižší alkylovou. skupinu, cykloalkylovou skupinu s 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku,.monnhalogenovanou nižší alkylovou skupinu, skupinu dichlormethylovou, trichloraethylovou, nižší alkenylovou s 2 až 6 atomy uhlíku, dále zbytek vzorce, popřípadě obecného vzorce ,'ХУ^КН21.^-

		U-
	П	ГТ
		NN
CH3	TT v	a v

t

^СНзтт' %>^CH3 kde ⁿ znamen^{á 0} a^ž 3 a každý z o^becnýc^h symbolů ^R a ^R znameM vodík ^trosk^j-nu nižW dillkyl·minosklpinl, nižší alkanoyl.aminoskupinu, nižší · llklnoyluxysklpinu, nižší alkylovou skupinu, která může být větvená a přímá a obsahuje až 6 uhlíkových atomů, nižší alkozylovou skupinu, sulfímylovou, chlor, jod, ·brom, fluor nebo · skupinu trilluoraietiyrlovul.

Dalším výhodným provedením postupu podle tohoto ^nálezu jsou sloučeniny obecného vzoro ce I, kde R znamená vodík, skupinu pioeloyloJymethyluvuu, acetoxymethylovou, methozymethylovou, ^et^ylovou, ienacylovou, p-nitoobenzylovou nebo betl,betl,betl-OiCchOoeetyfovou a ^r1 . znamen^á skupinu ⁱenyllcetylooou^, o-, m- nebo p-p-iluoofenyllcetylovou, o-, m- nebo p-ritoufenylacetylooul, o— m- nebo p-acetoxyfenylacetylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylacetylovou, o-, m- nebo p-meehylienyllcetyluoou, o-, m- nebo p-hydroxyferylacetylovou,

Ν,Ν^/-bis-(2-chluoet]yl)minuienylpropionyluouu, thίen-2-lcetyloouu, thien-3-lcetyluouu,

4-isoxazolyllcetylooou,

1-^^obeze^l^e-tylovou,

1.4- cykluhexadienyllcetyluoul, pyridyllcetyloouu, sydnonac e tylovou,

3- o-chluoienyl-3зmetyylisuxlzol-4-yllcetylovuu, kyanacetylovou,

3,5,7- Ioíizi- 1 -izo^i-I “adlm)lntyllcetylooul, m-einnUyгOdinilmace tylovou, o-, m- nebo p-(2'-адinuethoxy)ienyllcetylovuu,

4.5- dimethoxykarbonnl-1,2,3“toiazul-1-ylceetyUovuu,

4- kyan-1,2,3-tr*iazol-1-y lac esovou,

1-:toidlzulacetllooul, m- a p-eminomeehhlfenylacetylovou, alfα-lmino-2,4,6-Clkluheptatoienlllcetylooul, nižší llkuxykarbonylacetlluouu, kylnacetylooul, hexanoyloool, hept^a^n^oyl^ovou, uktlnollooou, bu tyIthio ácetylovou, t riH^me thyl thio ac e tyl ovou, iI-IiI'^©^ esovou, fenoxyacetylovou, ,

2-fenoxy-2-fenylacetylovou,

2-nono:prO^r<iOňyⁿ^OVouou_>

2-nonexybeteryVouou, b-nzylonekarbonelovovj

2-tet0y2-2-nynopyyroyionyVovou, p-kr-sonoac-Celovov, p-me-hyOthiof-nonoac-Celovou, ,

S^^ylC-h^osc-telovou,

S-ch.or2enolthiУacetylovyvJ

S-fluorf-nelthioac-tylovou, pyridolthiyacetylyvov,

S-benzyethiyaceColУVУU, p-aminometCh02-nylChioace0yOvУOUo ke.aш-hy0thiyac-Celovou,

4- pyridolthioac-tylovou,

5- b-nzylChiopropionelovou, btnzoylyvyv, aminobenzoylovou,

4-isoxazoУylkarbynelovyv, cyklyp-ncakarbonolyvou, sondnornkarbynylovou,.

naftoelovou,

2-tChynona2CyolУVov,, chinonalinolkarbonolovou,

1- karbony-^-chinoxalinelkarbonelovou,

2,6-eiICh0ne:btbenzoyVovyu,

2- 2t2oϊklkaУbonyVouou, .-

2-methyleuninobenooylyvyu,

2- karbУnobtnzoylovou,

3- 2tnel-S-mtthelisonazol-4-ylkabbonelyvou, 3-c-cУ12r2onyl-5-πle0hylisoxoLol-4-ylbar2onyVyuou, n-bo 3- (2*,6 '-dichlorfenel)-S-eetholisynazol-4-olk:arbonelovov.

· výhodné prov-d-ní posCupu podl- CohoCo ve^l-zu př-dstavují slouč-nine ob-cného vzore- I, kd- r' znam-ná zbyt-k ob-cného vzorcz-s-ch₂cokd- Z znamená nižší aminoalkelovou skupinu, nižší N~alkelaeinoalkolovou skupinu (s oběma alkolovými zbeCke nižšími), n-bo Ν,Ν-dialkylminoal-kelovou skupinu s- vš-mi alkylovými zbytke'nižšími, nižší 2tnolílinyalkolovyu skupinu, nižší 2-nelεLLkyluinoalkylУVou skupinu (S oběma alke^y^i zbe^ke nižšími), dál- substituovanou nižší 2-nelεeinyalkelovУu skupinu n-bo substiuuyv^iou 2tnelalkyluinУalkelУvyu skupinu s oběma alkolovými zbyCke nižšími, přičemž substituovaná f-nelová skupina má ob-cný vzor-c

2 kd- X a X ují význame shodné n-bo různé a mohou znamenat vodík, fluor, chlor, brom, nižší apelovou skupinu, nižší alkonelovyu skupinu, nitroskupinu, amihoskupinu, skupinu Cri21uormethylovou a f-nelovou, n-bo R znamená skupinu о«-)^у-$-сн₂соnebo ^r1 znamená kde n znamená 1 nebo ^r1 zna^men^á seskupení obecného vzorce /—N tCH2)_n CHjCO—

NH nebo 2, s^kupinu o^becné^ho vzorce z-s-ch₂-cokde Z znamená zbytek obecného vzorce, nebo

O kde R- znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu nebo nižší alkirylovou skupinu, ne^bo ^r1 - znamen^á sesku^pení o^becn^ého vzorce

^kde R^, ^r1 a ^r1 mohou znamenat ni^žší alk^ovou skupiny nižší al.ken^y3^ovou stopinu, ni^žší alkinylovou skupinu nebo nižší cykloalkylovou skupinu a může rovněž znamenat vodí^k, nebo ^R* znamen^á skupinu obecn^ého vzorce

X

^kde X znamená fluor nebo chLor, ne^bo ^r1 znamen^á skupinu obecn^o vzorce

B-C-S-CH_O-CII ² II

X o kde X znamená kyslík nebo síru,

B znamená nižší dialkylminoskupinu, kde alkyl-ová zbytky mohou být totožně nebo různé, · dále skupinu pipnridinozcu, meethypipericlinovou, dimentuУ-piperidinozou, pyгrclidinozou, pyrгceidinozcu, dimetluДpyIccolidinovou, moofolinovou, men.^uУmoo:CoOlnovou, dimetuyemoofolincvou, nižší Ν^z-alkylpipnrazinczcu, nižší N^z-alkyl-metUylpiperaíinovou, nižší N^z-alkyld:шetUyl~ pipnraíinovcu, trimntUylenimincskupinu, hexaneehyleniminoskupinu nebo zbytek obecného vzorce

Ar-(CHg) p -NI R⁷ kde n znamená 0, 12 nebo 3, R · znamená nižší alkylovou · skupinu a Ar znamená zbytek obecného vzorce

R8

O r'

9 · kde Rú a R· mohou znamenat vodík, fluor, chLor, brom, nižší alkylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu. ·

á^aší výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce 1 kde ^R* je z^byte^k otecné strukbu^

R3

CH-CO

OH kde ^r3 a ^r4 mohou znamenat vodík chlor, toom, ^feucc^, ·jcd^, nitroskupinu^, nižší alk^ylovou nebo nižší ae.kcxyeovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší dialkylminoskupinu, nižší alkanoylEminoskupinu, nižší alkanoyecvou skupinu nebo nižší alkylsulfonyldvou skupinu.

áaaši výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, kde ^R' je zbytek: otecnéto vzorce

II /P_X

CH^{2 X}C^H3

NH, kde Ar znamená zbytek obecného vzorce

unebo

přičemž R? a R® mohou znamenat vodík, fluor, chlor, metlioxylovou skupinu neto methylovou sku^pinu a ^{r3 i} · znamenají vodík brom ne^bo clťLor.

Daaáí výhodnou skupinu sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří látky obecného vzorce I,, kde ^R' znamená skupinu

nebo ^R' znamená zbyte^k otecnéto vzorce kde ^r4 a · mohou znamenat vodík neto nižší a^lkyloiou sapinu, nebo ^R' znamená skupinu

ne^bo ^R' znamen^á sapinu oděného vzorce

CH^-COkde X znamená vodík ne^bo nižš^í alkylovou s^pin^ ne^bo ^r4 znamená skupinu o^becn^ého vzorce

N==C-CH2CON N—«^U nebo skupinu obecného vzorce

N C-CH₂COnebo skupinu obecného vzorce nebo skupinu obecného vzorce _R13—C==H

N M—CH₂CO—

13 kde R'* znamená vodík nebo nižší alkylovou stopinu, ^R znamená vodík cliLor, brom, jod, fluor, skupinu triflurmiethylovou, nižší alkylovou, nižší alkoxylovou, nižší alkylthioskupinu, skupinu karboxymethoxylovuu₎ nižší alkylsulfomylovou skupinu, fenylovou, benzylovou, ieauxyfuvuu nebo benzyluxyfovuu skupinu, a zbytky obecného vzorce kde ^R a R® mohou znamenat vodík nižš^í al. tylovou stopinu, stopinu ^nyLovou, tenzy^vou nebo cykloalkylovou.s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo dohromady s dusíkovém atomem =N- představují heterocyklický kruh ze skupiny, kterou tvoří kruh pyrrulidinuvý, piperidinový, moofolinový, 1,2,5,6“tetrlhlydrupyridinový nižší N-ιaLkylpiperazinuvý a hexameetyleniminoskupina, a n znamen^á 0 až 3j neto ^R’ znamen^á skupinu otoc^ho vzorce

R7

N NX¹ nebo

N==N

8 9 kde R, R^w a R znamenají vodík, nitroskupinu, nižší dialkylminustopinu, nižší alkanoylamino skup inu, nižší alkenoyloxystopial, nižší alkylovou, nižší altoxylovou, nebo sulf azylovou skupinu, chlor, jod, brom, fluor a trifluomlnttylovul skupinu, X a X, které mohou mt významy” totožné neto různé znjmenají vodík nebo ^R' znamen^á sestopení u^bnca^éhu vzorce

I

kde R¹⁰ a R^ mohou znamenat vodík, chlor, brom, jod a methylovou skupinu.

Další výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu představují látky, kde R¹ znamená seskupení obecného vzorce

RS-C---c-co—

kde X znamená dvojvazný zbytek, jako je *

-0- nebo -Sa R^P a R^ znamenají nižší alkylovou skupinu, chlor, brom nebo zbytek obecného vzorce

A 7 й kde R , R' a R znamenají vodík, fluor, brom a chlor, a R^ znamená vodík, nižší alkylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce

kde R^, rIO a R^ mohou znamenat vodík, fluor, brom a chlor, a pokud jsou vázány dohromady za vzniku nakondensováného benzo-cyklu, znamenají R^ a R^ vinylovou skupinu, nebo r! znamená některý ze zbytků obecného vzorce

? 13 kde R a R ^J znamenají nitroskupinu, nižší alkylovou nebo nižší alkoxylovou skupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, chlor, brom, jod, fluor, hydroxylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, skupinu cyklohexylovou, cyklopentylovou, cykloheptylovou, nižší alkoxykarbonylovou. skupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkanoylovou skupinu, nižší alkanoyloxylovou skupinu, a popřípadě další 3 uvedené zbytky obecných vzorců

ΟΛ Ο 1 po kde znamená η 0 až 3> a R.^v, R.¹ a R.. vodík, fluor, brom, ' chlor, jod, skupinu trifluormethylovou, nižší alkylovou, nižší alkoxylovou, hydroxylovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu, vodík, nižší alkylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce ma^í významy uvedené zde výše, R 8 ' .znamená vodík nebo nižší

11 nebo některý ze zbytků R“ , jak jsou zde uvedeny výše, R ' ' nižší alkoxylovou skupinu, chlor, brom, jod, fluor, skupinu kde R²⁰, R²⁸ a R²² skupinu, R¹⁶ vodík alkylovou skupinu, vou, cyklopentylovou, cykloheptylovou nebo dále uvedené 2 zbytky.obecných vzorků alkylovou a R⁸⁸ nižší cyklohexylo4

kde n znamená 0 až 3, a R²⁰ , R²¹ a R²² bo substituent ve sm^s^Lu symbolu R ’ ‘ ne^bo ^r' mají výše uvedené významy a R 8 znamená vodík ne, jek to bylo uvedeno zde výše, zněměná s^kupinu o^becn^ého vzorce

kde r23 skupinu lovou, fenylpropylovou, furylovou, thienylovou, naftylovou nebo zbytek obecného vzorce a ^r24 znamenají ni^ al^kylovou sapinu, nižší altylthioškubnu, benzyltMosku^nu, cyklohexylovou, cyklopentylovou, cykloheptylovou, benzylovou, styrylovou, fenylethy-

p £ p у P O kde R. , R. . a R. mohou znamenat vodík, fluor, chlor, brom, jod, skupinu trífuurraethylovou, nižší alkylovou, nižší alkoxylovou, nitroskupinu, ‘meehylsulfonylovou skupinu, kyanovou skupinu, nižší dialkylminoskupinu a metthylmerkaptoskupinu, nebo ^r' znamená zbyte^k o^becn^ého vzorce

3 11 kde R. 8 , r.8 a R. ' .mohou znamenat fluor, skupinu methylsulfonylovou, skupinu a R*^J .

vodík, chlor, brom, jod, skupinu trillurmehylovou, nitroskupinu, nižší alkylovou nebo nižší alkoxylovou znamená nižší alkylovou skupinu, nebo R¹ znamená skupinu obecného vzorce α

nebo

O—R³⁵ to

kde R^PP a R^P^ znamenají vodík, chlor, brom, jod, skupinu, trifluormethylovou skupinu a fí znamená nižší alkylovou nebo nižší alkoxylovou nižší alkylovou skupinu.

Dalším výhodným provedením postupu podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, o kde R znamená vodík, skupinu pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, methoxymethylovou, асеtonylávou, fenacylovou, p-nitrobenzylovou r2 znamená zbytek obecného vzorce

A

CH₂N=CH-^2y>

CH₂-COnebo beta,beta,beta-trichlorethylovou, přičemž

A ch₂n=ch-^} ^HO~^3~^CH2^_C°-

A ch₂n=_Ch-<H>

S-CH₂COch₂n=ch

CH₂CH₂COA

6CH₂№CH-CH₂CH₂COnebo

A ch₂n=chCH₂CH₂COkde A znamená vodík nebo hydroxylovou skupinu.

CH₂

N---N

I

C N

I

CH₂COOH

Další výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce

R1-CHC=O

I i / \.. ....

N N-HCCH ’I

СНз ^XcH3 J ^N _Xc<Ž~^CH2~^{S O 1} 2 c-OR² II o kde R znamená vodík, skupinu pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, methoxymethylovou, acetonylovou, fenacylovou, p-nitrobenzylovou nebo beta,beta,beta-trichlorethylovou s tím, že postranní řetězec v poloze -7- má konfiguraci D- a R^ znamená zbytek vzorce

HO

Dalším výhodným provedením postupu podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorсе I, kde R znamená vodík, skupinu pivaloyloxymethylovou, acetoxymethylovou, methoxymethylovou, acetonylovou, fenacylovou, p-nitrobenzylovou nebo beta,beta,beta-trichlorethylovou s konfigurací -D- postranního řetězce v poloze -7-, kde R^ má strukturu θ-fH-eoN

CH-CH3

H—co—

СНСНз

CH3COO

СНСНз

CHCH3

СНСНз

СНСНз

СНСНз

СО—

СНСНз

У-сн-соN

II снсн₃

СН-СОN

II

СНСНз

Další výhodné provedení postupu podle tohoto vynálezu představují sloučeniny obecného

vzorce 1	, kde R má strukturu	R5
	Ar-CH-CO-	Ar-X-C-CO-	Ar-CO-
	H4	R6

OR⁷

Ar

CO-R¹⁰

[*=^#>»-СООН^чЛ-соAr—NH—CX—

Zl

Z²—-C--COR⁷¹—NH—CX — kde znamená R⁴ vodík, aminoskupinu, karbobenzoxyaminoskupinu, fenylovou skupinu, 'fluor, chlor, brom, jod, hydroxylovou skupinu, nižší alkanoyloxyskupinu a nižší alkoxylovou skupinu, X kyslík nebo síru, _a p6 vodík, fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu nebo nižší 7 8 9 alkylovou skupinu, R' nižší alkylovou skupinu, R a R nižší alkylovou skupinu, nižší alkylthioskupinu, benzylthioskupinu, cyklohexylovou, cyklopentylovou, cykloheptylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, fenylpropylovou skupinu, furylovou, thienylovou, naftylovou skupinu a Ar-; nižší alkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu s 3 RŽ 7 atomy uhlíku, allylaminoskupinu, diallylaminoskupinu, nižší fenylalkylaminoskupinu, morfolinovou skupinu, nižší alky1aminoskuoinu. oyrrolidinovoa skupinu, nižší alkylpyrrolidinovou skupinu, nižší dialkylpyrrolidinovou skupinu, N,N-hexamethyleniminoskupinu, piperidinovou skupinu, nižší alkylpiperidinovou skupinu, nižší dialkylpiperidinovou skupinu, 1,2,5,6-tetrahydropyridinovou skupinu, nižší й-alkylpiperazinovou skupinu, nižší N-alkylpiperazinovou skupinu, N-fenylpiperazinovou skupinu, nižší N-alkyl-alkylpiperazinovou skupinu, nižší N-alkyl-dialkylpiperazinovou skupinu, furfurylaminoskupinu, tetrahydrofupfurylaminoskupinu, nižší N-alky1-N-furfurylaminoskupinu, N-alkyl-N-anilinovou skupinu a nižší alkoxyanilinovou skupinu, z\ Z² a Z^P znamenají nižší alkylovou skupinu, a Ar-, R^ nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, naftylovou, benzylovou, fenethylovou skupinu a zbytek obecného vzorce

Ar-CO a Ar znamená jednovazný zbytek obecného vzorce

R¹³ a R ·· mohou znamenat vodík, chlor, boom, jod, skupinu triLU.uoraet^yLlovul, ^kde·^r12 fenylovou, nižší alkyldvou a nižší alOuxylovul, ale pouze jedenze symbolů R může znamenat , fe^^vou skupinu.

(I)

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby antibakteriálně účinných látek obeoněho vzorce I,$ β'--ΝΗ—CH—(H^ \η₂ NIN

II Τ IIII

O==C—N ť-CH₂-S—CN

II

COOH CH₂COOH kde r' znamená acylovou skupinu; způsob se vyznačuje tím, že se , působí na sloučeninu vzorce II

Г П xt-CH₂-S-C N

OH CHcOOHH (II) nebo na odpooííající sůl, snadno hydrolysovatelný ester nebo Schiffovu bázi, jako je reakční produkt s benzaldehydem nebo salicylaldehydem (poočtaje v to - přičemž tím není celkový počet 0&ΟΟ<^^^:ϊ ommzován - látky popsané v amerických ·patentových spisech 3 284 451 a 1 229 453, nebo dále kterýkoli ze siahaesteoů, jak jsou popsány v americkém patentovém spise 3 249 622 při pouští· v suulísSosti s kyselinou 7-lminopdnicilnnQVou a jako jsou použity v břitkém patentovém spise 1 073 530, zvláště pak oiílauhluxhmehehadter, lcetuxhneehhhaeSee·, metholcetu^fhaeter_J fena^y^-ester, o^_nitoubenzyhaeSer, beta_Jbeta_Jbeta-toiceluoethylester, 3-itlaidhlesteo a 5~i.ndιllyУestdr, chloriddm organické monoUarbo:χhLové kyseliny nebo funkční obdobou uvedené látky jako acylačním činidlem.

Mezi uvedené funkční obdoby patří udpooíídljcí anhydridy kyselin, poočtaje v to i smí- . šené anhydridy a zvláště smíšené anhydridy připravené za pouHtí siných kyselin, jako jsou nižší alifatické monnueterh kyseliny !h.ičité, nebo alkylesterů nebo lrhlesteoů sulfonových kyselin nebo kyseliny difdfhauctuíé. Zvláště výhodným anhydridem je N-karboxyarniydrid (označovaný rovněž jako Leuchsův anhydrid, viz americké patentové spisy 3 080 356 a ·3 206 455, poutaje v to - ale bez jakéhokoli ommeováiní - klrboxyanydrid kyseliny D-mandlové (viz americký patentový spis 3 167 549) a udpouVíalící slbstiluoíané klobuxylnhydridy kyseliny mandlové. Dále se může použít azid kyseliny nebo aktivní ester nebo teiuester (například o-nitoofe^^ste^ 2,4-dinitooienyheeter_J thiofenylester nebo ester kyseliny teiouctuíé), nebo se může působbt na volnou kyselinu sloučeninou obecného vzorce II po reakci řečené volné kyseliny nejprve s Ν,N^У-dimethylchloiUolШl·iminimcelooidem, viz britský patentový · spis 1 008 170, dále Novák a ·Weechet, Expoe0entil 21, 360 (1965), nebo je možno využžt enzymů nebo kondenzačního účinku Ν_>N^/-Olobcnyldiimidlzolu nebo Ν,Ν^/-0lobonyУadtoiazoll (viz jihoafrická patentová přihláška 63//268(6), · nebo činidla ze skupiny Olobudiimidů, zvláště N,IN-dichOlueexylkarbodiimidu, Ν,Ν'-diiuoproohL-0lrbudiimidu nebo N-cyklohexyl-N^/-(2-moofodinyldtehl)0lobudiimidu, viz Schedhan a Hess, J. Anmr. Chem. Soc. 77, 1967 (1955), nebo činidla ze skupiny alkyl aminů, viz R. Bu^le a H. G. Viehe, Angew. Chem., Intern. Ed. £, 582 (1964), nebo činidla ze skupiny isuxlzuaioíýce solí, viz B. B. WouUwald, R. A. O1oisun a H. Maaryr, J. Anmr.

Chem. Soc. 8J, 1010 (1961), nebo keteniminového činidla, viz C. .L. Stevenc a M. F. Funk, J. Aner. Chem. Soc. 80, 4065 (1958), nebo aexaahaohccУlotrifosfatriazinu nebo hexabromcyklotrifosfatriazinu, viz americký patentový spis 3 651 505, nebo dif‘enylíhsíhrylazidu, viz J. A^r. Chem. Soc. 24.· 6203 (1972), nebo diethyliosforylkyanidu, viz Tetrahedron Letters .1973 (č. 18) 1Í595, nebo diienyliosfitu, viz Tetrahedron L_etters 1972 (č. 49) 5047.

Dalším ekvivalentem chloridu kyseliny může být odpovííající azolid, to jest amid odkyseliny, kde dusíkový atom amidické skupiny je členem kvasiaromatického pětičlenného cyklu, obsahujícího nejméně dva atomy dusíku, jako je například imidazol, pyrazol-, triazoly, be:n;^:i^j_<^íaíZ(^3_, benzzoriazol a jejich substituované deriváty. Jako příklad obecného postupu přípravy azolidu lze uvést reakci Ν,Ν^/-karbozylaiieiaazolu s karboxylovou kyselinou v dkvimoOárníca poměrech! za teploty místnosti v tetralyarofuren.u, chloroformu, dieetaylformamiau nebo podobném inertním rozpouštědle za vzniku imidazolidu karboxylové kyše·; liny, který takto vznikne prakticky v kvílitat^ním výtěžku za uvolnění kysličníku u^h-lLČ^ité► ho a 1 mol imidazolu. Z dikarboxylvvýca kyselin takto vznikají aiieiaazoliay. Veddeeší produkt reakce, to jest imidazol, se vysráží a může se odddlit od reakční srnmsi s tím, že se imidazolid isoluje, ale to není podstatné. Způsoby provádění těchto reakcí za vzniku cefaeosporinu, jakož i postupy isolování cefalosporinu takto připraveného, jsou na tomto úseku “ dobře známy·

Byla zde již zmínka o ponu^lí enzymů při reakci volné kyseliny se sloučeninou obecného ' vzorce II. Do rozsahu těchto postupů spadá poujití esteru, například mcelsiesteru uvedené . volné kyseliny za p^užti enzymů produkovaných různými mikroorganismy, jak to například popisuje T. ТакгОгазЫ a spoV.· 3. Αγ^γ. Chem. Soc. £4, 4035 (1972) a T. Nara a spoo., 3. AZibiotics (Japan) 24. 321 (1971), a jak je to popsáno v americkém patenoové.m spise 3 682 777.

Pro reakci organických karbvxyeovýca kyselin, poUtaje v to - ovšem bez jakéhokooi omezení - popřípadě substituovanou kyselinu (s případnou chránící skupinou na alfa-hyarvxylvvé iuzkci), se sloučeninou obecného vzorce II, jak je to výše popsáno, nebo se solí nebo s výhodou se snadno aydrolysovateZným esterem nebo Schiffovou bází, jako je bdnzalddhya, je možno rovněž pohodlně a účinně vyuužt jako kozdensačního činidla trimeru chloridu fosfor^^lz, viz J. Org. Chem. 2979 (19668) zebo N--dhaoχl11.29dahyldovhazz0ezu, jak je to popsázo v J. Aimz. Chem. Soc. 22, 823 a 1 652. (1968), jakož i . v a^e^jri^clré^m patezoovém spise 3 455 929. Reakce se s výhodou provádí za teploty 30 až 35 °C v prostředí benzenu, ethanolu zebo tetrahydro-furanu za pouužtí přibližně dkvimoVárníca mnzožtví všech 3 reakčzích složek, načež se provede běžná isolace, a rovněž běžnými postupy se odstraní jakákooi chránící skupina, pokud je v ^c^l.e^ki^le obsažena. .

Další postup podle vynálezu zahrnuje přípravu sloučenin podle tolioto vynálezu za záhra• dy 3-acdtoxyloíé skupiny kyseliny 7-aclelminocefalosporlzlOíé (připravené za použití kyseliny l-emivoeefol·ovrlzvíové místo sιlbstijuovlzlé 3-thio-··7-EeizocifaeosporlZlové kyseliny při . acylačních. postupech popisovaných zde, jak je o tom jinde referováno) s thíolem vzorce

CHj · COOH s tím, že se potom odstraní jakákoli popřípadě příoomzá chránící skupina, jako je tomu v pří6 pádě alfa-hyaroxlkyselinl zebo alfa-mizokyseliny a podobně, nebo chránící skupina kar^boxyl^ové funkce nebo obě dvě krycí skupiny. Náhrada 3-acetvxllové skupiny taiolem se může provádět v roztoku, například .ve vodě zebo ve vodném acetonu za teplo ty nejméně 20 °C a s výhodou za teploty v rozmezí přibližně 50 až 100 °C. Pracuje se za přítomnooti mírné báze, jako je hydrogeexпЛИПт sodný, například v okolí neutrálního bodu zebo za hodnoty pH přibližně 6. S výhodou se použije nadbytku taivlu· Rekační produkt se isoluje opatrným okyselením reakční sm^s:i s následnicí extrakcí do vodného rozpouštědla, nem^sícího se s vodou. Abychom uvedli ' nějaké příklady pro bližší popis, nikoli tedy s úmyslem rozsah vynálezu omedovatJ lze při pravit popřípadě substiluoveniá D-minieeyl1anidoccfalosporanové kyseliny za poulžtí výše popsaných postupů nebo jak je to specificky popisováno v J. Med. Chem. |X, 34 (1974) s tamže uvedenými odkazy. A jak je to již popisováno zde výše, je příprava četných jiných 7-acylamidocefalosporeniových kyselin popsána v patentové a vědecké literatuře, viz například americké patentové spisy tříčty 260-243 C.

Jestliže organická karboxylová kyselina obsahuje funkční skupiny, jako je aminoskupina nebo hydroxylová skupina, je Často žádoucí nejprve chránit aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu krycí funkcí, potom provést kondensačnl reakci a posléze odstranit ze získaného kondensačního produktu krycí skupinu.

Zvváště pak spadají.do rozsahu tohoto vynálezu antibakteriálně účinné látky, které se připravují za pouilžltí výše zmíněného acylačního postupu za poulžttí organických monokarboxylových kyselin nebo jejich odpovvíaaících chloridů nebo dalších obdob, které byly dříve.použity k acylování kyseliny 6-aiinipeeiiCl·anové, jak je to popsáno například v amerických

patentových spisech č<	. 2	! 941	995	, 2	’ 951	839;	• 2	: 985	i 648,	, 2 996 501	, 3 007 920.	» 3	1 025 290,
3	028	379,	3	035	047,	3	040	033,	3	041	332,	3	041	333,	3 043	831,	3	053	831,	3	071	575,
3	071	576,	3	079	305,	3	079	306,	3	080	356,	3	082	204,	3 093	547,	3	093.	633,	3	t16	285,
3	117	119,	3	118	877,	3	120	512,	3	120	513,	3	130	514,	3 127	394,	3	140	282,	3	040	032,
3	142	673,	3	147	247,	3	174	964,	3	180	863,	3	198	804,	3 202	653,	3	202	654,	3	202	655,
3	210	337,	3	157	639,	3	134	767,	3	132	136,	dále v	’ britských	patentových spisech 874 414

416,

1'10,

586,

785,

169,

066,

876

889

891

905

920

939

662,

066, 938,

778,

177,

708,

877

889

893

906

920

940

120, 069, 518, 383, 300, 488,

070,

247,

787,

513,

608,

877

889

894

914

922

944

531, 168, 460,

419,

278,

417,

233,

231,

072, 097,

037,

880

890

899

916

925

042, 201, 199,

204,

281 ,

880

891

900

916

931

400,

174,

666,

205,

567,

882

891

902

916

932

335,

279,

703,

488,

644,

878

889

896

916

924 dále v četných belgických patentových

876

888

891

904

920

938 například 593 222, 595 171

877 323,

889

894

908

921

943 , 597 857, 602 494, 603 703, 609 039, 616 419, 617 187,

874

888

891

905

918

938 spisech, a v jihoafrických patentových přihláškách, například 60,/2882, 60,/3057, .60,/3748, 61/1649, R61/2751, 62/54, 62,/4920, 63/1622 a 63/2423.

Výraz nižší alkylová skupina, jak se zde používá, znamená jak přímé, tak i větvené alifatické uhlovodíkové zbytky s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je tedy skupina methylová', ethylová, propylová, isupropylová, butylová, isobitylová, terč, butylová, amlová, hexylová, 2-el^h^yl^h^exylová, heptylová, decylová atd. Podobně výraz “nižší, jak je poulit v popisné části v souivslosti s případnou jinou skupinou, například tedy nižší alkoxylová skupina, se vztahuje k alkylové části takové skupiny, tedy k odpouiíající nižší alkylová skupině.

Postup podle tohoto vynálezu se týká rovněž způsobu výroby antibakteriálně účinných látek obecného vzorce I /S₄ ^a1-NH-CH—CH ^XCHj

II 1 ..

o=c—— ^C-cH₂-s-c Cooh

N—N

II II z N

C HjCOOH a postup se vyznačuje tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce ť-NH-CH-CH ^XCH₂

O=C—N J-CH_a-O-COCH₃

Ύ cooh kde R, znamená acylovou skupinu (počítaje v _to cefalospoain C jako takový), sloučeninou vzorce

N---N li 1

HS—C N ch₃cooh

V případě sloučenin obsáiujících substituovsnou eminoskupinu v · postranním řetězci v poloze -7- je často žádoucí připravit nejprve sloučeninu s nesubstiuuovgmou aminoskupinou (tedy primární) a potom teprve působit na tento produkt vhodným činidlem za vzniku konečného produktu'typu, který je vyjádřen vzorcem uvedeným zde výše, s acylovými skupinami popsanými v odstavcích viii, a χνΐϋ, jak je to vhodné.

Postup podle tohoto vynálezu se týká rovněž způsobu výroby nového a cenného meziproduktu vzorce

H₂N—CH-CH ch<₂ o^A^c-ch^

I

COOH

NN

IIII

S—CN

I ch₂cooh

Způsob se vyznačuje tím, že se odstraní postranní řetězec v poloze -7- ze sloučeniny

obecného vzorce

й’—NH—CH—CH CH2 N N II 1’ II II O=C—N X-CH2-S- I N

COOH CH₃COOH přičemž acylovou skupinou r' je některá z oněch, jak zde byly ·definovány v odstavcích xiv, xv a xvi, přičemž se teková látka, s výhodou v silylované formě, převede reakcí s chloridem ^s^e^ným na odpooidijící iminoechorid, dále pak reakcí například s · methanolem na iminoether a posléze hydrolysou»třeba působením vody na konečný produkt. Podrobnnssi tohoto postupu jsou popsány například v amerických patentových spisech 3 575 970, 3 573 295· a

573 296. . ‘

Postup podle tohoto vynálezu se rovněž týká výroby nových a cenných meziproduktů struktury

H₂N-CH—CH

I I I ·

O=C—-^ ^C-C^—S— f

COOH

I

CH<₂COOH a vyznačuje se tím, že se působí na kyselinu 7-aminocefalosporanovou nebo na její odpovídající sůl nebo snadno hydrolisovatelný ester nebo na odpov^daící Schiffovu bázi sloučeninou vzorce

CH2COOH

Náhrada 3-acntyloxylové skupiny thiolem se může provádět v roztoku za teploty nejméně 20 °C a s výhodou v rozmezí teplot asi od 50 do 100 °C za přítomnosti ·mírné báze, jako je hy(^i^(^/^€^r^nhlli^i.tan sodný, například v obl-lasti takřka neutrality za hodnoty pH přibližně · 6. Thiol se používá s výhodou v nadbytku. Reakční. produkt se isoluje opatrným okyselením reakční směsi s následnicí extrakcí do organického rozponutědla nnmííitnlnéls s vodou.

Mezi pouhittlné soli patří netoxické soli karboxylových funkcí, poččtaje v to netoxické soli kovů, jako je sodík, draslík, vápník nebo hliník, dále soli amoniové a netoxických aminů, jako jsou trialkylminy, třeba ^Ιε^^τΐ^ί^ dále prokain, dibenzylamin, N-bernýl-beta-fппп^у!^^, 1-efenímin, Ν,Ν'-dibnnУllntlllendiamin, dekydroabietylamin, Ν,Ν^z-Ois-dtlldrsabintllelhylendimin, nižší N-alkylderiváty pipej^di-nu, například a další aminy, kterých se obvykle používá pro přípravu solí 0enoyУpetniCliУh. Dále přicházejí v úvahu netoxické adiční soli kyselin, tedy například soli aminů, kam patří ediční soli · minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovoddková, jodovodíková, sírová, suLfamová· ·a fosforečná, jakož i organických kyselin, · jako je kyselina· maaeinová, octová, citrónová, oxialová, jantarová, benzoová, vinná, fumarová, jablečná, mεanilsvá, askorbová a podobné látky.

Do rozsahu tohoto vynálezu jsou rovněž zahrnuty sloučeniny (použité buž jako meziprodukty, nebo jako meeabolické výchozí látky), kde je aminoskupina chráněna substitu^nty, jako je skupina 2-jodetlюxykarbonyloiá, viz britský patentový spis 1 349 673, skupina terc.butoxykarbonylová, karbobenzyloxyskupina, skupina foímylová, s-nitrofeУllsulfeУlloiá, beta,beta ,bnta-trClLO.oretSolkkarbonllsiá, 4-sxo-2-penten-3-llsiá, 1 -methojxlkrbonyl-1 -propenů-ylová a podobně. Mezi tyto bloku^cí skupiny patří zvláště ketony, obzyváště aceton, a aldehydy, zvláště formaldehyd a acetaldehyd, viz například americké patentové spisy 3 198 804 a 3 347 851, dále estery Oeta—lntslyseliy a 0eta-diketsyy, viz například americký patentový spis 3 325 479, a dále beta--ketoamidy, viz japonský patentový spis 71/24714 (Farmdoc. 47,321 S).

Jako výhodné estery ctfalospsriyO podle tohoto vynálezu lze jmenovat pivaloyloxymetlhylester, acetsχymehlУleSer, menhoэχyethlleeter, acetonylester a ftyacyУeвttr. Všechny tyto uvedené sloučeniny jsou vhodnými meeiprodukty při přípravě cnfalsspsriУů s volnou kar0nχylnvou skupinou a prvé 3 uvedené látky jsou rovněž zajímavé se zřetelem na orální podávání, protože se liší rychlosti absorpce a moostvím, jež se absorbuje, takže se tím může doocíit lišící se koncentrace aktivního aytiOalttriálnílo činidla v krvi a ve tkáních.

Jak je to uvedeno zde výše, těchto 5 esterů ^^seliny 7-aminocefalnsporayové se připravuje za pouuití známých postupů. Jedním z vyni-ksaících postupů je způsob popsaný v americkém patentovém spise ·3 284 451, kdy se пз^г1^1^п sodná sůl cnfalstlinh reakcí s odpovídajícím aktivním chlorovrným ynOn hromovaným derivátem, například ·fnyacylbnomidem, cHoracetonem, clloImэtlylether<m, pivaloiloximethylchloridem a acetozymetthrlchloridem, načež se · postranní řetězec kyseliny tlieyllsctoié odštěpí působením enzymů, jak je to uvedeno v témže patenoovém spise, yn0n chemicky, jak je to popsáno v americkém patentovém spise 3 575 970 a v · Journ. o^ Aníbiotics 24. 767 (19*71). .

Podle jiného dobrého postupu se působí na sůl kyseliny 7-aminocefalospor£niové s tri’ntlllмlin<m přímo aktovní halogenovanou sloučeninou, viz například britský patentový spis 1 229 453. *

Na tyto estery 7-aminocefalosporímové kyseliny se potom působí nukleofilem, tedy zmíněnou již sloučeninou NSR², ' tedy látkou vzorce

CH2COOH a to stejpm způsobem, jak je to zde popisováno pro kyselinu 7-aminocefalospo ranovou jako takovou. Ester s 3-thiolskupinou, odvozený od kyseliny 7-aminocefalosporanové, se potom kondensuje s organickou karbcxylcvcu kyselinou, například s D-(-)-2-ferylglycinem, jak je to zde již dříve popsáno. Před odstraněním nebo po odstranění jakéкоoi chránící skupiny, například skupiny chránící aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu v postranním řetězci v poloze -7-, se takto získaný ester cefalcspcriiu, pokud se nepoužije jako tekový, převede na volnou kyselinu, poutaje v to obojaký ion (a je-li to třeba, na jakcukoCi sůl) odstraněním esterové skupiny postupem, jako je hydrolysa v prostředí vodném nebo enzymová hydrolysa (působením lidského nebo zvířecího séra), nebo hydrolysou v kyselém nebo alkalčkkém prostředí, nebo působením iatril·шthicfeicsiiu, jak je to patrné z amerického patentového spisu

284 451, a v penicilínové sérii, viz Sheehan a spoo., J. Org. ' Chem. 29. 2008 (1964).

Při jiné alternativní synthese se připraví 7-aminocefalcsporancvá kyselina s 3-thid-substiuueneem, jak je to zde popisováno, pd^(^m se acyluje 7-aminoskupina a posléze se provede esterifikace, například reakcí vhodného alkoholu s chloridem kyseliny, přípravným například reakcí konečného cefalospcrinovéhc derivátu s thiciylchloridem, nebo za - pQužití jiného postupu esterifikování v kyselém prostředí.

Tento vynález se rovněž týká způsobu výroby nového a cenného meeiproduktu struktury

I

CHjCOOH přičemž se popsaný způsob vyznačuje tím, že se v bezvodém rozpouštědle připraví derivát lithia a thiolu vzorce

a na takto připravenou lihnou sloučeninu se působí kysl^i^nkeem uhličitým za vzniku produktu, který se hydrolysuje, a získá se tím sloučenina vzorce

N--N

HiJI N 'W

CHjCOOH

Při léčbě ba^eriá^ích infekcí u lidí se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávvaí parenterálně nebo orálně v mnnožtví asi od 5 do 200 mg/kg za den a s výhodou v mnčžtví asi od 5 do 20 mg/kg za den v rozdělených dávkách, tedy třikrát až čtyřikrát za den.'Mohou se podávat v dávkovaných jednotkách, obsíaihijících například 125, 250 nebo 500 mg účinné složky s vhodným a fysidogicky přípusným nosičem nebo ředidlem. Dávkovacči jednotky jsou obvykle ve formě kapalných přípravků, jako jsou roztoky nebo’sušpense.

Výchozí látky

A. 1-Karboxymethyl-5-merkaptotetrazol

CH₂CÓOH

a) Překryatalování 1-inethyl-5-merkaptotetrazolu

Postup:

1. 110 g 1-methyl-5-merkaptotetrazolu se rozmíchá do 350 ml vroucího chloroformu; vznikne čirý roztok.

2. Horký roztok o teplotě 50 až 60 °C se rychle filtruje za použití vakua vyhřátou Buchnerovou nálevkou (11 cm, papír č. 604; obsahuje dále stlačenou vrstvu do výše 0,8 až 0,6 cm pomocného filtračního prostředku Supercel). Podíl na filtru se promyje za použití 50 ml chloroformu, zahřátého na 50 až 60 °C, a tento podíl se přidá к filtrátu.

3. Filtrát se ochladí asi na 0 až 6 °C a na této teplotě se udržuje 2 hodiny; vzniklé krystaly se odsají za chlazení na 0 až 6 °G a promyjí se za použití 60 ml chloroformu, vychlazeného na stejně nízkou teplotu, a tento chloroformový podíl se přidá к filtrátu. Krystaly (podíl A) se suší na vzduchu při 37 až 45 °C po dobu 18 hodin.

4. Filtrát se zahustí ve vakuové rotační odparce (lázeň teploty 60 °C) přibližně na polovinu původního objemu. Získaná suspense se ochladí na 0 až 6 °C a na této teplotě se udržuje 2 hodiny. Krystaly se odsají za chlazení na 0 až 6 °C, promyjí se za použití 40 ml chloroformu, vychlazeného na 0 až 6 °C, a tento podíl se přidá к filtrátu. Krystaly (podíl B) se suší na vzduchu za teploty 37 až 45 °C 18 hodin. Spojením podílů А а В se získá látka ve výtěžku přibližně 65 %.

5. Filtrát se po odsátí podílu В ze stupně 4 může ještě dvakrát zpracovat postupem popsaným ve stupni 4; získá se tím další podíl ve výtěžku 15 %·

b) Příprava disodné soli 1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu

Postup:

1. 500 ml v podstatě suchého a Čistého tetrahydrofuranu se ve dvoulitrové tříhrdlé bance s míchadlem vychladí v lázni se solí, acetonem a ledem přibližně na -10 °C a na povrch kapaliny se zavádí suchý dusík.

2. 500 ml 15,06% (1,6 N) roztoku butyllithia v hexanu (Foote Minerál Co) se přidává během 10 minut pod suchým dusíkem a za míčhání do podchlazeného tetrahydrofuranu. čirý roztok se ochladí na -5 až -10 °C.

3. 46,4 g 1-methyl-5-merkaptotetrazolu, překrystalovaného, jak to bylo popsáno zde výše, se rozpustí v 200 ml v podstatě čistého a suchého tetrahydrofuranu. Roztok se filtruje, je-li zakalený, a potom se ochladí na 5 až 10 °C.

4. Ochlazený roztok ze stupně 3 se přidává během 10 minut za míchání a pod suchým dusíkem к roztoku butyllithia, přičemž se má teplota udržovat v rozmezí od -5 °C až do nejvýše +10 °C. Může vzniknout sraženina.

5. Směs se míchá pod suchým dusíkem a za chlazení na 0 až +10 °C po 30 minut.

6. Do reakční směsi se prudce zavádí plynný kysličník uhličitý za prudkého míchání po dobu 15 až 30 minut přibližně za teploty místnosti (0 až 10 °C), nikoli však za teploty nad +20 °C.

7. Bílá vzniklá sraženina se odfiltruje v prostoru o nízké vlhkosti, sraženina se promyje za použití přibližně 75 ml tetrahydrofuranu.

8. Sraženina se rozpustí v 250 ml vody (o pH 8,5 až 9,5); může se použít druhá vrstva tetrahydrofuranu a ten se může oddestilovat na rotační vakuové odparce za teploty lázně °c.

9. Vodný roztok se upraví na hodnotu pH 1,6 až 2,0 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové .

10. Kyselý vodný roztok se extrahuje dvakrát za použití vždy 250 ml ethylesteru kyseliny octové a každý z extraktů v ethylesteru kyseliny octové (o objemu 250 ml) se extrahuje za použití 100 ml vody. Vodné extrakty nejsou к potřebě. Extrakty v ethylesteru kyseliny octové (zbavené jakéhokoli vodného podílu) se filtrují a spojí.

11. Spojené extrakty v ethylesteru octové kyseliny se zahustí do sucha na vakuové rotační odparce za teploty lázně 60 °C.

12. Krystaly v baňce se zahřívají s 300 ml chloroformu asi 2 minuty к varu, horká suspense (teploty 50 až 60 °C) se filtruje ve vakuu na vyhřáté Buchnerově nálevce (průměr 11 cm, filtrační papír SS-604) a krystaly se promyjí za použití asi 75 ml chloroformu, vyhřátého na 50 °C. Krystaly se suší na vzduchu za teploty místnosti asi po 3 hodiny, načež se rozdrtí do velikosti přibližně 100 až 200 mesh.

13. Krystaly velikosti 100 až 200 mesh se zpracují za použití vroucího chloroformu přesně tak, jak je to popsáno ve stupni 12 (horkým chloroformem se odstraní největší podíl nezreagovaného 1-methyl-5-merkaptotetrazolu). Výtěžek činí přibližně 45 až 50 g krystalického

1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu. Tyto krystaly mohou obsahovat 0,02 až 0,05 mol 1-methyl-5-merkaptotetrazolu.

14. Krystaly ze stupně 13 se rozmíchají do 250 ml ethyletheru za teploty místnosti, což trvá asi 3 až 5 minut, směs se filtruje, nerozpustný podíl (0,5 až 5 %) může tvořit jako nečistota symetrický merkaptotetrazolketon, snad látka této uvedené struktury:

N--N NN

N N—CH₂—CO—CH₂—NN

Yγ

SHSH

Pozor: tato sloučenina exploduje za teploty přibližně 205 až 210 °C.

15. Etherový filtrát ze stupně 14 se odpaří do sucha na vakuové rotační odparce (lázeň teploty 50 °C). Isoluje se tím 42 až 48 g krystalického 1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu, obsahujícího přibližně 0,01 až 0,05 mol 1-methyl-5-merkaptotetrazolu.

16. Krystaly se rozpustí v 420 ml absolutního ethanolu (přibližně 100 mg/ml) a roztok se zahřeje na 50 až 60 °C.

17· Do horkého roztoku ze stupně 16 se přidává za velmi prudkého míchání během 10 mi nut 310 ml 41% roztoku sodné soli kyseliny 2-ethylhexanové v isopropylalkoholu. Tvoří se tím krystalická sraženina; směs se potom v suspensi rozmíchává 20 minut při 50 až 60 °C.

18. Směs se filtruje ještě za horka (50 až 60 °C) vyhřátou Buchnerovou nálevkou (11 cm, papír č. 604); krystaly se promyjí za použití 75 ml ethanolu, zahřátého na 50 °C.

19. Krystaly z ethanolové suspense ze stupně 18 se rozmíchají do 200 až 300 ml ethanolu a suspense se proseje sítem o velikosti ok 200 mesh. Suspense se zahřívá 5 minut na 50 až 60 °C za energického míchání (nezreagovaná sodná sůl 1-methyl-5-merkaptotetrazolu je velmi rozpustná v horkém ethanolu).

20. Krystaly se odfiltrují za teploty 50 až 60 °C na vyhřáté Buchnerově nálevce průměru 1 1 cm za použití filtračního papíru SS Č. 604. Použije se 75 až 100 ml ethanolu, načež se vakuově suší získané krystaly po 24 až 40 hodin za teploty 50 až 60 °C. Výtěžek činí 40 až 48 g disodné soli 1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu (prostého 1-methyl-5-merkaptotetrazolu, jak je to patrné z NMR-spekter).

B. Kyselina 7-amino-3-(1-karboxymethyltetrazol-6-ylthiomethyl )-3-cefem-4-karboxylová

CH₂OCOCH₃

COOH n-ch₂cooh

NaS—“---N—CH^COONa

1. Ve tříhrdlé baňce s míchadlem, regulací teploty, teploměrem a trubičkou pro zavádění' dusíku se umístí 18 g (0,066 mol) kyseliny 7-aminocefalosporanové a 300 ml 0,1 M fosfátového pufru o pH 6,4 (20,7 g monohydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a 8,5 g bezvodého monohydrogenfosforečn*anu sodného; doplnit vodou na 2 litry).

2. Za míchání směsi, popsané ad i), se přidá 1,5 g hydrogensiričitanu sodného a 16 g (0,078 mol) disodné soli 1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu.

3. Za pokračujícího míchání se směsí probublává 10 minut dusík.

4. Za stále udržovaného míchání a zavádění dusíku se suspense zahřívá 20 minut na 56 °C; během uvedené doby se přidává po malých částech celkem 6,5 g hydrogenuhličitanu sodného.

5. Za pokračujícího míchání a zavádění dusíku se udržuje roztok na teplotě 56 °C po 4 hodiny; hodnota pH roztoku se má přitom udržovat v rozmezí 6,2 až 6,6.

6. Reakční směs se dále vychladí v ledové lázni na 5 °C.

7* Přidá se 50 ml roztoku kyseliny fosforečné ve vodě (1 : 1) nebo koncentrovaná kyselina chlorovodíková až na pH 2,0 až 3,0.

8. Vyloučený produkt se odfiltruje, podíl na filtru se promyje za použití 20 ml studené vody, dále se promyje za použití 200 ml studeného methanolu.

9. Pevný podíl se suší na vzduchu do konstantní váhy (obvykle se takto získá 14,5 g produktu). Barva získaného produktu může kolísat od žluté až do temné hnědé.

10. Produkt se protlačí sítem z nerezové oceli o velikosti ok 200 mesh.

11. V 200 ml n-propylalkoholu se za prudkého míchání suspenduje 10 g práškovaného produktu, který propadl sítem o velikosti ok 200 mesh.

12. Po přidání 2,0 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se reakční směs energicky míchá po 30 minut za teploty místnosti.

13- Suspense se filtruje, hnědá pevná látka se promyje za použití 20 ml n-propylalkoholu a podíl z promývání se přidá к filtrátu (podíl na filtru se zatím uchová pro případné regenerování dalšího podílu produktu).

14. Přidá se 1,5 g aktivního uhlí (Darco G-60) к n-propanolovému filtrátu ze stupně 13, suspense se míchá 30 minut, uhlí se potom odfiltruje, promyje se za použití 20 ml n-propylalkoholu a podíl z promývání se přidá к filtrátu.

15. Za prudkého míchání se přidá triethylamin к n-propylalkoholovému filtrátu až do dosažení zdánlivé hodnoty pH 3,0. Vyloučí se krystaly a suspense se míchá 10 minut.

16. Bílé krystaly se odfiltrují a promyjí se za použití 30 ml n-propylalkoholu, 50 ml methylalkoholu, načež se suší ve vakuu po 24 hodin za teploty 40 °C. Ve výtěžku 4 až 8 g se získá kyselina 7-amino-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová.

17. Alternativní postup pro Čištění kyseliny 7-amino-3-(l-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové je tento:

a) 10 g produktu ze stupně 10, propadlého sítem o velikosti ok 200 mesh, se rozmíchá do 75 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a suspense se míchá 10 až 15 minut za teploty místnosti. Filtrací se odstraní temně hnědé pevné podíly.

b) Přidá se 2,5 g aktivního uhlí (“Darco G-60“) a suspense se míchá 0,5 hodin.

c) Uhlí se odfiltruje, promyje se za použití 15 ml vody a podíl z promývání se přidá к filtrátu.

d) Za prudkého míchání se přidá koncentrovaný roztok amoniaku к filtrátu až к dosažení hodnoty pH 2,5 až 3,0. Vzniknou bílé krystaly.

e) Suspense krystalů se míchá 25 minut, potom se krystaly odfiltrují a promyjí za použití 30 ml vody, 50 ml methanolu, a suší se za teploty místnosti ve vakuu. Výtěžek činí 4 až 7 g takřka bílých krystalů.

Příklad A

Kyselina 7-amino-3-(1-karboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová

К míchané suspensi 1,0 g (0,0625 mol) 1-karboxymethyl-5-merkaptotetrazolu a 1,7 g (0,0625 mol) kyseliny 7-aminocefalosporanové v 50 ml 0,1 M fosfátového pufru o hodnotě pH 6,4 se přidává pod dusíkem a za teploty 55 °C v malých dávkách 1,1 g hydrogenuhllčitanu sodného. Roztok se míchá 4 hodiny, potom se ochladí na 5 °C a přidáním zředěné fosforečné kyseliny (1 : 1) se okyselí na pH 2,0. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se za použití 50 ml vody, 50 ml acetonu a suší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Získá se tím 2,3 g pevných podílů. Ty se potom rozmíchají do 25 ml tetrahydrofuranu a do směsi se přikapává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, až je reakční směs čirá. K roztoku se dále přidá 100 mg aktivního dnlí Darco KB, oenkční směs se filtruje a zahuštěním při 30 °C (15 Torr) na objem 10 ml se vyloučí krystalický prodiAt, který se odífltouje, a sušením na vzduchu přes noc se získá takto 560 mg látky, b.t. nad 170 °C (za rozkladu).

NR-sppktrum (ppm delta v limethySslžLflxilu _dg + DCI-D2O): 3,8, singlet, 2H; 4,4, DOH; 5,1, kvadruulet, 25; 5,35, singlet, 2H.

Ainlysa: pro Cj jHgNgO^Sg. 1/2H₂0 vypočteno: 34,63 %C, . 3,43 % H, 22,04 % N; nalezeno : 34,79 % C, 3,82 % H, 21,67 % N.

^In^fra^červeoé s^pe^ktrim ^(bromid drasel-ný^ 1 ⁸00^, 1 ⁷30^, 1 ⁶20 cm^-'.

Příklad B

Kyssl^a 7-1ш1по-3- (1 -tlrbcχyet^ylteerazoC-5-ylthiomethyS )-3-cefem^-karboxylová

Ke · směsi 4,6 g (0,0286 mol) kyseliny 5-meeralltCetolZllslcctcvé a 7,8 g (0,0286 mol) kyseliny 7-lшinoce:fllosporaolové v 150 ml 0,1 fosfátového piufru o hodnotě pH 6,4 se přidává za míchání pevný hS^<dгoggeoLhliČitao sodný, až se rea^ní směs vyčeří (pH 7,5)· Získaný roztok se zahřívá pod dusíkem 4 hodiny na 55 °C, ckysseLí se přidáním roztoku fosforečné kyseliny (1 · 1), vyloučená sraženina se odfi-ltruje, promyje se vodou a posléze malým objemem methanolu.

Pevný odfiltrovaný podíl se rozmíchá do 150 ml methanolu a k suspensi se přikapává koncentrovaná chlorovodíková kyselina, až se reakční směs vyčeeí. Roztok se odbarví aktivním uhlím a po filtraci se neuttralisuje přidáním koncentrovaného roztoku amol0lku na pH 4,5· Pevný podíl se o^í^i^lti^uje a prom/tím metanolem se získá podíl o váze 5,0 g. Infračervená a N^R^E^jspetra jsou v souladu se zjišěěnou strukturou.

PříkladC ' .

Kyslina 7-nmino-3-'( 1 -tlobcxyyetlnyltetrazoC-5-ylthicmethyS )-3-cefem-4-karboxylová

K suspensi 22 g (0,0831 mol) kyseliny 7-aminocefaloslcrlnové v 350 ml 0,1 M fosfá^^vého pufru o hodnotě pH 6,4 se přidá 14,3 g (0,089 mol) 1-klrblχyneehySl5-merktatolttrlzolu a 1,5 g hydrocgeoSřičitlou sodného. -eAční směs se zahřívá pod dusíkem na 55 °C a přidává se pevný hyd^^enu^^^ sodný, až se reakční směs vydeeřl. (hodnota pH 7,5). Roztok se zahřívá dále 3,5 hodin, o^ICLiIÍ se na 10 °C a hodnota pH se upraví přidáním 6 N roztoku chlorovodítové kyseliny na pH 2. Sraženina se cdffltouje, promyje se vychlazenou vodou,·posléze methanolem, a sušením na vzduchu se isoluje 15,2 g kyseliny 7-lmino-3-(1-klrbcxýУletelyltetrazcl-5-slthicmethyS )-3~cef em^-karboxylové.

Vzorek získané látky se překrystaluje z 100 ml methanolu za přikapávání koncentrované chlorovodíkové kyseliny, až je reakční směs čirá, načež se hodnota pH roztoku upraví na 5 přidáním koncentrovaného roztoku amoniaku, sraženina se cdfiltouje a získá se tím 6,2 g látky. NflR-sppktrum a·infračervené spektrum je v souladu s touto strukturou.

DdIší činidla, která se použijí k přípravě sloučenin podle tchctl vynálezu, se synthetisují bud jak je to v literatuře popsáno, viz například dříve citované patentové spisy a publikace, nebo za loužití obdobných postupů. N^Hklad při při pouužtí D^-alfa-mi^kyseliny se tato připravuje za porážtí postupů popsaných· v amerických patentových spisech 3 198 804, 3 342 677 nebo 3 634 418, nebo jako to popisuje Friis a spo^, Acta Chem. Scand. 17 2391 (196(6), popřípadě Neims a sp<^o^., £, 203 (196(6), nebo jak je to popsáno v jiných publikacích na toto téma. Pro pohodlí a se zřetelem na bližší doložení jsou však

4!

202058' dále uvedeny některé příklady podobných synthes přípravykarboxylových kyselin, obsiaiuuících volnou aninoskupinu,jež je chráněna terc·tutoxykartonylovou skupinou.

C. K^selina 2-(terc.Uu0oxyaar0olyLlmlinoeetlhyl)-'1 ,4-cyklohexadienyloctová

Roztok 16,5 g (0,1 mol) kyseliny o-aeinGmeehylfenyloctové v 1,5 litru kapalného amoniaku, ze kterého byla předtím odstraněna jakákoli stopa vlhkooti přidáním 50 mg lithia, se· pomalu zředí přidáním 500 ml suchého terc, butylalkoholu. ‘

Do roztoku se přidává po malých částech 3,4 g (0,5 atomu) lithia během 4 hodin, a směs se potom míchá 16 hodin za teploty a za oddeetilování amoniaku do odtahu, načež se konečně vysuší až do sucha za teploty 40 °C. Zbytek se rozpuutí v 500 ml vody . a roztok se chrlInelogrílfuje na koloně IR-120 (ve vodíkovém cyklu, 700 m); eluování se provádí 1% roztokem amoniaku. Frakce eluátu, jež reagují positivně s ninhydrinem, se spojí a zahustí do sucha. ,

Zbytek se promyje za pouuití 4 podílů po50 ml horkého acetonu, načež se . překrystaluje z 500 ml směsi ethanolu a vody (1 : 1); získá se tím 11,2 g (67 %) bezbarvých jehličkovitých krystalků kyseliny l-(2-£minoeethyl-1 ^-cyklohexadienyl') octové, b.t. 183 °C.

Absorpce v infračevnenée spektru: ný ^nu3 1630, 1520, 1380, 1356 cm”'.

max

NR-sppetrum: delta D₂O + К_£НСз 2,72, (4H, S, . H₂C O, 3,01 (2H, s, HH^O), 3,20 (2H, s,

CH₂-N), 5,78 (22, s, H-C=),

Ainlysa pro C^H^NOg vypočteno: nalezeno :

64,65 % H,

64,77 % H,

7,84 % 2,

8,06 % H,

8,38 % N;

8,44 % N.

Zlepšený postup, přípravy kyseliny o-(2-sminoIneehyl-1,4-cyklohexadeenyl)octové

lihhiím, terc^butylakkohol

CH₂NH₂ t - LíHL + (^H^N

Byl upraven postup popsaný v a^e^ric^k^é^m patentovém spise 3 720 . 665, viz tam příklad 1, a to pro přípravu kyseliny D-2-ía]linoo(114-cykloheχadeeenrt)oetové. Přidáním 40 mg lithia pod argonem se vysuší 830 ml destilovaného kapalného a^c^o^i.aku a za míchání se přidá 11,0 g (0,07 mol) kyseliny 2--leinomnehykfenyklctlvé a 340 ml terc.butylalkoholu, dále pak za energického míchání se vnáší během 3 hodin celkem 1,6 g (0,225 mol)lithia, do reakčnl směsi šedivé barvy se dále přidá 35 g (0,215 mol) tydrocЫ.orieu triethylminu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po 18 hodin přes noc. Dále se ve vakuu 15 Tom za teploty 40 °H ^údesH^e tercbutyl alkohol a získá se bílý zbytek, který se suší přes noc nad kysličnkkem fosfoeeČJým· ve vakuu.

Potom se pevný podíl rozpustí v 30 ml sm^í^:L methanolu a vody 1:1a roztok se za mí cháni vnese do 3,5 litru směsi chloroformu a acetonu (1 : 1) za teploty 5 °C. Rehční směs še míchá 20 minut, načež se aminnoyselina, tj. kyselina alfa-(2-minomeekl-1,4-cyklohexadienyl)octová odfiltruje a suší se 16 hodin.ve vakuu ' nad kysličnkkem fosforečrýi. Ve výtěžku

6,3 g (58 %) se získá 6,3 g bílých krystalů o b.t. 190° íza rozkladu). Infračervené spek- trum a NR-sppktrum je v souladu s touto strukturou.

Roztok 19.31 g (0,135 mol) terc.buoxxykarbonylazidu v 152 ml tetrhydrofuranu se vnese do míchaného roztoku 14>89 g (0,09 mol) kyseliny 2-aiinooithhl-1_>4-cyklohl:xadilnyl·octové

7,20 g (0,18 mol) hydroxidu sodného v 281 mL vody a roztok se míchá 18 hodin za teploty 25°, filtruje se vrstvou infusoriové hlinky· (Supee-cel), načež se tetríhiydrofuran oddelSiluje za teploty 40 °C ve vakuu 15 Torr a zbylý roztok se promyje dvěma podíly po 175 mL etheru. Směs, okyselená přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, se míchá v ledové lázni a sraženina se po filtraci suší 18 hodin ve vakuu nad kyeličnУkei fosforčČiým při 25°, získá se tím 17,3 g (72,6 %) kyseliny 2-(^γο. butoχlkarboIčl.ιaninčOitlyl)-1,4-cyklohexadienyloctové ve formě bílého prášku. Infračervené spektrum a NMR spektrum je v souladu s uvedenou strukturou.

D. Ky^eina D-(-)-p-hydrooχ-al·fiaterc.butoxlkarboxamidoOenyloctová

V třecí misce se trituruje 5,65 g (0,14 mol) kysličníku hořečnatého a 11,7 g (0,07 mol) D-(-)-p-hydroxyflnylglycičP, přidá se 177 ml· 50% dioxanu a potom se pomelu přidává 20,0 g (0,14 mol) terc.buooxykarbonylazidu do prudce míchané reakční srnčí!, která se míchá·za teploty 45 až 50 °C po dobu 20 hodin. Potom se neteční směs zředí · přidáním 710 ml ledové vody a 177 ml ethyl^te^ octové kyseliny, fil^^^ruje se a filtrát se rozdělí na 2 fáze. ·Organická fáze se prom/je třemi podíly po 50 ml 3% roztoku tydrogelčp.tičitanu sodného . a třemi podíly po 50 ml vody. Všechny vodné podíly se spojí a po ochlazení se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví pH na hodnotu 5,0: Produkt se extrahuje třemi podíly po 125 ml ethyl^tem octové kyseliny, roztok v uvedeném rozpouštědle se promuje za pouuití dvou podílů po 50 ml vody, vysuší se bezvodým símmem hořečnatým a zahuštěním při 35 °C ve vakuu 15 Torr se získá olej; ten se triPurpjl s petroletheeem a získá-se tak kyselina D-(-)-p-hldroxy-alfa-lrrc .PutoУkkrbOoxmidofečlloctová jako bílá pevná látka.

Tento produkt se odfiltrpjl a suší 18 hodin ve vakuu nad kysličnkkem fosfo^ným za teploty 25 °C; získá se tkm 13,5 g (72,2 %) takřka bílého prášku.o b.t. 102°. Infračervené spektrim a N^PRosp^^m jsou v souladu s uvedenou etrpktprop.

E. Ky^Hna D-'(()~aiI'a-errc.butoykkrbOox!mi.dofenyl·octová '

Opakuje se výše uvedený postup pro kyselinu D-(()-p-tleroxy-alfa-errc.bPtoУkkrbtoxιmieo( flnlloctovop. Získají se tím 2 podíly vzorku o b.t. 82 °C, výtěžek 5,2 g (30 %). Infračervené spektrum a ^PResp^^m jsou v souladu s touto etrpktprop.

F. Kyyslina 2-(terc.PutxlykabbonylíminompettΊ)(1>2^{^c}ykl⁰hlxenyloctová, rovněž označovaná jako ky šalina 2-(N-terc. bptoxykarbotnl^a[ninčtmet^btll(-cyklohpχpn-1 -yioctová

a) Kyyelina alia-[2-(tlrc.butoxykarbonnlιaninčoetlyt l-(14-cyklohexxdienyl]octová

K míchanému roztoku 8,0 g (0,048 mol) kysel-iny alfa((2-ВДlinomettyl-1,4-cyklohlxadilnyl)~ octové a 3,8 g·(0,086 mol) hydroxidu sodného v 150 ml vody se přidá roztok 10,3 g (0,072 mol) terc. buto^ykarbonylazidu v 80 ml tltr1tydrofprεnp a reakční směs se míchá 18 hodin za teploty Za sníženého tlaku se odde^Huje tltríhydrtfurεn a zbylý roztok se promyje dvěma podíly po 100 ml etheru, dále se okyyelí přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a okyselený podíl se rovněž extrahuje třemi podíly po 100 ml etheru. Spojené extrakty se pr-omyj vodou za popuítí dvou podílů po 100 ml, dále za poiUití. 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahnstí do sucha. Olejovitý zbytek se tritprpjl s n-hextrnem za vzniku 10,5 g (82 %) bezbarvého prášku __ ^o b.t. 113 °C. infračervená spe^rum: ný ^j 37^ ¹ ^5 ^{1 64}0, 1 5³⁰, ¹ 2⁸°, 1 ¹⁶⁰ cm

MUř-spektrum: delta 1,45 (9H, s, (β^.-Ι^ιΙ alkohol), 2,73 (4H, (2H, s, CH₂CO), 3,76(2H, d,..........................

ký-s, COOHH

Aialýza pro

6H25, , s, CH₂f=C), 3,16

CH₂N), 4,90 (1H, m), 5,66 (2H, s H-C= ), 10,6 (1H, širo^c)4^h2|N^O4 vypočteno: nalezeno :

62,90 % C, 7,92

63,13 % C, 8,21 % H, % H,

5,24 % N;

5,26 % N.

b) Kyse-ina [2- (N-terc .butoxlSarbonylamino )meehylll--cykSohexenn1-ylj octová (2')

1,33 g (5 m^ol) kyseliny ^-(IHterc.butoxykarbonylaminn)шeehyl-1,4“cyklohexadien-1-yljoctové (_1) v 10 mL 3% roztoku amosliaкt se hydrogenuje na 0,2 g 10% paLladia na uhlí za tlaku 2,8 at. Teooetické m^c^os^ltví vodíku se spotřebuje za tři hodiny, potom 'se katalyzátor odfiltruje a filtrát se · okyyelí na pH přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové, okyselený poddl se extrahuje do dvou dávek ethylesteru kyseliny octové po 50 ml. Spojené extrakty se promy^í vodou (20 ml) a po vysušení nad bezvodým za sníženého tlaku se získá 1,34 g oleje, který tuhne stáním nim ze sm^í^i n-hexanu a ethyletteet octové kyseliny se získá bezbarvých prismat o b.t.

Roztok síranem sodným a zahuštění po několik dní. Překrystalová1,2 g (90 %) látky 2 ve formě

118 až

119 °C.

Infračervené spektrum: ný nujol max

450, 1 730, 1 660,

510 cm -.

WR-s^ktrum: ^delta ppín⁴³

1,90 - 2,20 (4H, m, methylenové široký

HZ, CH₂-N), 5,00 (1H, ^1,5⁸ (9H terc^u^l^ ^1,5° až ^1,90 (4H, m^, . -^CH.^,-)^, vodíky allllsié skupiny.), 3,18 (2H, s^CHg-CO), 3,78 (2H, d s, NH), 8,98 (1H, široký-s, COOHH.

Analýza pro vypočteno: nalezeno :

62,43 % C,

62,12 % C,

8,61

8,77 % H, % H,

5,20 % N;

5,37 % N.

c) Kalina

2-terc .bttoxykaebonylaoinomithhl-4-hydroxyfenyloctová.

Připraví se například postupem podle amerického patentového spisu

823

141

H. Kyyseina o-(terc.b^ttoxykarbonylamnomethyl)fenylthiooctová

Připraví se například postupem podle amerického patentového spisu něž americký patentový spis 3 813 390.

657

232, viz rov^I. Kyneli-na beta-[o-(^eerc.but0l^saarbonylminomethy^lfenyl^-poopiionová

Připraví se například postupem podle amerického patentového spisu

813

391.

J. D-(-)-N-terc. buttxyksabboyl·~2-(3'~oethyl-4-hlfrtxyfenyl)glycin

2-(3 '-Rethyl-4 '-hydroχlfernУ. )glycin

Roztok 59,02 g (0,6 mol) 75% kyseliny glyoxylové v 100 ml vody se · přidá k suspensi

54,6 g (0,5 mol) 2-oethylfenolt a 140 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku v 400 ml vody za . teploty místnosti; teplota reakční soísí stoupne na 37°. ReUkční směs se míchá za teploty místnosti po 65 hodin, roztok, jehož pH bylo původně 10,1 se okyselí přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 6,8, a tím se dosáhne Srlstalizace produktu. Produkt se sdfflteuje., pomyje se vodou a suší se ve vakuu nad kysli č^kem fosforečným. Získá se tím

3.1,5 g (34,8 %) 2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinu, rozkládajícího se za teploty 196 až i99 °C. Infračervené spektrum a NMR-spektrum je v souladu s touto strukturou. V belgickém patentovém spise 774 029 (1972, Fanndoc 27, 122 T) je uváděn b.t. 205 až 207 °C.

Analýza pro RR jNO^ vypočteno: 59,66 % C, 6,13 % H, 7,73 % N;

nalezeno : 57,68 % C, 6^23 % H, 7,47 % N, 2,43 % HgO;

nalezeno s korekcí na uvedený obsah vody: 59,06 % C, 6,12 % H, 7,67 % N.

DL-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycin

Hodnota pH suspense 20,2 g (0,112 mol) DL-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinu v 176 ml vody se upraví na 10,3 přidáním 20% roztoku hydroxidu sodného a dosáhne se tím rozpuštění. К roztoku, vychlazenému v ledové lázni, se přidá najednou 38,2 g (0,224 mol) anhydridu kyseliny chloroctové a pH reakční směsi se udržuje na hodnotě 10 přidáváním 20% roztoku hydroxidu sodného, až nelze zjistit Žádnou změnu pH. Reakční směs se míchá dalších 10 minut za chlazení, okyselí se přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0 a dosáhne se tím krystalizace produktu. Produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší na vzduchu. Překryštelováním z 200 ml horké vody se získá 13,7 g (47,4 %) DL-N-chloracetyl-2-(3*-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinu. Infračervené spektrum i NMR-spektrum jsou v souladu se strukturou připravené látky.

Analýza pro R |R gNO.^Cl ,HgO vypočteno: 37,92 % C, 5,12 % H, 5,08 % N; nalezeno: 48,11 % C, 5,16 % H, 5,15 % N.

D-(-)-N-Chloracetyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycin

5,0 g (0,0194 mol) DL-N-chlorасеty1-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycinu a 6,1 g 0,0213 mol) soli L-efenaminu a octové kyseliny se rozpustí za zahřívání na parní lázni v 50 ml isopropylalkoholu. Přidáním vody a chlazením vykrystaluje sůl L-efenaminu, která se odfiltruje a suší na vzduchu.

Tato sůl se suspenduje v 30 ml vody a 50 ml methylenchloridu a pH reakční směsi se upraví na hodnotu 10,0 přidáním 20% roztoku hydroxidu sodného. Obě fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát nevíc methylenchloridem.

Přidáním 6 N roztoku chlorovodíkové kyseliny se upraví pH vodného roztoku na hodnotu 2,0, Čímž vykrystaluje produkt, který se odfiltruje a suší se ve vakuu nad kysličníkem fosforečným. Získá se tím 0,9 g (36,1 %) D-(-)-N-chTorасеty1-2-(3'-methyl-4'-hydroxyfenyl)glycínu, b.t. 170 až 172 °C, [alfa]= 185,9° (95% C^OH, c - 1).

Infračervené spektrum a NMR-spektrum jsou v souladu se strukturou připravené látky.

Analýza pro C^H^NO^Cl vypočteno: 51,27 % C, 4,696 % H, 5,44 % N; nalezeno: 51,21 % C, 4,77 % H, 5,29 % N.

,2-Difenyl-2-methylaminoethanol, běžně označovaný jako efenamin, má strukturu

OH NH

I

CH₃ ' 202058

Uvedená sloučenina je rovněž označována názvem N-meetylll i2-difeIyrl-2-hyduo:yrettylímia nebo alfa, bejaídifolyl-bete-S¾rlrol;y-N-eeteyleteylεmin, popřípadě . 1 ,2-ífne]yrl2--eetlylímino-l-ethano!.

Tento vynález využívá pouze levotočivého nrythro-isoenrl. Postupy přípravy této látky a reakce s pnaicilanee G jsou popsány v amerických patentových spisech 2 645 638 a 2 768 081. V posléze uvedeném je shrnuta předchozí literatura, právě tak jako je tomu v článku W. B. Weeaey-e a spoo., J. Org. Chem. .13, 1564 · (1953). Shnnhaa a spoo., viz J. Aner. Chem. Soc. 81 , 3089 (1959), pouužli tuto látku k rozštěpení racemického inaoχyenhelpenaccliau (viz zvláště str. 3 091)·

D- (- )-2-(3'-Menhel-4'-eydroxyienyl)glycia

11,1 g (0,0431 mol) D-’(-)-N-cheloracetl-2-(3'-eeteyl-4--lydrΌxyienyl^lycinu se smíchá s 100 ml 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se zahřívá 1,5 hod. k varu pod zpětrým chladičem. Roztok se potom ochladí a hodnota pH roztoku se upraví na 5,0 přidáním 20% roztoku hydroxidu sodného. Produkt tím vykkystoluje a po odsátí a proclí vodou se sušením ve vakuu nad kysličníkm fosi/o^nným získá 7,4 g (94,7 ' %) D-(-)-2-(3'-metty¹^'- ^eydroxy^s‘en^aS.)gl^ycial, rozkl^a^cílio se za teptoty ²⁰⁵ až ²⁰9 °C, fal^j^ . = = -152,6° (1 N HC1), c = 1). Infračervené spektrum a NíR-sppktnm jsou v souladu se · strukturou připravovaného produktu.

Analýza pro Cg^ jNO-^
vypočteno:	59,66 % C. 6,13 % H,	7,73 % Ní;
nalezeno:	58,62 % C. 5419 % H.	7,78 % N.	1,46 % Η,,Ο;
nalezeno po	korekci na zjištěný obsah vody: 59:	,48 % C, 5,41 % H,	7,84 % N

D- (-)-N-terc. bltox^ykarboonSl·2- (3 ^z-eeteyl-4^zhyíroxyienyl )glycin

K suspensi 7,2 g (0,0397 mol) D-(-)-2-(3'-eethyl-4^z-eydroxyieayl)glycial a 3,2 g (0,08 mol) práškovaného kysličníku horečnatého se za míchání za teploty místnosti přikapává v prostředí 100 ml 50% dioχjau 9,7 g (0,068 mol) terc.butoxykarbonylazidu. ReUkční· směs, se dále zahřívá 19 hodin pod dusíkem na 42 až 45 . °C, dále se zředí přidáním 100 ml ledové vody, roztok se převrství eteyleptenee. octové kyseliny a filtrací se odstraní určitý podíl nerozpustných látek, které se tím vyloučily.

Vodný podíl filtrátu se oddděí a extrahuje ještě dvácrát etellestenee octové kyssliny, načež se pH vodného roztoku upraví na ·hodnotu 5,0 přidáním 42% fosforečné kyseliny a vše se extrahuje pětkrát ntelleptenee octové kyseliny. Spojené organické extrakty se promií třikrát vodou, vysuší se bezvodým símeem sodným, načež se oddestilovánum rozpouštědla za sníženého tlaku získá jako zbytek olej; ten se visiáí ve vakuu nad klpličnkkee fosfo^ným a získá se tím 10,6 g (95 %) D-(-)-N-terc.buto^ykarbony1-2-(3'-methyl-4'-lyíroxyienyl)gllcíou. Infračervené spektrum je v souladu ' s uvažovanou strukturou připravené látky.

K. D-(-)-N-terc.BltoχskarboonlL-2“(3 (-eeteoχs-4'-hyírox^yinn^yl )glycin (3(3 '-Meehooxs- '-hydroxx^rnl )glycin

Roztok 59,2 g (0,6 mol) 75% glyoxylové kyseliny v 100 ml vody se přidá za teploty místnosti k s^pensi 62,07'g (0,5 mol) 2-metho:xyfenolu a 140 ml koncentrovaného roztoku a^c^o^i.aku v 400 ml vody. Teplota reakční smmsi vystoupí na 35 °C, načež se reakční směs míchá za teploty místnosti po 65 hodin.

Produkt, který vykiyssaluje, se od^ltn^e, promyje se vodou, potom acetonem, a suší se ve vakuu nad kysličnkkem fosforeniým. Získá se tkm 57,4 g (58,2 %) 2-('3*-methoxy-4'-eldroxýУenyl)gllcial, který se rozkládá za teploty 218 až 220° (literatura 240°). Infračervená spektra a NM-sp^tra jsou v souladu se strukturou získaného produktu.

Aialýza pro	С9НИИ04
vypočteno:	54,82 % С	5,62 % H,	7,10	% N;
nalezeno: ·	53,77 % C	, 5,91 % H,	6,97	% N, 1,13 * HgOj
naleženo s	korekcí na .	zjištěný obsah vody:	54,38 % С, 5,85 % H,	7,05 % N.

Literární odkaz: viz B. Block, Houpee-eyler^zs Z. Chem. 98. 226 (1917).

Štěpení 2-(3 '-methoxy-4 ^z-hyíroχlfenyl)glycinu .

A. Meethyeeter 2-(3^Z-metho:χy-4^z-hyíruχyfenyl)glycinu ..... ·;··

Do ochlazené suspense 94 g (0,476· mol) 2-(3^z-methoxy-4^z-hlírro:>χlienУ-)8¹У^cinl v 500 · ml absolutního methanolu se zavádí prudkou rycího o tí 20 minut plynný chlorovodík.

Nejprve vznikne čirý roztok, načež se rvontitltioně vyloučí krystalický produkt. Za 20 hodin se odfiltruje hydrochlorid meeJhy-esteru, který se promyje malým · mrožstvím methanolu; výtěžek produktu činí 99,6 g po sušení na vzduchu. Ochlazený roztok hydrochLoriíl v 800 ml vody se upraví přidáním roztoku hydroxidu sodného na hodnotu pH asi 8, čímž se vyloučí krystalická sraženina esteru ve formě volné báze.·Výtěžek činí 81,3 g. Infračervené spektrum a NffiR-pplí1to^lm jsou v souladu s uvažovanou strukturou.

Aialýza pro С^Н^Ю^ vypočteno: 56,86 % C , 6,00 % H, 6,33 % Ní;

nalezeno: 56,46 % С, 6228 % H, 6,56 % Ní , 0,59 % HgO.

B. · D-(-)-2-(3 ^z-methoxχl4^z-tydruзχrfernУ)sllcin

Směs 50 g (0,237 mol) metlhy-esteru 2-(3^z-meth<oxr-4^z-hydruxyfeIl·l)gllcinu, 19 ml (0,333 mol) kyseliny octové a litru isupoopylaerohull se zahřívá do · varu, až dojde k částečnému rozpuštění. Za dobrého míchání se potom přidá 89,2 g (0,237 mol) monnUhlí'átl kyseliny dibenzcyl-d-vinné, á reakční směs se zahřívá do varu pod zpětiýfo chladičem. Ihned začne sůl krystalovat. Zahřívání se v tu chrtli přeruší a baňka s obsahem se ponechá pomalu vychladnout na teplotu místnooti. Po ochlazení v ledové lázni se vyšřážený produkt odfiltolje, filtrát se zahustí asi na třetinu počátečního objemu a získá se tím malý podíl druhé frakce soli. Celkový výtěžek obou podílů krystalů činí 54,1 g po vysušení na vzduchu: viz pevný poddl A, uvedeno ještě dále. ‘

Filtrát se zbaví destilací rozpou^-bědla, k viskóznímu zbytku se přidá 300 ml·1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční · směs se extrahuje za pouužtí 400 ml chloroformu, roztok v chloroformu se extrahuje dvakrát, vždy za pouHtí 100 ml 1 N roztoku chlorovodíku, spojené extrakty v kyselině chlorovodíkové se poněkud zahusí, abyse tím odstranily zbytky chloroformu, a potom se kyselý roztok zahřívá hodinu do varu pod zpětrým chladičem. · Zahuštěním roztoku na malý objem vykrysitaluje sůl aminookysliny a kyseliny chlorovodíkové, získaný produkt se'oddiltruje a překrystaluje z 50 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny.

Potom se produkt rozpustí v 200 ml vody a pH roztoku se upraví na hodnotu 4,5 přidáním roztoku hydroxidu sodného. ReakČni směs se vylhřeje takřka do varu, načež se ochlazením vyloučí D-(-)-2-(3^z-methoχyl4^z-hlíroxyfelnl)glycin ve formě chomáákru0tý!Ch jehličrooitých krystalů. ReakCní směs ae ponechá stát přes noc, produkt · se potom · oddí-lt^je, promne se mírně vodou a metanolem, načež se suší za teploty 40 °С. ·

Ve výtěži ^8,7 ^g se · ^ta^k iso^je ^tka o speci^c^ rotaci [al^²⁴ = ^-136,5° ⁽c = ^1,1 ^N roztok c^hlorovo^dí^kov^é kyselin^. ^E

4Ί

Infračervená spektra a NflR-sppekra jsou v souladu s uvedenou strukturou.

Analýza pro C p · .NO^.HgO vypočteno: 50>23 % C· 6,09 % H, 6,51 % N, . 8,37 % HgO \ nalezeno: 50,43%C · 6,23 % H, 6,51 % N, 8,95 % HgO.

C. L- (+)-2-(3^Z-Methocэy4 ^/-UydrocφУ'ennl )glycin

Pevný podíl A, uvedený výše, ve váze 54,1 g se suspenduje·v 300 ml 1 N roztoku chlorovodíkové·kyseliny a za dobrého míchání se přidá 500 ml chloro)fo:rau. Sůl se nerozruší příliš dobře v této soustavě,a · proto se chloroform oddělí, jak je to jen možno pečlivě, a za dobrého míchání se přidá 300 ml MIBK. . .

Fáze, nerozpustná ve vodě, se extrahuje za pouUžtí 200·ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové ve třech podílech, extrakty v uvedené kyselině se spo^í, spojený podíl se filtruje, krátce se zadusí, aby se tím cdsSralil zbytek rozpo^^del, načež se kyselý podlí zahřívá hodinu k varu pod zpětným chladičem (hydrolýza esteru). Dále se mateční směs zahustí na malý ·objem a po oclhLaíení v ledové lázni vykrystaluje sůl aminokysse.iny s kyselinou chlorovodíkovou, tato sůl se odfiltruje, překrystaluje z 75 ml· 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, potom, se za zasátí rozpětí v 500 ml vody a pH filtrátu se po · filtraci upraví přidáním roztoku hydroxidu sodného na hodnotu 4,5. VyУkcskalujn tím obojaký ion kyseliny.

Reakční směs se zahřeje do varu, filtruje se a uchováváním za chladu se vyloučí krystalický produkt, tedy L-(+^-□'-methooxyé'-hydro xySertyS) glyc in. Produkt se ocdlltruje, promyje· se malým množstvím vody a methanolu, načež se sušením při 40°0 získá 9,6 g produktu ojalfajp' - +127,2° (c = 1,1 N roztok chlorovodíkové kyseliny). Infračervené spektrum a NRRsspktrum jsou v souladu s touto strukturou.

Analýza pro

C9HllN°4.H20 vypočteno: 50,23 % C, 6,09 % . H, 6,51 %·N, 8,37 % HgO;

nalezeno: 50.53 % C,· 6,06 % H· 6,22 % N· 7,46 % HgO.

á- (-^N-derc. Ьи^^^в^ому])-²- (3 '-iethoxy-4 '(hyfccxyfnnyl )glycin

Směs 8,6 g (0,04 mol) á-(-)·(2-(3'(·ietUoxχs4'“UyfrcxyfenyS)glycinu, 3,2 g (0,08 mol) kysličníku Ucřečnatéhc, 9,7 g (0,068· mol) tnrc.buCoxykarecnylaíifu a 240 ml směsi dioxanu a vody (1 : 1) se míchá za zahřívání na 45 až 50 °C 20 hodin pod dusíkem. · Ochlazená mateční směs se ziedí přidáním 240 ml ledové vody, filtruje se a filtrát se extrahuje ntUylestenei kyseliny octové. · Vodný poddl se po okyselení na pH 2*nxtcaUujn pětkrát ntUyenstenei octové kyseliny, spojené extrakty se po vysušení be^oHým símeem sodným zahuutí ve vakuu a po oddestilování ethy^ste™ octové kyseliny zbude produkt ve f^oímě visl^ního oleje: 6,3 g.

I. á-(·()-N-tnre.eιutcxykaгbeoyS-22(4-acetcχ/fenyS)glyein

Tato sloučenina se připraví za pouuití výše uvedeného postupu, s tím rozdílem, že se mí sto á-(-)-2-(3'(ietU^yl(4'-áy frcxyfnnyl)glyeinu, použitého výše, použije ekvimooární množství á-(-)(2-(4-aentcxyfnnyl)geycinu, připraveného takto:

Příprava kyseliny á-(-)(2-aiino-2-(4(acntoxyfnnye)octozé

Postup A (v kyselině octové jeko rozpouštědle):

Směs ·203,5 g (1 mol) hydrochloridu á-(-)-p(Uyfrcxyfnnylglycinu v 800 ml octové kysel-iny a 314 g (4 mol) aeetsleUlccifu se míchá 48 hodin za teploty ^δΐι^ί, Pevný podíl se

2020-8 potom o^ř^^;je, promde se třikrát acetonem, vždy za · pouužtí · 2-0 m., dvakrát ethanoH-em vždy za pouužtí 2-0 m., načež se pevný podíl vysuší při 40°. Ve výtěžku 210 · g (Q5,4 %) se získá h-drochhorid, který · se rozpuutí v · 3,0 Litrech vody, roztok se ochh.adí na +- °C až 10 °C a jeho pH se upraví na hodnotu 4,- přidáním 20% roztoku amoniaku. Suspense se míchá hodinu za teploty · - °C, pevný p^c^d^ZL se odfiLtruje, promde se dvakrát vodou a acetonem a sušením při 40 °C se získá ve výtěžku 133 g (64 %) prodat, · přepočteno na D-(-)-p-hýdroxyj^jylgl^in. [alf^ = -104^° ⁽c = 1, · ^0,1 N roz^o^k chlorovodtová 1^]^<^1^íí^).

Postup B (v meetylencch-orUu):

Směs 4,07 g (0,02 mol) hydroclhLoridu D-(-)-p-hydrox-ferny-gl-cinu, 30 mL met^ylenrhl-ridu a 6,28 g (0,08 mol) acetllcelsrilt se míchá 48 hodin za teploty Pevný podíl se sdd01trtje, promuje se dvakrát acetonem a dvakrát ethanolem. Výtěžek činí 4,17 g (84,- %)·

Analýza pro · chLor: vypojeno: 14,4 %; nalezeno: 14,4 %·

Postup C (v kyselině ^ΟΓ^ο octové):

1,67 g (0,01 mol) D-(-)-p-e-drox-frlillgl-cinu se vnese za míchání do 10 mL kyselintr0ftnoroctsvé za teplot- místnosti a po rozpuštění se přidá 1,-7 g (0,02 mol) acel-LchLoridu. Proběhne mírně exoteimií reakce a vyloučí se pevný produkt; suspense se míchá 90 minut za teploty místnoosi, načež se kyselina ti^:^:Lu^c^:^c^c^’^c^vé sddleSiltjr ve vakuu. Zbylý pevný podU se sdl01trtje, promyje se methllenrhlorldmπг a ethanolem. Získá se kyselina D(-)-2-amino-2-(4-acdtoxyfrnyl)sctsvá je totožná s produktem podle postupů A nebo B. Výtěžek činí 1,9 g (7- %).

M. D-())-N-trrc.Bttsx-karboryl-^2-(1 '-c-klserxenyl)gl-cii .

Tato sloučenina se připraví za pouužtí . výše uvedeného postupu tak, že se tam použitý D_(-)-2-(3-metlhl--4^x-e-drsχrfelnl·)gl-cin nahradí ekvimolárním mužstvem D-(-)-2-(1 '-Clllshexern-Jgl-cinu, připraveného podle belgického patentového spisu 773 773 (Оага^о 2-,-1- T) nebo afrického patentového spisu 3 824 237·

N. · D(-)-N-trrc.Sttsxyklrbsnil---)3 ^У-chL-r-4^z-eydro2χfeIyl)gl-cin

Připravuje se například za pouužtí postupu, který byl popsán v americkém patentovém spise · 3 489 7-1.

O. D-(-)-N-terc.butox-karSoIyl-2-(1',4C-llkSehexaliei-ljgLlcii . Tato sloučenina se připraví za pouužtí postupu popsaného výše, a to tak, že se nahradí

D-(-)-2-(3'-metlell-4*-h-dr-xyfrnyl)gl-cin ekvimolárním mužstvím D-(-)-2-(1^z ₎4'-cylLneeχadieill)gl-cint, který je· rovněž označován názvem kyselina D-2-amini-2-(1,4-c-kLohdxadidlill)sctová, a připravuje se postupem podle amerického patentového spisu 3 48- 819.

P. K-seina D-(-)-2-tdrc.buSoJykarSoxamiilo-з)(1 _J4)clyk-ohexadieill)ptopSonová

Tato sloučenina se připraví · za pouužtí výše uvedeného postupu tak, že se nahradí·tem použitý D((-)-2-(3*-metle-l.-4*)eydrsxyfrInУ)gl-cii ekvimolárním mužstvím kyseliny -3-(1,4·ccyklohdxadidn-l)propionové, připravené podle afrického patentového spisu 3 48- 819.

Q. K-seina D-(-)-2-eerc.tuOo-kkarOoxamido-3-(4^,’-metho:χl-1 ^z,4*-cykloedxadienyl)propionová

Tato sloučenina · se připraví nahrazením D)-)-2-)t3^z-methlL-4^z-h-lrsxyOrnyl)gl-cinu, po. 49 202058 užitého při výše popsaném postupu, nkvimolároím mnosivím kyseliny . D-2-eаinooЗ-(4‘-аeOhoxy-1>4“cyklohexa^dieoyl)pijpionové, připravené podle amerického patentového spisu 3 485 819·

R. Kyyelioc 2-terc.butjχykeibonylcаinomаnhylfeenlLoctová

Připraví se například podle amerického patentového spisu 3 766 173S. KisZíoc N-teic.buOo:yrkarbooyl-1cmlinocyklohexcokaiboxyljvá

Tato sloučenina se připraví za pouužtí výše uvedeného postupu nehrazením D-(-)-2-(3*-meethl-^-hydroxifeinyjgliciou ekvimolárním možstvím kyseliny 1-aаioocyklohnxaln£6СibnχyLové.

T. KisZíoc D-(-)-CLLaat-eerb.butxlyaib0oxEmido-3-thietyloctová

Připraví sn tcpříklcd za pouužtí postupů . z amerických patentových spisů 3 634 418 a 3 198 804 a tam uvedených citací.

U. KyisZioa D-(-)-cfaa-eerb.butolyaibOxxímido-2-thintLyloctová *

Připraví se například.za pouužtí postupů popsaných v americkém patentovém spise 3 634 418, s přihlédnutím k tem uvedeným odkazům.

V. KyisZioc beta~(2-nirc.tutχyyCrbOonyCm:Oюmenhyl-1 ,4-cyklohexadietyl)piopionová

a) . KisZioa beOc-(2-lmiOjааeihУ·1 ,4’’cykLohexadieoyl)-propiooová

Rjztok 10,74 g (60 mmo) kyseliny bet,a-(o-imioLomeethy.feoyl)propiooLové v 1 000 ml kapalného amoniaku (po předběžném přidání csi 50 mg lithia k odstranění stop vody) se opatrně zřndí přidátiím 300. ml suchého tnrc.butylalkoholu. K roztoku se přidává po částech 2,08 g (0,3 etom) lithia během 3 hodit a reckční směs se míchá po dobu jedné ooci tck, že se odpaří kapalný emoniek e reckčoí směs se zChuutí do sucha.

Zbytek sn rozpětí v 200 ml vody a roztok se ^аттаСойгае^е na koloně IR-120 .(vn vodíkovém cyklu, 500 m.) e nluuje sn kontinuálně za pouužtí 2 000 ml vody. a csi 2 000 ml 5% roztoku cаoniaku. Frakce, pozitivní na tithydrit, se spojí, zChuutí do sucha a zbytek se krystaluje z 90% ethcoolu za vzniku . bezbarvých jehliček. .Výtěžek kyseliny beta-(í^-mi^o^omjtKZ“ -1,4-cykljhexadienyl)proρioolové činí 9,68 g (89 %), bt. 228 až 229 °C. 1 infračervené s^pektrim ný 2 130^, 1 540^, 1 . 3⁰⁰ cm^-1

NÍR-sppktrum deltc 2,68 (4H, s, CHgCHgCO), 2,74 (4H, s, methyletové skupiny cyklu), 3,68 (2H, s, CHgN), 5,79 (2H, s, vitylové vodíky v cyklu).

Analýza pro ^θΗ^)^
vypočteno:	66,37 % C,	8,34- . % H,	7,73 % N;
nalezeno:	66,25 % C,	8,35 fc H,	8,52 % H, 7,51 % N,	7,71 % N.

, b) KasUtc betc-(2-eicc.t)UtXlkerbOonyamiooаettаУ.”1,4-cyklOhexadieoyl)propionová

Ke směsi 1,40 g (7,7 mol) kyseliny beOe-((2cMl:moаethy11,4-cyklohexadienyl)propixnové a 2,02 g (20 mamo) Orieh]yrСmiou v 50% vodném tetrťhy^,drjf ureou (20 m.) se přidá roztok 1,43 g > (10 mmo) Oeic.btOyLepOeit kyseliny azidoаravenčí v 5 mL tetaаydrofurlntu·'. a mekční směs se míchá přes ooc za teploty místnoosi.. Směs se promuje dvíCcrát vždy po 20 mL etheru a vodoá vrstva se okyselí na pj 2 přidáním zředěné chlorovodíkové kyseliny· Dále se okyselená .reckčoí směs extrahuje chlorofomnm, . a to čtyřikrát za pouužltzí vždy 30 m», a spojené extrakty se promyjí vodou, potom se vysuší, a zahuštěním extraktu za sníženého tlaku se získá kyselina beta-(2-terc.butoxykarbonylaminomethyl-1,4-cyklohexadienyl )propionová ve formě bezbarvého oleje, výtěžek 2,10 g (97 %)·

Infračervené spektrum: ný 1 700, 1 510, 1 240, 1 160 cm¹

NMR-spektrum! delta _p^3 1,47 (9H, a, terc.Bu-H), 2,45 (4H, s, CH₂CH₂), 2,69 (4H, s, methylenové skupiny v cyklu), 3,80 (2H, d, 5 Hz, CHgN), 5,70 (2H, s, vihylové vodíky v cyklu).

W. Kyselina beta- (2-terc .butoxykarbonylaminomethyl-1 -cyklohexenyl )propionová

V 20 ml 3% vodného roztoku amoniaku se rozpustí 0,92 g (3,2 mmol) kyseliny beta-2-tero.butoxykarbonylaminomethyl-1,4-cyklohexadienyl )propionové a roztok se hydrogenuje za tlaku 2,1 atm za použití 0,1 g 10% palladia na uhlí 3 hodiny v Parrově zařízení. Reakční směs se filtruje, filtrát se okyselí na pH 2 přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové a okyselený podíl se extrahuje třikrát vždy za použití 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí malým množstvím vody a po vysušení se oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku získá 0,84 g (91 %) olejovité kyseliny beta-(2-terč.butoxykarbonylaminomethyl-1-cyklohexenyl )propionové .

Infračervené spektrum: ný ^®2i 3 350 (NH), 3 200 - 2 400 (COOH), 1 750 (CO), 1 250,

165 BOC).

NMR-spektrum: delta ®^^X3 1,48 (9H, s, terc.butyl), 1,5 - 1,8 (4H, m, CHgC^),

1,8 - 2,2 (4H, m, allyl-CHg), 2,4 (4H,CH₂CH₂-C0), 3.,72 (2H, a, N-CH₂).

X. D-(-)-N-terč.butoxykarbony1-2-(4^z-hydroxymethyl)glycin

Tato sloučenina, jež se rovněž označuje názvem D-(~)-N-terc.butoxykarbonyl-p-hydroxymethylfenylglycin, se připravuje postupem podle jihoafrického patentového spisu 73/4055; pro zjednodušení situace je zde dále reprodukován celý pracovní postup.

К roztoku 50,0 g (0,373 mol) 1,4-benzendikarboxaldehydu v 200 ml suchého tetrahydrofuranu se přikapává pod dusíkem a v ledové lázni roztok 104,0 g (0,410 mol) lithiumtri-(terc.butoxy)aluminia v 500 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 90 minut v ledové lázni, dále se vlije do 2. litrů ledem vychlazeného 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, vodný roztok se extrahuje čtyřmi podíly etheru po 800 ml a spojené extrakty v etheru se promyjí za použití 500 ml ledem vychlazeného 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení roztoku se oddestilováním etheru za sníženého tlaku získá 46 g surového p-hydroxymethylbenzaldehydu. Surový produkt se chromatografuje na 1 kg neutrálního kysličníku hlinitého a etherem eluované frakce se zahustí.

Chlazením vykrystaluje p-hydroxymethylbenzaldehyd ve výtěžku 17,0 g (35 %), b.t.44,5 až 46 °C.

К míchanému roztoku 10,0 g (0,0735 mol) p-hydroxymethylbenzaldehydu a 17,1 g (0,15 mol) uhličitanu amonného v 110 ml 60% ethanolu se po zahřátí na 50 °C přikapává roztok 4,0 g (0,081 mol) kyanidu sodného, rozpuštěného v 10 ml vody. Reakční směs se míchá za zahřívání na 55 až 60 °C po 3 hodiny, načež se na hodinu zvýší teplota na 85 °C. Po ochlazení v ledové lázni se upraví pH roztoku na hodnotu 6 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny, pevný podíl, který se vyloučí chlazením přes noc, se odfiltruje, promyje se studenou vodou, a vysušením se získá 11,0 g (72 %) 5-(p-hydroxymethylfenyl)hydantoinu o b.t. 189 až 196 °C (za rozkladu). Tato látka se použije bez jakéhokoli Čištění pro přípravu odpovídající aminokyseliny.

Směs 10,9 g /0,053 mol) 5-(p-hydroxymethylfenyl)hydantoinu a 2,5 g (0,081 mol) oktahydrátu hydroxidu bamatého v 125 ml vody se míchá za* zahřívání к varu pod zpětným chladi51

Čem po dobu 18 hodin. Po ochlazení v ledové lázni se reakční směs zředí přidáním 125 ml vody, získaný roztok se okyselí koncentrovanou sírovou kyselinou na pH 1, síran bamatý se odfiltruje a pH filtrátu se upraví uhličitanem olovnatým na hodnotu 6. Síran olovnatý se odfiltruje, filtrát se nasytí sirovodíkem a sirník olovnatý se odfiltruje.

Azeotropickou destilací se potom zahustí vodný roztok na objem 100 ml, přičemž se tato azeotropická destilace provádí za sníženého tlaku. Ochlazením se vyloučí 5,2 g (54 %) p-hydroxymethylfenylglycinu o b.t. 228 až 229 °C a tato látka má po krystalizaci ze směsi ethanolu a vody b.t. 230 až 231 °C (za rozkladu).

Analýza pro C^H^NOj vypočteno: 59,66 % C, 6,12 % .H, 7,73 % N; nalezeno: 59,46 % C, 6,24 % H, 7,93 % N.

К roztoku 8,0 g (0,044 mol) p-hydroxymethylfenylglycinu a 8,8 g (0,087 mol) triethylaminu v 160 ml vody se přidá 6,95 g (0,049 mol) terc.butoxykarbonylazidu, rozpuštěného v 120 ml tetrahydrofuranu, a reakční směs se dále míchá přes noc za teploty místnosti. Promyje se potom dvěma podíly po 200 ml etheru, vodná vrstva se překryje etherem a okyselí se v ledové lázni na pH 3 - 3,5 přidáním 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny.

Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy po 200 ml etheru, spojené roztoky v etheru se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a ether se oddestiluje za sníženého tlaku. Vzniklý olej se trituruje se směsí chloroformu a hexanu, vyloučený pevný podíl se odfiltruje a získá se tím DL-N-terc.butoxykarbonyl-p-hydroxymethylfenylglycin ve výtěžku 7,74 g (63 %). Látka se rozkládá při zahřívání na 139 až 141,5 °C.

Analýza pro C^H^NOj vypočteno: 59,78 % C, 6,81 % H, 4,98 % N; nalezeno: 59,67 % C, 6,76 % H, 4,69 % N.

Směs 7,560 g (0,0269 mol) DL-N-terc.butoxykarbony1-p-hydromethylfenylglycinu a 10,199 g (0,0269 mol) chininu se rozpustí v 110 ml vroucího ethanolu a roztok se ochladí na teplotu místnosti. Krystalizaci přes noc se vyloučí sůl, která se odfiltruje, a taková krystalizace se opakuje třikrát.

Z 17,76 g soli o b.t. 198 až 201°, a o specifické rotaci [alfajj^ -149,8° (e = 1, methanol) se získá po třech krystalizacích rozštěpená sůl ve výtěžku 4,6 g o b.t. 205 až 206 °G,

zvýší.

-163,4° (c - 1, methanol). Další krystalizaci se již hodnota optické rotace neLevotočivá sůl chininu a D-(-)-N-terc. butoxykarbonyl-p-hydroxymethylfenylglycinu se suspenduje v 75 ml vody a 175 ml etheru v ledové lázni a přidáním 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví na 2,5.

Po oddělení vrstvy etheru se vodný podíl extrahuje do dvou dávek etheru po 100 ml, spojené roztoky v etheru se promyjí za použití 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a po vysušení se ether oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s chloroformem a hexanem a po filtraci se získá D-(-)-N-terc .butoxykarbonyl-p-hydroxymethylfenylglycin ve výtěžku 1,68 g (98 %), b.t. 111 až 115,5° (rozklad), hodnota specifické rotace = = -136,5° (с = 1, methanol).

Použití enaminové chráněné skupiny s vhodným postranním, řetězcem v poloze -7-, obsahujícím volnou aminoskupinu před acylováním základní struktury, jako je struktura II, je dobře známo z amerických patentových spisů 3 223 141, 3 813 390, 3 813 391, 3 834 141 a z belgického patentového spisu 773 773· Pro zjednodušení je zde připojeno několik specifických příkladů.

Sodná sůl kyseliny 2-[N-(1 -etУoxykarbcnylprcpen-2-ll)jQIiinometУll]-1 ,4-cyílcУexadienyloctové (4)

Do míchaného roztoku 460 . mg (0,02 moo) kovového sodíku v 100 ml absolutního ethan^u se přidá 3,34 g (0,02 mol) kyseliny 2-aminovethhl--14-cy^kl·chexadienyУoctcvé a 3,1 g (0,024 moo) ethyle^mu kyseliny aοetcοtcíé, načež se reakční směs zahřívá do . varu pod zpětiým chladičem . za míchání po 4 hodiny. Horká reakční směs se filtruje a stáhím filtrátu du přes noc se.vyloučí 2,0 g bezbarvých jehliček g o b.t. 264 °C. Da.Sd produkt ve 3,3 g se získá zahuštěním matečného louhu za chlavýtěžku g (88 %)

Celkový výtěžek činí 5,3

Infračervené spektrum:

ný nu*j 3 300, v max J υ > 1 090 cm“'.	1 635, 1	600, 1 570, 1 300,	1 275, 1 170,
delta D2° 1,23 ppm	(3H, t, 7 Hz	, ch2ch.j),
1,96 a 2,25 (3H,	s C=(C-CH3,	cis a trans), 2,70	(4H, s HgK“ ),

3,04

4,07

5,76 (2H, (2H, (2H, s,CH₂CO), 3,66 a 3,95 (2H, s, C^-N, q, 7 Hz, CH₂CH₃), 4,45. .a 4 56 (1H, s, - ,

s.H cis a trans),

H = cis a trans),

Analýza pro

Oí^^Há^^^ť^^^Na

vypočteno:

nalezeno:

59,76 % C,

59,69 % C,

6,69

6,76 % H, % H,

4,64 % N;

4,75 % N.

Sodná sůl aminoCylsliny D--N-(2-πmthyoyklrac)nvnl1-1etlnУvivyll-alfa-íjninncajfa-(3^z-metУll-4^Z-Уyarcxyfenyl)cοtcíé

K míchanému roztoku 3,02 g (0,078 moo) hydroxidu sodného v 320 ml methanolu se přidá 0,08 mol D-(-)-2-(3'-metl'lyl·-4^z-hldrcxyfenyl)cllοint a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem za přidávání roztoku 9,6 ml (0,088 mol) meethyesteru kyseliny aοntcctcíé v.80 ml methanolt během 30 minut. Po zahřívání reakční smmsi do varu po dobu dalších 30 minut se methanol oddessi-luje za současného přidávání toluenu stejnou rycíhoostí, jak methano! cddentilcíVíá, takže reakční směs má stále přibližně stejný vnitřní objem. .

Jakmile vnitřní teplota reakční smmsi dosáhne 100 °C, stsoense se.ochladí v ledové lázni, tam se chladí 4 hodiny, pevný podíl se cdeiltltjs, dobře se promyje toluenem a po sušení na vzduchu . se pevný podíl dále suší nad kysličníkem fcsfonenlýým do konstantní УmoOnicti za vzniku pevné sodné soli kyseliny D-N-(2-πmthy:oXУk‘jmvn-1-1-thyУvií/nl-εLjfaj-jImnn-ajfa-(3 *-meStyl-4^/-Уldrc:χlfenyl)cctcíé.

Sodná sůl kyseliny D-N--(-methycykaíbobo^rnl1“Π-etnyУlivyn)--jla-amnc)cajfa-(3^z-mstУcχl-4,-hydrcχlfeiyl)cctoíé

K míchanému roztoku 3,02 g (0,078 mol) hydroxidu sodného v 320 mL methanolu se přidá 0.,08 mol D-“-)-2-(3 ' -methoxy-4 * -hydro χУesnl)clyοint a získaná reakční směs se zahřívá do varu pod .zpětným chladičem, zatímco se přidává roztok 9,6 ml (0,088 .mol) ethyle^mu kyseliny octové . v . 80 ml methanolu během 30 minut. Reakční směs se dále udržuje ve varu pod zpětným chladičem po 30 minut, potom se methanol cddestiltjs za .současného přidávání toluenu takovou rychl-ootí, že se objem reakční smmsi udržuje přibližně na stejné výši. Jakmile vnitřní teplota dosáhne 100 °C, chladí se suspense v ledové vodě po 4 hodiny, pevný podíl se oddiltltjs, dobře se promne toluenem, vysuší se na vzduchu, dále ve vakuu nad íysličníkem fosfo^ným až do konstantní УmoCnioSi, takže se tím získá jako pevný poddl D-N^-methoXll:íabbvyl-1-methyУlirχil )--jfa-j]einic-jfa-(зZ-methoэχl4^z-Уydrcχlfenyl)cctcíV kyselina ve formě sodné soli.

S3

2020S8

Za podobného používání protonově chráněné skupiny, jako j- Comu v případě lydržchloridu chloridu kyseliny, což j- rovněž dobř- známo z LiCeraCuiy, s- postupuj- CakCo:

HOdoohlorid chloridu D~(-)-2-(3*-leilžxyo4'-lyeržxy2eno0)glyciou s- připraví v- vysoké čisCoCě a s vysokou účionooCí CímCo způsobem:

V- 100 ml dionanu s- rozmíchá asi 0,06 mol D-(-)-2-(3--leChžxo-4'-hydroxy2-oyl)glohiou a za míchání s- do susp-ns- zavádí plynný fosg-n za udržování C-ploCo susp-ns- v rozmezí S0 až S8 °C. Celkově s-zavádí 2osg-n po dobu 3,5 hodin za vzniku žlutého rozCoku. NadbyC-k fosg-nu s- potom vypudí dusíkem a do rozCoku s- zavádí po dobu 2,5 hodplynný chlorovodík, dál- s- rozCok mícháa zř-děním malého možžtyí rozCoku -Ch-rem s- získají krystaly, kC-ré s- přidají jako očko do hlavního podílu. Roztok s- dál- míchá 16 hodin za C-ploCy 20^ až 2S °C, získaná susp-ns- krosCalhckélž hydrochloridu D-(-)-2-(3^/-leChžxy-4*-lydržxy2ero0.)-glOhylhllžridu s- filtruj-, a Cím s- isoluj- produkt.

Podíl na filtru s- prom-j- dioníniem a eetlloltnclloridee, nač-ž s- sně-oím v- vakuovém -xs^káCoru nad kysličníkem 2žs2orčonýe získá asi 7 g hydrochloridu chloridu D(-)-2-((*-me-ho ^0-/-^(^0^02-100^10^0^

Příprava hydrochloridu kyseliny D-(-)-2-aei-no---(4-ahttony2trn0-)žcCžvé:

Směs 83,6 g (0,40 mol) kyseliny D-(-)-2-εlinž-2-(4-ac-Cžno2-nyl)ocCžvé a 1,2S 1 b-zvodého ee-Ch0enchloridu s- ochladí na -Э °C za míchíáií, potom s- pomalu přidává 1S2 g chloridu 2žs2žrečnélLO a j-šCě 4 ml íieethylfomlaeiíu, a r-akčoí směs s- míchá 4 hodiny za dhlaz-ní na O °C. P-vný poddl s- odd^lCnuj-, promyj- s- b-zvodým eetllyltochloridee a suš-ním v- vakuu za C-pLoCo mstnooti s- získá 61 g (S7,S %) produktu.

Aialýza pro chlor vypočt-no: 26,9 % nal-z-oo: 27,2 %.

Příprava karbonym^/d^du kyseliny D-meaidlové:

COCI^

C₆H₅CH—COOH

OH

KarboxyiaOiyOrid kyseliny D-msndlové(2)

Po dobu 30 minut s- zavádí 2osg-n do rozCoku 2,0 g (0,013 mol) kys-liny D-(---mandlové (1) v suchém CsCrlh'lodrž2urenu a získaný rozCok s- pon-chá sCáC př-s noc, oač-ž s- získaný rozCokzahřívá 10 minuC k varu pod zpěCuým chladičem. OddesCilováním rozpoušCčála za sníž-oého Clřku s- získá ol-jovi^ zbyC-k, kC-rý s- zCuží Criúožvvnlm s 20 ml ο-Ι-χιο^ PoodukC s- ždd21Coujs a vysuší s- v- vakuu oad hydroxidem draseliým. Ve výběžku 2,3 g sé CakCo získá karbonyajOiydrid kyseliny D-meaidlové.

Io2rač-rvsoé sp-kCrm ný nuj 1 89S, 1 87S, 1 780 cm'.

¹ max

Mezi o-j^imější LáCky podl- tolžCž vynál-zu paCří Cy slouč-niny, kC-ré iují konfiguraci D- oa aLfa-uhll·ížvvée aComu v posCnooiím řsCjzhi v poloz- -7-, Co jsou Cy, kC-ré spřipravují z D-2-2snylglyhinu o-bo kyseliny D-mendlové o-bomožOžubsCiCuovaných deriváCů D-2-2-oylglycinu o-bo kyseliny D-meinddové, jak j- Co zd- popsáno. Dál- pak konfigurac- na dvou opCicky a^-Civoích, asyme-rických c-nCr-ch b-Ca-akCtmiového s-skup-ní j- Ceková, jeko

202058 54 je tomu v cefaiosporinu C, ' který byl připraven regentováním, jakož i v kyselině 7-aminoce·fαlosporαaové, jež byla připravena z těchto látek.

Daaěí' příklady jsou připojeny pro popis postupu podle tohoto vynálezu, nikoli věak pro jakékoli omezování tohoto postupu. Všechny hodnoty teplot jsou uváděny ve stupních Ceesia.

Kyyelina 7-aminocefalosporanová se zkracuje 7/ACAm přičemž -ACA- znamená skupinu struktury

takže kyselinu 7-aminocefalosportmovou -7-ACA lze vyjácdit echnmatisovιaým vzorcem

H-ACA-O-C-CH.,

II 3

II o

Pod názvem Skeeiysolve B je označována petroletherová frakce o·b.v. 60 až 68 °C, kterou tvoří v podstatě n-hexan.

LA-1 pryskyřice je směs sekundárních aminů, kde každý sekundární amin má vzorec

R¹

CH₃(CH₂)₁₀CH₂-NH-C-R²

Ř3

3 kde každý z obecných symbolů R', R a R. znamená jěsmovazaý alifatický uhlovodíkový zbytek a kde R¹ , Ra R³ zaamenaeí soubor od 11 až do 14 atomů uhlíku. Tato směs sekundárních aminů, jež je někdy označována v příkladech jako kapalná směs aminů č. II, ječirá, ambrově zbarvená kapalina s těmito dále uvedenými fyzikálními vlastnostmi: viskosita při 25 °C: 70 cpd, specifická hmoonost při 20 °C činí 0,826; index lomu při 25 °C činí 1,4554, destilečaí rozmezí za vakua 10 Torr až do 170 °C

170 až 220 °C 220 až 230 °C nad 230 °C

0,5.% «

%

6,5 %

Ir a-120 se rovněž označuje jako Anberlite-120 a je to silný katex, obsánující zbytky sifonových kyselin. Jde o běžně dostupný katex typu polystyrénových sifonových kyselin, takže je to na jádře sulfonovaná polystyrénová pryskyřice, zesítěná diviiy 1 benzenem, získaná postupem, který popsal Ku^i^:a, Ion E^i^^hange Resins, druhé vydání (19513); J. Wiley a Sons. Inc.,

USA, viz tamže například str. 84 a 87.

Přikladl .

Kyyslina 7- (2-aminаclbtlnylfennSаectιаϊlids)-3- (1 -kerbo:κrУbthulteerazol-5-ylthiobetUyl)-3-cefeb-4-kαrbcxylcvá

CH₂NH₂

CHjCONH

cooh

I

CHjCOOH i

1. Do tříhrdlé baňky, obsdiující 100 ml vody prosté iontů, přičemž baňka je vybavena míchadlem a teploměrem, se vnese 7,6 g (0,001 , mol)' kyseliny· 7-amino-3-(1-karboxymtexultterazol-5-ylthiomethyl)-3-ce;fem-4-karboxylové a 3,4 g (0,034 mol) N-meetulmo-ro-inu. Roztok se za míchání vychladí v ledové lázni na 0 °C a udržuje se'na této teplotě.

2. V jiné baňce, vybavené rovněž míchadlem, se· vnese do 184 ml tetrihyrdroOurenu 9,6 g (0,03 mol) sodné soli kyseliny 2-(1-oeth-:χykarbonyl-1-propeo-2-llгminomeetuУ-)Oenyloct-vé a suspense se za míchání ochladí na -30 °C v lázni s pevným kysličníkem Uhličité a acetonem. Za nepřerušovaného míchání a za chlazení na -30 °C se přidá 20 kapek dimethylbenzyl amidu a 4,4 g (0,03 mol) · isobutylesteru kyseliny cULor^^j^i^'^(^i^í^ií. ' Vzniklá reakční směs se míchá 5 minut.

3. Směs ze stupně 2 se najednou přidá za míchání do roztoku připraveného ve stupni 1, získaný roztok se ochladí na 3 °C a ' takto se udržuje za míchání hodinu.

4. Z reakční soOsi se oddeetiluje tetr^Ulydr-Oura^o za teploty 30 °C za použití vakua

Tom.

5. Hodnnta pH zbylého roztoku ve vodě se upraví na 4,0 koncentrovanou chlorov-díkov-u kyselinu.

6. Přidá se 2,5 g aktivního uhlí (Darco G-60) k výše uvedenému roztoku a -dbarv-vamý roztok se míchá 20 oinut; uhlí se potom odfiltruje.

7. Filtrát se převrství za pouužtí 120 ml ethylesteru octové kyseliny a za míchání se hodnota pH sníží na 3,8 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Určitý podíl · nahnědlých pevných látek, který se popřípadě vyloučí, se oddoltruje a uchová se pro případné další zpracování a regenerování.

8. Za pouuítí .redové lázně se filtrát ochladí na 5 °C a hodnota pH se sníží na 2,5 až

2,8 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny, teplota se udržuje na 5 °C a v míchání reakční soOsi se pokračuje hodinu. .

9- Produkt, který se vyloučí, se oddOltruje, poddl na filtru se promyje za pouuítí ml studené a iontů zbavené vody, dále za použit:í 5 ml studeného methanolu.

10. Pevná kyselina 7-(2-aoino-othhlfonolюctíαmde)“3-(1-íarb-χyethylletrazo--5-yltUi-oethhl)-3-ceOem-4-кarboxylová se suší na vzduchu do konstantňí UmoOnn-Si; v typicky provedeném pokuse se získá 4,1 g produktu.

11. Produkt, který se získá postupem ve stupni 10, se proseje sítem z nerezové oceli o velikosti ok 200 mesh.

12. 10 g takto třiděného produktu se rozmíchá do 100 ml chloroformu, přidá se 5 ml tri- ethyl aminu, směs se za prudkého ' míchání vyhřeje na 50 °C a na této teplotě se udržuje za míchání po 5 minut. .

13. Směs se filtruje za horka; kyselina 7-amino-3-(1-karbv:χУliteyUteerazoV-5-yltUivmmehy^^-cef em^-karboxylová, pigmenty a další nečistoty jsou rozpustné v horkém chloroformu za přítomlo-ti trieUSyjminj. Poddi ·na filtru se promyje za použití 25 ml chlvrof^,oJmu a suší se na vzduchu po 2 hodiny. Výtěžek činí·1 až 8 g kyseliny 7-(2-aminooithuSffenSysctamido )-3- (1 -karbo>χy)ithylteerazol-5-yltUioietlhУ )-3-ce:fem-4--karbv:χyLové.

14. Produkt získaný ve stupni 13 se proseje sítem o velikosti ok 200

15. 10 g takto vytříděného produktu se rozmíchá do 75 ml 0,1 N roztoku cUlvrvvodíkové kyseliny, vše · se míchá 10 až 15 mimuu., směs se filtruje a podíl na filtru se promuje za použití 25 ml· vody, 50 ml mmthanolu a suší se na vzduchu po 2 až 3 · hodiny za teploty místnooti. Výtěžek až 10 g.

16. 10 g kyseliny 7-(2-εminomiehulfenylacetamido)-3-(1-karbv:χyliteylteerazzO-5-yltUivmmehyD-l-cefem^-karboxylové ze stupně 15 se rozmíchá do 65 ml mmthanolu.

a) Přidají se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; získá se tím čirý nebo takřka čirý roztok a vše se míchá 5 minut.

b) Za energického míchání se k roztoku . ze stupně a) · přidá 130 m vody. Vyloučí se ihned sraženina (strhující největší podíl barViv); k tomu je třeba pH v rozmezí 1,3 až 1,6.

c) Směs se míchá minutu, rychle se filtruje, přičemž pevné podíly se uchovají pro případné dtí.ší zpracování a regenerování.

d) Filtrát se očkuje a mírně míchá. Krystalizace se projeví asi za 15 až 30 minut.

e) Směs se míchá za teploty místnooti nebo za teploty 4 °C po 2 hodiny poté, co se projeví začátek·krystalizace.

f) Krystaly se · odfitrují, prvmSí se . za pouužtí 25 ml smmsi 65 % vody a 35 % methanolu (objemově), 50 ml methianolu, načež se pevný podíl suší ve vakuu za teploty 50 °C · 24 hodin. ' Výtěžek činí · až 9 g čištěné a bílé kyseliny 7-(2-jminoшiZtulfenySacetamido )-3-(1-karboxyieZtuStetrjzvl-5-ylthivietthS )-3-cefzm-4-karboxylvvé·

17- Dále jsou uvedeny 2 · alternativní způsoby krystalování kyseliny 7-(2-jminvmeZl·ulfénylacetjmi(ii ))-3-(1-karboxys]mteylteerazol-5-ylth-ometUyl)-3~Cfeei-4-karboxyloaé·

A)

1. 10 g produktu získaného ze stupně · 15 se rozmíchá do 100 ml methionolu.

2. Přidáním 2 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se získá čirý nebo takřka čirý roztok.

3. Přidá se 1,5 g aktivního unií (Darco G-60) a vibaravaaná směs se míchá 30 minut.

4. Aktivní uh.í · se oidiltruje, promj se za použiti 20 ml methanolu a metUanvlvaý podíl z promování se přidé k filtrátu.

5. K filtrátu se přidá 120 · ml vody; může Οοϊ^ k vysrážení malého m^nožs^t^í pevné létky. Tento poddl se odiltruje a uchová pro případné další zpracování nebo regenerování.

6. Za prudkého míchání roztoku ze stupně 5 se přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného upraví pH na hodnotu 2,5 až 3,0. Dojde k tvorbě krystalů. 4

7. Směs se míchá 30 minut, krystaly se v(diitrjjí, pmm^y^íí se za pouští 20 mL směsi a vody (1:1, objemově), 30 ml methanolu, načež se krystaly suší 24 hodin ve vakuu za teploty 24 °C. Výtěžek činí až 9 g čištěné kyseliny 7-(2-QminomethySffniSlactшnidi)--з-1-karbcxJУlethyltttrazol-5-ylthComethyL ^-cefem^-karboxylové. ·

B)

1. 10 g produktu získaného ve stupni 15 -se rozmíchá do 75 ml. vody.

2. Přidá se 10% roztok hydroxidu sodného tak, aby se - pH udrželo v rozmezí 6,8 až 7,2. Dojde tím k rozpuštění nebo k částečnému rozpuštění.

3. Přidá se 1,5 g aktivního uhLí (Darco G-60) a směs se míchá - 30 minut za udržování pH v rozmezí 6,8 až 7,2, což se provede stálým přidáváním 0,1 - N až 1 N roztoku hydroxidu sodného. .

4. Aktivní uhlí se oddí-lt^je; promyje se na filtru za pouužtí 20 ml vody, jež se pjřl- dá k filtrátu. ,

5. Krystalizace roztoku o pH 6,8 - 7,2 ze- stupně 4 se dá provést za pH 2,5 - 3,0, jak je - to popsáno ve stupních 8 a 7 postupu A zde výše, nad hodnotu pH nebo za hodnoty pH 1,2 až 1,5 (přidáváním kyseliny chlorovodíkové) a jak je to popsáno ve stupních d, e, f stupně 16. V obou případech se získá až 9 g krystalické kyseliny 7-(2-amincmeetySfenylacetamido)-3-(karbcxynethySLetáazcL-5-ylhhCometУyl-зЗ-cefem-4-karbcxylcvé. Tento produkt se často získá ve formě krystalického monnhyddátu. Poddvváli se tato sloučenina - intrmuskdárně injekcemi v dávce 10 mg/kg hmotnos! těla myyi, dosáhne se za 15 minut hladiny v krvi

19,7 mg/ml.

Oohranná dávka pro 50 % zvířat za podání sloučeniny, uvedené zde v nadpise, při lethální intrmuškujárlií dávce Escherichia coli -A15119, K. pneumoniae A9977 a E. cloacae A21020 činí 0,33-0,42, 1,5-25, 1 - 3,2 mg/kg v tom kterém případě, uvedeno pro ten který druh mikroorganismu. .

Příklad 2 .

Didraselná - sůl kyseliny 7-(D-alfa-УyiácxyfenySacetamidi))--(1-karboэχsletetyltetrazol-5-yLthComethsl)-3-cefem-4-karbcxylcvé

COOK

CHjCOOK

DA) .

K^slina 7- (D-alfa-fcrmslo:χyfeniУ.acetamidiC-3- (1 -karbC2ιχsletУylteerazzC-5-yltУiomeelyУ. )^-cefem^-karboxylová

K suspensi 500 mg (0,0134 mol) kyseliny 7-aiinv-з((-]_CkrbbvχliteyllitrrzzV-5-ylthLomethyl )-3-cefem-4-karboxylové v 10 ml vody se za chlazení na teplotu O °C přidá za mícháni 200 mg hydrogeenlličitanu sodného. Jakmile se suspendovaná látka zcela rozpuisí, přidá se najednou roztok 340 mg (0,0172 mol) chloridu D-(-)-2ifomyloxy“2-feiyloctoié v 10 ml acetonu, a jakmi 1 e vznikne sraženina, přidává se pevný hydrogeenUliδitai sodný a roztok se míchá za hodnoty pH 8 po dobu 1 hodiny.

Aceton se oddeesiluje za teploty 30 °C . ve . vakuu 15 Torr, potom se zbylý roztok.převrství přidáním 20.ml ethylesteru octové kyseliny a okyyelí se přidáním zředěné fosforečné kyseliny (1:1). Po extrakci do ethylesteru octové kyseliny se reakční směs filtruje, 'organická vrstva se oddělí a odpařením rozpoultědla se získá jako produkt v podstatě čistá kyselina 7-(D-alf aiforalyioxyfeiylacetεmieo )-3-(1 -karbozxraietethLteerazoo-5-ylthi ometal )-3-cef em-4-karboxylo vá.

B.

Didrasei|iá sůl kyseliny 7-(D-alfa-hyOrvxyfenylacetιiiOV )-3-( 1-kιarbO}χLliterh.teerazol-5-ylthioiethyl)-3-eieϋ-4-karboxylové

Pevný poddl ze stupně A se rozpustí v 5 ml ϋ^ωιοίι za přidání 5 kapek koncentrované chlorovodíkové kyseliny, roztok se odbarví aktivním uIHí a zahřívá se 3 mirni^ty na parní lázni. Reiaikičiní směs se potom filtruje, zředí se přidáním 15 ml vody, gummvvtý pevný podíl se trilruje se studenou vodou a potom s beovveýi. etherem. Zbylý . pevný poddl se . rozpustí v 5 ml acetonu a k roztoku se přidá 50 mg draselné soli kyseliny 2-etlyllexanvvé.

se tím jako bílá pevná látka eieraseliá sůl kyseliny 7-(D-alfa-hydroxyfeny1acetamido )-3-(1-karbox;yIlithlltetraovl-5-yl‘li0oiethyl)-Зceieim-4-karЪoxylvvé, která se získá ve výtěžku 90 .mg, bt. 175° (za pomalého rozkladu).

Analýza pro C . gH,g^K^gNgOySg

Vyppoteno: 39,19 % C, 2,77 % H, 14,42 % N;

nalezeno: 39,87 % C. 3,50 %H . 12,58 % N..

Poddáv--i se tato sloučenina intrιiuskuLáriě injekcemi v dávce 10 m^g/kg, přepočteno na hmoonost těla ííIí, dosáhne se za 15 minut hladiny v krvi 21,4 mg/ml.

Ochranná dávka pro 50 % zvířat, chráněných sloučeninou, jejíž složení je uvedeno v nadpise, činí v případě íIí při .legální intr mu skul drní dávce E. coli A15119 0,8 mg/kg.

Příklad 3

Kysslina T-^D-alfa-aminof ejnrlacetamido )-3- (1 -karbvxэУlithylteerazoV-5-yltliviθthyl )-3^efe^^-karbo^/lová

COOH

CHjCOOH

Roztok 0,55 g (0,0022 mol) kyseliny D“(-)-εlLf--terb.bvto;k^гEabOoxmidof enyl octové a 0,22 g (0,0022 mol) tbiehhylmiil v 17 ml tetríhlyOrvfur·anu se za chlazení na 0 °C energicky míchá za přidávání 0,300 g (0,0022 mml) isobutylesteru kyseliny chlvriravenií. Reakční směs se míchá 30 minut za chlazení na 0° a potom se přidá roztok 0,0022 mol kyseliny 7-aiino-2-(1-karbvχl]liehhlietrazol-5-llthVoierhyL.)-3-eieϋ-4-karboxllvvé a 0,445 g (0,0044 mol) trieehylmiil v 6,8 ml 50% tetrhydrof uranu. Získaný· roztok se míchá 2 hodiny při 25 °C ve vakuu 15 Tom za vzniku olejovatého zbytku.

Tento olej se promuje dvěma dávkami etheru ·po 50 .l, zředí se polovinou·vlastního objemu vodou a okyyelí se na pH 3,0 přidáním zředěné chlorovodíkové kyseliny. Rddkční směs se míchá hodinu v Ledové · lázni, načež se produkt extrahuje · do 75 ml ethyl-esteru octové kysdliny. · .

Extrakt se promyje použitím dvou podílů vody po 20 ml a dvou podílů po 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Za teploty 35 °C se ve vakuu 15 Tom oddddtilljd ethylester octové kyseliny. Zbude olej, který se trHnuje s Sкellhsuaíd B, a získá se tím 480 mg (35,3 %) kyseliny 7-(D-llfl~terc.lu0o:hyOaгbuxamidoUfhyhacctanidd)---(1-karboxχhetdyltedrazol-5-hlehUometeha)-3-cidem-4-Olrbuxhluíé. .

Tento vzorek se vnese do 1 ml trilluoroctoí·é kyseliny a roztok se míchá hodinu při 0 °C, načež se zředí přidáním 50 ml etheru. Sůl se u(tfiltolje, rozpustí se v 10 ml vody a pH roztoku se upraví na hodnotu 4,0 přidáním zředěného roztoku amooíaku. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a acetonem, · načež se sušením ve vakuu nad kysličn0kem fosforečným za teploty .25 °C po dobu 18 hodin získá 150 mg (23,9 %) kyseliny 7-(D-alfl-amiiofeiylacetamido)-3-(1-karboxχhethylttdrlzol-5-ylehUomdtehl)зЗcdidem-4-karЪoxhloíé o b.t. nad 180 °C za pomalého rozkladu. ’

Infračervené spektrim a NVIR-sppktnm jsou v souladu s uvedenou strukturou.

Ainlýza pro ^9^9^0^62. 1,5 HgO vypočteno: 42,84 % C, 4,16 % H, 18,41 % N; nalezeno: 43,17 % C· 4,12 %H· 16,74 % N.

Příklad 4

Kyyslim 7-(2-^minumeehehL·1,4-’ChklueexaddenyhacetlmidouЗ-‘(1-Oarbux5Уletheltterlzol-5-hlthUoidtehl)-3-cefem-4-karbuxyauíá θ^0Η3ΜΗ₂ c

Roztok 0,80 g (0,003 mol) kyseliny 2-terc.buUoxykarbonhlamiiomeeheha·1,4-cykaueexadidnylonové a 0,303 g (0,003 mol) trieehylmiiu v 19,2 ml tetrahydrofuranu se míchá za chlazení na 0^O, načež se přidá 0,41 g (0,003 moo) isubutyldstdol kyseliny ceaormravenní. · ReUkční směs se míchá po 30 minut za teploty 0°, při.dá se do roztoku · 0,003 mol kyseliny l-amino-L-(1-Oarbuxymeehehtetrazua-5-ylehUomeehy))з-~ded'em-4-kabOoxhloíé ·a 0,6 g (0,006 moa) triethyl aminu v 9,2 ma 50% tetrMydrof uranu.

Takto připravený roztok se míchá 1,5 hodin za teploty 25°, tdtr^Mhdrufurln se odddesiLuje za teploty 30 °C ve vakuu 1.5 Tom, načež se zbytek promyje za p^i^u^žltí dvou dávek po , 30 ma etheru a zředí se poTo^nou vlastního objemu vodou. Dále se roztok o^2^^£^s^e^-í přidáním zředěné chlorovodíkové kyseliny na pH 3,5, produkt se oddiltolje₎ vysuší se ve · vakuu nad kysaičnkkem fosfodčiým při 25 °C během 18 hodin a získá se tím 1,55 g (54,0 %) bílého prášku.

K výše uvedené kyselině 7-!llia-(2-tdrc.luUo:hykarbonylamiiOImethh-1,4-ch0iuedxadienya lcetleido )-3“(1-klrtlxyeehyltetrlZll-5-ylthloeet}yrl)зЗceenmn44.-kQtboзyrlové se přidá 3^4 ml kyseliny trífuuoroctové a reakční směs se míchá za chlazení na.0 °H hodinu. Potom se roztok zředí přidáním 150 ml etheru, sraženina se Kdiltruje, sůl kyseliny trifUloroctové se suspenduje v 3,4 ml vody a pH suspense se upraví na hodnotu 4,5 přidáním zředěného roztoku amoniaku.

GuшleoVtý zbytek se trituruje s vodou, oddiltruje se a promuje se vodou i acetonem. Produkt se suší 18 hodin ve vakuu nad kyp-ičnkkee fosforčCný! při 25 °H a získá se tím 53 mg , (15,72 %) kyseliny 7-(2-lminomneltl-114-cykllhexadieln1lacetemiel)---(1-klrtlχy:lntettltterazol-5-ylthloeethyl)-3lcenm-4-klrtlxyllvé) b.t. nad 160 °H za pomeaLého rozkladu.

Analýza pro H20H23^N7°6S2’^1,5 HgC .

vypočteno: 43,18 % H, 4,55 % H, 18,44 % N; nalezeno: 45,46 % C. 4,68 % H- 17,09 % N.

Infračervené spektrum a N^R--s^€^e^‘ti^um jsou v souladu s uvažovanou strukturou.

Příklad 5

Ky^Hna 7-(alfalíninl-4-hyerlxyfeIцУ-acetleide ))3- (1 -klrtlxyyιnthyt1etralzl-5-ylttilmethyl)---cefee-4-karboχ1lová

K roztoku 2,7 g (0,01 mol) D-(-)-N-terc.butoxyklrtlnyl-p-hyerlxyfeIЦ1Lglycinu v 92 ml tetrítyrerlf uranu se přidá 1,1 g (0,01 mol) N-menhy1melfo0inu, roztok se lclt^ldí na 0° a najednou se přidá 1,4 g (0,01 mol) isoto^ty^-esteru kyseliny ch^ou^z^i^i^ť^i^i^k.

V míchání se pokračuje 10 minut, načež se roztok smíšeného anhydridu přidá k roztoku 3,7 g (0,01 mol) kyseliny 7-leino-.3-(1-klrtl:ιχr1ethyltetrazoO-5-1lttioeethyl)---cefee-4-klrtlx1llvé a 1,1 g (0,01 mol) N-meethr1melfolinu v 50 ml vody, vychlazené na 0 °H.

Připravený roztok se míchá hodinu, potom setetrlhyerlfuran lddeeSiluje za teploty 30 °H ve vakuu 15 Torr na celkový objem zbytku 45 ml. Tento roztok se okyyelk na pH 2 zředěnou fosforečnou kyselinou (1:1) a okyselený roztok se extrahuje ethylepteree kyseliny octové, roztok v tomto rozpouštědle se pr omyje vodou a potom se azeotropiclým oddeptilováním rozpouštědla získá sklovitá pevná látka (vakuová eestiL.lce se provádí za teploty 30 °H a za vakua 15 Torr). Zbytek se trituruje s etherem, čímž se odstraní jakýkoli případLný poddl výchozí kyseliny, načež se produkt oddroluje.

Týž je hygroskopický, a přenese se proto ihned do 5 ml kyseliny trifUloroctlvé a vzniklá reakční směs se míchá hodinu při 27°. Roztok se zředí přidáním 25 ml etheru, vyloučený produkt se o^d^d^ltiuje a suspenduje se v 5 ml vody, pH s^Ž^é^;L se upraví na hodnotu 3 přidáním koncentrovaného roztoku a^c^o^i-aku, načež se reakční směs zředí přidáním 10 ml iplprlpylalklholu.

Rkrně nahnědlá pevná látka se ocdf-ltruje a suší se ve . vakuu nad kypličnkkee fosforečným po 24 . hodin. Získá se tím celkem 300 mg kypeliny 7-(aL-aalmino-4-tydroxyfen1lacelmiel)---(1-kartlx1Inethy1tetrazll-5-ythhlemeh]yL))~3-cenee-4-klrtlxyllvé, b.t. 175° (za pomalého rozkladu). .

202058 Analýza pro C^H^gNfOoys^/é· iso—C3H7O vypočteno: .42,78 %.C, 4,44 % H, 17,32 % N;

nalezeno: 42,86 % C. 4,55 % H. 15,:39 % N.

Infračervené, spektrum a ШR-spiktrum jsou · v ·souladu s uvažovanou strukturou. Z NM-sppekra není patrná přítomnost 0,75 mol ietpropylalkotolp . v produktu

Příklad 6

KysHna 7-í^D-al^fa-amino-al^fa(-(^p-^tyeroxy^flI^čyl)-all^tami^eo^t-(3-(1-kar^bt:^χlletlytleerazot-5-yl( ttiomet]tll)(3“^cifem(4-karboxlltvá kyseliny 7-ÍD-alfa-e-rc.butOlkkubtonylímint-alfa-(ptlydroxlfenyl)-acetmieojcef aoosporanové'· s následujícím odstraněním chránících skupin. . '

A. . ’ - '

Ky у^Ипо 7-[a^:fa( (4-hydroxyfelnl )-alfa-D-(terc.Putχyykabbonylamint)acetamidot -3- (1-Уarbtxyyetlylteerazot-5-ylttitmethyl)-3-cefem-^-karboxylová

0,27 g sodné soli kyseliny 7-[alfa-(4tldiroxyflčyl)-alifa-D-(lurc.PuOolkkabbonllεmičo)-. acetεmiet]rlfaltsptračltoé se suspenduje v 1 000 ml 0,1 M fosfátového pufru o pH 6,4, a do s^pense se přidá 0,31 . mol eisoečé soli 1-kauboχymelhhl-5-melUyaio0eerazolu.

Roztok se zahřívá 5 hodin pod dusíkem na teplotu 55. °C; za hodinu se pH upraví na hodno-tu 6,4 přidáním malého množív! 40% fosforečné kyseliny a na konci pěti-hodinové doby zahřívání se roztok ochladí· na 23 °C, hodnota pH se upraví na 2 přidáním 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny pod vrstvou ethyl^te-u octové kyseliny.

Produu^^t se extrahuje do ethyl^te-u octové kyseliny, roztok v tomto rozpouštědle se míchá 15 minut za teploty 23 °C s 2 g odbarvtvacítt uhlí Darco KB”, potom se roztok filtruje vrstvou ičiPstriové hlirky ('·Ceeitl^И) a oddestilováním lttylleterp octové kyseliny ve vakuu se isoluje olej, který se trtuuoováním s eiethyletherem převede na pevnou látku, ta se odfiltruje a vysuš · nad . kysličníkem fosfo^ným za vakua, ,čímž se získá jako pevná látka kyselina 7-[alfa- (4-hleroxyf enyl )-alf a-D-drrc .PutolykrbOoIlrlmint )-acltamidot-3-( 1 -karpoxymeehtltltraztl-5-ylthtomethyl(--clilmII(-4-karbtxlltoá.

B.

Kynsl^a 7-CD-alfa-amino-alfa-(p-tldrtχlfl]čyl)-θrltεmieot-3-(1 -karbtxэlmthyltterazol5lytthiomtlhyl)-Зflef-4L-У-kbtXllo0ová

Za teploty 5 °C se .rozpustí v 30 ml trffUto;toctové kyseliny 0,1 mol kyseliny 7-[alfa- (4-tydroxχlflčll-alf a-D-(te:čc.Putoyyk^-rbbočylεmino)acetamidet-3-( 1 -karboχylethyltterazol-5-ylthtomlthyl(-Зreilem(-4-karbtxlltoé, teplota roztoku se potom nechá vystoupit na 23 °C a roztok se míchá dalších 30 minut. .

Získaný roztok se vlije pomalu do 1 000 ml ·blzvtdétt ι^Ιι^ι-! za energického míchání, vyloučená sraženina se tčtfiltupjl_> pro^je se za pouUítí 100 ml eilttlllttlrp a suší se nad kysličníkem fosfo^án^m za vakua po dobu hodiny. Potom se sraženina rozpustí v 75 ml vody a po míchání reakční směsi 30 minut za teploty 23 °C se pevné podíly t(:ífltupjí,. k filtrátu se přidají 2 g odbaroovacíht uhlí Darco ЮЗ, načež se reakční směs míchá. 10 minut · za teploty 23 °C a suspense se filtiuje vrstvou infpeoriooé hlinky СеИ^. Přidáním triethylminp se pH filtrátu upraví na hoídinotp 4, pevné podíly se tttfilt-pjí, filtrát se zahustí za vysokého vakua až na olej, který se tuiSupje s · acetonit-ieem. Produkt, to · jest kyselina 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-tyertχlfllčl)-arltamieot-3- (1-karbotyletlχtlleruzz0l(>-ylttiomettyl)-3-cefem-4-karbtxlltoá, se oddí^t-uje a suší se na vzduchu.

Příklad 7

Nahrad-li se při postupu podle příkladu 6 sodná sůl kyseliny 7-[elfa-(4-lyrSrcxyfepyl)-alf a-D-ger^ubotojkarгCayLαmLino)aceemiSo]iefaOosporlmlove п^Уьо^шУь mwžstvím kyseliny . cefalospoгdmove připravené například acylováním kyseliny 7-αminocefalospoeemové obvyklým způsobem za pouužtí kyseliny 2-(teic.UuCoykkabboayldmiacmeelh^гS)-1,4-iykloheχαSieaylcitove, kyseliny --(-)-ala--ters.bcto:kαarOoxmiScfeaylcctcve, , kyseliny 2-(terc.UuCoykearbonylιmiaobeeluS)-1,2-cyklcUexenylcctcve, kyseliny 2-teri.butoxykαrbonylαminombteluУ·L4-hyjlsofeIarj^oc'tové, kyseliny c-(terc.butcκskarbocmУLamnacbtnyl jfennSthiooctcvé, kyseliny betα-[o-eeic.UuCoykaabOonylιmiacbeehyS)-feayl]proρioaove, --(-)-N-tθrc.butoκУcarbocaУL·2-(3^z-betUУL-4-hySroxyfemУL)glyiiau, D- (- bN-terc. butcκУkrbscLaS-2- (3 ^z-bβУUc}qjy4^z-UySrc:χyf elmУ-)g¹Уcinu, —·(-)-N-terc.buCoxykαrboayl-2-(4-eietcxyfeayl)glyciau, '

--(-)-N-teri.butcκУ£krbocnУl2-(1'-cykloUexeayl)glyciau,

--(-)-N-terc.butcxykarbO!mУL2(3'-iUlcr-4-uУydrcxyfeayl)glyiiau, .

, --.(-)-N-terc. butcκykarboaaS-2-( 1 *,4*-cjklcUexedieayl)glyciau, kyseliny --(-)-2-eeic.UuCoykkarboxαbidocЗ-(1',4'-iykloUexαSieayl)propionove, kyseliny --(-)-2-terc.UuCoyrkarboχebidocЗ-(4'-betUoκj-1',4^z-cykl·chexαSienyl)propionové, kyseliny 2-terc.UuCoykkarboaylímiacbeehuУfelajloctcve, kyseliny N-teri.bu·CO]yrkarbonyl1-αm□.nocyklohexαakαrboxylove, kyseliny . --(-)-elfe-terc.butcxykarboxεalidsoЗз-hiemjloctcvé, . , kyseliny --(-)-alfe-Уeri.buУoκykarboxεшlbds-22-th.enylocУové, kyseliny Seta-(2-teri.butcxykarbcmyLαbinombehuУ1,4-oykloUexadinajl)peopionové, kyseliny beУα-(2-eeic.UuCoyk^kerCo^yΊmiacbeehhУ-1-cyklchexemyl)peΌpionove a --(- )-N-terc. buto:κrkkrb0CLaS-2- (4 '-UySro:χynbУhuУfenaУL-glyiiau, získá se tím kyselina 7-(2abincInbУhhУ-1 , 4-iyklOUβxadSeemУ.aceУemids)-3- (1 -kerbc:κylbУe\ulУθeraeoC“5-ylУUicmmyhyl )-3-cefeb-4-karbcxylcvá, kyselina 7-(--alfα-ebiaorem^гlecetemido )-3-(1 -karboэχУbte]yltenrkzol-5-ylthiobetUyl )-3-cefem4-kαeboxylcvá, kyselina 7-(2-dminobbehuУl-,2-iy^klchexenaУaecУ1anbds)---(l-keeboxybbe^hУУeteezcl-5-ylУUicmethyl)-3-cefβb-4-kerboχylcvá_J kyselina 7- (2-αbinombУhhУl4-‘-h^гdsoJφ’Уeceínmds)-3- (1-karbbзqybУnyUУβereecO-5-yltUicbβehuУ )-3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(c-aminacbtelylfenaУthiokcetamids 73- (1 -karto z^^hy^iy-berkaa o-5-y Idiome yihy-)-3cefeb-4-kartoκjlcvá_J kyselina 7- (beta“p·-^minobeУhyl·f eaylpropOontmido )-3- (1 -kαrtoκynbetuУteteezcl-5-yltUicbβethУ )-3-cefeb-4-karbcxylcvá_> .

kyselina 7-C--alfe-eminac-eL’a-(3^/-bethjl-4 ^/-hySrcxyfeayl)-aceemiSo}-3-( 1-kαřboχ;ynbehuУteteazcl-5-yltUiobethyl)-3-CθfΘb-4-kαrbcxylcvá, * .

kyselina 7-L--alfe-eminac-efa-(3.^z-·beУUc2χry4 ^z-hySecxyfenyl)-αcβamido] -3-(1-kartoκynbehuУtθte¹azcl-5-yltUiobβthyl)~3-ce:eeb-4-karboxylová, ^kyšalina 7- [D-a^efa-eminac-^efa-⁽3-αietcxyfeI^mУ )-ecetamidsC-3-⁽¹ -^kerbC2^χymtelylУeeraezO-5-yltUiabetUy1)-3-iefnb-4-kaeboχyLcvá, kyselina . 7- Γ---efα-ebiaac-efa- (1 '-cykloUexeayl)-aceemiSq] -3- (1 -kerbc:)χУbte]ylteerazaC-5-yl^1^611^1)-3-cefeb-4-kαrtoxylcvá, ' kyselina 7- [---efa-aniaac-efa- (3 '-chlorů -uУydroxyfeayl)-αieУdшiSo)-3- (1 -karbcκylbt]tultttгazcl~5-ylUhCabetUyL.)-Зieenbb-4-karbcxylcvá, kyselina 7- (D(1',4‘ -cykloUexaSienyl )propicaamidsC-3- (1 -kαrbc;>QУmУetulУeeraeoO-5-ylthiobeУUyl)-3-cefeb-4-kαrboxylcvá, kyselina 7 [d- (4 '-melho^^ 1 ',4 ^/-cykloUexeSieayl)prcpionemiScJ -3- (1 -keebcκylbУlзhlУterαzcl-5yLУUiobeУ]'hУ-)-3-cefnb-4-kíaebo:χyl·cvá, kyselina 7-(2-ebiaoclbУe^ulfenaУaecУ1amds.)-3- (1 -kerbO)χyleУetylУΘeraeoC-5-yltUiobeetuyl)-3-cef em-4-kartoxylováj kyselina 7- (1 -abiaccykloUexankaгtoxdшidc )-3- (1 -kartoxymbe]uУ.teУrazcl-5-ylUhCobβУhyУ )-3-oe63

O^em-4- karboxylová, kyselina 7-(^-^10^-3-1^ enyl acetamido)-3- (1 ··kaгboχymthultetrazol-5-ylthiooetUll )-3-cef em-4-kartoxylováj kyselina' 7- (D-al0a-+-tUieoy1acetaoido )-3- (1 -karb-xJУlothylletrazzO-5-yltUiooet^u·l )-3-cef em.-4-kirboxylová, kyselina 7- (2-aoino-loehhl-1,4-cyкlohexadeeIO^rl-propi-namde)-3- (1 -karboχ/ιο11^1'^γ3ζχ1-5y1thiooetUyl)-3-cefeo-4-kar‘b-xy1-vá, .

kyselina 7-[beta-(aminoπlothhl-1-cyklxhexeIyl)pr-pn-namnO-J -3-(1-кar‘boχУnothyltetxrazol-5-ylthiooetUll)-3-cofeo-4-kar·boxy1ová a kyselina 7-[D-al0a-aminno-lfa-(4 '-hyOr-:χynothulí'onol1acetlmno]-3~ (1-^βγ^3:χιιοΟψ11,ι1γ8ζο1-5.-ylthOooetUll-Зccofeo-4-k:arb-xy1ová.

Příklad ' ' 8 '

NalualOnti se při postupu podle příkladu. 5 D-(-)-N-terc. butxxyklrbonyl-p-hy0roχyOenylglycio ekvimelárním mn Osivím kyseliny 2-(te-c.žu0χlykarbonylaminoImehul1-1,4-cyk1ohexadienyloctové, kyseliny D-(-)-a0l--terb.b-t02кrlab-bamiOO0eny1-ctové,. ' kyseliny 2-(terc.žu-χyykrb-onylmlnnooet1u^гl)-1,2-clk1ohexe:nyloctové_> kyseliny 2-terc. butoχykarbonylaminxmoehhl-4-hydro:χyl'enyl-ctové, kyseliny 0-(1erc.butOJyгklrbooylloino-thul )OenyLthi))-c tové, kyseliny beta-Eo“ (terc.butoχlkar'bonylαmilnmothyl)-í‘^eϊnyl}-prΌpnonové, D- (- )-N-terc. buto:χУ£albb-ol12“ (3 '-methylů ^hydrooýferyy ^lycinu, D-(- )-N-tere. but-χl£arbb-nУ-22 (3 '-oethb>χl·4^z-Uy0r-:χyfenyl )glycňnu, D-(-)-N-terc.but-xykaгbb)yl-2-(4-lce't-χyOeIoУ.)gllcinu,

D-(-)tN-terc.bžtoxykarbb)ol-2-(1'-cyk1-Uexeryl)glyciož,

D-(-)-N^eirc. buto:χУcalbb-nl-2-(3'‘-cU1-r-4^Zhlydгoxy0eoyl)g1yciou,

D-(-)-N-tero.but-χкklbbooУ“t2·(11,4 -cykloheχadoel'nl. ^šliclnu, kyseliny D-(- )t2tterc.žu-x:lykarb-xloi(do-3- (1 '^'-ciklohexadienil )^p^r^c^p^:^(^n^ové, kyseliny D-(-)-2-terc.but-xyкa:rboxαmde-3“(4'-oetho:χy-1 ',4'-cyk1-hexaOieoyl)propiooové, kyseliny 2-terc.žutx:lkkaгbooylaminomet1u^гl10eln_lУ-octové, kyseliny N-terc. butorykarberyll1 -a^inx^j^JklOhexane arbe^xl-x vé, kyseliny D-(·t)-aO.l--eerb.b-tblкaabOxx!mie()-3-1Uieoy1xctové, kyseliny D(-)-a0a--tec‘b.b-tXlкlaгOxx(mie--2-tuneol1oc·tové, .

kyseliny betal(2-terc.žuOx:yyкaгbonylamnnolmttul11,4tClklohexa(eienll)propionové, .

kyseliny beta-(2-terc. butoxyкaгbol0l1amLnbmoehhl11 -cyklohexejnyl)propnonové, a D-(-)-N-terc.bžt-xykarbxnol-2-(4^ZthydroχyIlothulfoeyl)gllcnnu v ·tom kterém případě, proběhne reakce za vzniku · kyseliny 7-(2-aImnomo·ιethl*'-14-cylkL-hexadOe]Oylacetaoidb)-3-( 1-karbxxymethyltetraz-1-5-lΓthixoethyl)-3-cefeo-4-karbo:χllové, kyseliny 7- (D-alOi-amine“?enylacetumdc) “-3- (1 -kirbo^χylot^tulteeralb--5-ylthi-oethul )-3-οβ0?θό-4tkarb-xyl-vé, kyseliny 7-(2-1о1пьшо1Ьу1-- 122tyУíbOhxχreOLacetaIaiOo d“3- (1 -tíabb-χlethyhletralzO-t-tlthiooethhУ)-3-ce0em-4-karbo:χllové, kyseliny 7-(2-aoinomottul-4-hy<Oo‘b2χrllceιlmnd)-t- (1-karbx-χyoth1UletralzO15~yltUiooettul )t3-cefem-4-karbo:χllové, kyseliny 7-(--loino-10teylfonolttdxacetlm(:d)-Зз (1 tkarb-эχnlothyhlettaaxO-5-yltUi-oettul )-3-ceOem—l-karbxxllové, kyseliny 7-(beta-oalminooethyl0enylpropionαniid)-t- (1 -karbx-χyothtUletralzO-5-ylthiooettul )·t3-cefeo-4tkarboxylové, _t kyseliny 7-[l>-a l :0ι-ιο ^οαΙΟι- (3 '-methyl-^ '-hydroxiOenyl )icetimido)-3-( 1-karboэχylothultttraz-lt5ty1hi)-oethyl)t3-ce0em-4-karboχylové, ^selhn¹ 7-[L-al^fa-aminyo-^afa- (3 ^У-me^ehos^χy-^/-hydros^χlen^yУL-acetamido⁰-3-⁽¹ -^kar^box^yme^eí^hr^atttraysl-5-1llhSometh1L ^-cefem^-karboxllové, kyseliny 7-[D-alfa-amino-alfa-(3-acttox1feyyl)acttamidoS-3- (1-kar0oэχ1etnylУeetaay0-5-^ylthiomethyl)-3-cθfm-4-karbox1loié, tyselin¹ 7-(^D-a^f a-aninos-^alaa⁽1 '-c^1lls^lexeI^yy)acttamido⁰-3-(¹-karboэ^χyet^nylye^ttaay^o-5-^yl— tlismetlhУ)-3-c.efnm-4-karbn:>χy^aové., , kyseHiny 7- [D-a^yf a-aminyoalf a- (3 '-cllsr—4 · '-l1drox^yfeyy^y )acetamidoo -3- (1 -karOoзQ1lethy^atteraУS^a-5-1lthismet]hУ )-3-cef nm-4-kar0oχy^yové, kyse^yiny 7-[D-aafa-aminos-ala-(1 ',4У-cyk^yolexadde]yУ.)acttamidoS-3-(1-larbs:χ1lethy^ytetraao^y-

-5-1lthismetlhУ)---cefnm-4-karbo:)χylové_> kyse^yiny 7-[D- (1 ^z,4'-cyk^yslexadiery^y)pnopnnnmido] -3- (1 -karboxymeelhУ.tetraУol-5-y^ythSomethyl)---ctfem-4-karboэχy^yové, kyse^yioy 7- [D-U^-methojxy-1 · ’ ,4 · ^z-c1kloltxadienyl )prspioyamddO-3--(1-kkrbooχyeteLy^yteerazo^y-5-y^ythSomttlyl)--3-tfnem-4-karboxyloié, *kyse^yiny 7“(2—aminomeehl1f enyУacetamids)—3-(l.-кarOsχ1letttlltterazoOL-5-yltlismeelhУ )-3-cefnm-4-karbo:Jχy^yové, kyse^yioy · 7-(1 -amiyoc1klnhnxaykarboxami<do )-3-(1 -karOoзQУlettll^yУetraayO-5-yltliometlhУ )-3-cefem^-karboxyl-ové, kyse^yioy 7-(D-a^afa-3-thi поу^^У amidy )-3- (1 -кfiar0oзχ1eУnylУetrazo^y-5-ylУhiomttly^y)-3-cffem-4-kar0sx^yyoié, kyseiioy 7-(D-a^yfa-2-tlieo1laceУεmido)-3- (1 -lar0s:χyletttl^ytetrazo0-5-y^ytliometlhУ. )-3-cefem-4-kar0sχy^yoié, kyseiioy 7-(2-emiУO]melhУ-1,4-cyl^ynhexadieny^yprspisnamido)-3-( 1-kar0oχyyleУhy^yУetrazo^y-5-. -yiyhoomeyhyl )-3-c.efem-4-karbo:xr^yové, kyseliny 7-[Oeta-(aminoolenhl1-1 -C1klolexeyyl)propioyamidoJ-3- (1 -larboяymetly^ytttrayo^y—5—y^y— tliomethy^y)-3-ctfem-4-кarbsχy^ysié, a ^kyse^yio^y 7- ^[D-alfa-aminos-^af a- ⁽4 '-h^roxymeet^f ei^yy)ace^t£mido] -3-⁽1 -karOn^χyyeУhy^yУttrazo^y-5-1^yl]i0ymeУlyl)-Зctenem-4-кar^bsx1loié v tom kterém případě.

Příklad 9 ^sn(^do^á sů^y kyseld-o¹ 7-{^D-^afa-^[--⁽2-fшn)^yyttιri^dno]--lУ^ddrox^yfto^ylaceУami^doSct^fa^lss^psraoové

6,4 mi (0,0454 ma^a) trieUy-aminu a 12,7 g (0,1039 ·my^a) 2—fhrs1lisskyaoáth se přidá do ledem . chlazené suspeose 20,8 g (0,0415 mol) kjyseiioy 7-(D-alfa-mino-4-l1droxyťeny^yaceУamido ^efalosporaoLové (ve formě sonátu dimeyhylfomiamidu a vod^y) v 175 ml suchého dimethy^yformamidu.

Asi za minutu se ledová lázeň odejme a reakCní směs se míchá hodinu, načež se temný roztok zředí přidáním 600 mi vody, převrství se n^,tlyltstenem octové k^yselioy a vodný pydíl se obseli na pH 2,5 přidáním 42% fosforečné ky^selioy· Obě fáze se oddělí a vodná dimethylformam-dová fáze se extrahuje čtyřikrát ttl1ltstenem octové kyseliny.

Spojené organické extrakty se promyyí pětkrát vodou, - ·po odbarvení aktiToiím uhlím se filtrují, načež se zahuštěním za · sníženého tlaku odstraní yOýviaící voda. Po přidání čistého tthyltsttru octové kyseliny se přidá k míchanému roztoku pomalu 15,1 ml (0,0408 mol) roztoku sodné soli kyseliny 2-ntlýlhexEУlsié v 1-butanolu a dosáhne se tím krysta-izace produktu. Získá · se tak 18,1 g (75,5 %) látky. Infračervené spektrum je v souladu s touto strukturou.

^Diso^do^á sůl tysel^ 7-^[D-al^fa-[-^—(2ffurso^yl)une^dno]4-l]^yddrox^1ftn¹lacetamidoS-3-⁽¹-^karbo:χУlethyltterazsl-5-yllhSometlyl-ctfnem-4-karboxylsvé

Směs ^{4,0 g} (0,0069 mo^ sodné soli tyselíoi¹ 7-{D--^afa-^[--(2-furo¹l)ure^ddo]44^ly_гd_rsχ^yfeo1lacttem^ddojctfalosporaУLOié, 1,83 g (0,00895 mol) disodné kyseliny 5-menklatoo---ttra

2020-8 zsl-ctové a 200 mL 0,1 M fosfátového pufru o pH 6,4 se· zahřívá 6 hodin na teplotu 7- °C pod dusíkem.

Reakční směs se uskladní v ledničce přes noc, potom se S(d‘01tetje malé mi0itví sraženiny, hodnota pH filtrátu se upraví na 2 přidáním 6 N roztoku ceLtrov-díкtvé kyselin- a směs se extrahuje třikrát rthllrsterem octové kyseliny.·Během prvé extrakce se směs filtruje, čímž se odstraní malé moožtví nerozpustných materiálů, spojené extrakt- v ete;lldstdet octové k-Běliny o objemu -00 ml se promm-í dvUcrát Шот a po vysušení bdzvtdým síranem sodným a po filtraci se přidá k filtrátu 5,1 mL (0,0138 mol, 2 ekvivalent-) rszeslu sodné soli kyseliny 2’-e1elLehextm-vé v Sutanslt, čímž se vyloučí slejsvitý produkt. Část rozpouštědel se sdlleseltje, tím se odstraní voda, směs se uchovávši v Ledničce, potom se rozpouštěll- -ddёka^tuje a· gumofvtý produkt se teLttetjr s acetonem; isoluje se tak fLle-ovttdLiá Látka ve výtěžku 2,0 g. Produkt se suší ve vakuu nad k^^slz^č^nU^^^m fnsforeČIým. Infračervené spektrim je v · souladu se sertktte-t eoeoeo produktu.

U vzorků sloučenin připravených postupem·podle příkladů 1, 2, 3, 4, - a 14 po rozpouštění ve vodě a zředění· živnou záparou byly nalezeny t-to hodnoty minimminí Lí^íSíčíí ^^ηtrace 0^..^.C) v (t^g/ml proti dále uvedeným mikettrgímSomům po inkuSování přes hoc za teploty 37 °C a zřeďování ve zkumavkách. '

AiimikrotSální účinnost in vitro

Minimální ineiSičií

Organismus Příklad 1 (rozp. asi 2-0 m&/ml jako sodná sůl)

Str. pndumonnae⁺ (1O“³)⁺⁺ A 9-8-0,13

Str. pyogenes⁺ (10^-3) A 9604'0,13

S. aureus Smith' (10“⁴) A 9-371

A. aureus --0% sérum (10^-4) A 9-374

S. au^us BXI633 (10^-3) A 96061

S. · aureus ΝΠ633 <10~²) A 96062

S. aureus Meth-Res (1O^-3) A 150974

Sal. dnleritLlLs (10^-4) A 95310,006

E. coli Juhl (10^-4) A 151190,E. coli (10^-4) A 967-16

K. ·pnruooniad· (10^-4) A 99770,13

K. pndumoniad (10~⁴) A 151302

Pr. mi^h^lis (10⁴) A 99000,13

Pr. motgεanni (10“⁴) A 15153 nad 125 koncentrace · v Ag/ml

2	3	4	5	6
0,6	0,6	0,06	0,13	0,25
0,6	0,6	0,13	0,13	1
1 3	2,5	0,5	nad 1	nad 1
16	32	nad 0,5	nad 63	16
2,5	nad 2,5	1,3	2	8
4	16	2,5	8	8
8	16	4	63	32
0,08	0,3	0,16	0,5	0,5
4	8	1,3	16	8
32	16	16	16	32
1	1	0,3	1 ’	1
32	8	2	125	8
0,5	1	0,3	0,5	1
nad·12-	nad · 12-	nad 12-	16	nad 12-

Organismus

Příklad 1 (rozp. asi jako sodná

250 mg/ml sůl)

Ps. aeruginosa

<104) A 9843 A	nad 125	nad 125	nad 125	nad 125	16	nad 125
Ser. mu?(^escens
(10-4) A 20019	nad 125	nad 125	nad 125	nad 125	nád 125	nad 125
Ent. cloacae
(10-4) A 9656	nad 125	nad 125	nad 125	nad 125	nad 125	nad 125
Ent. cloacae
(10“4) A 9657	0,25	2	1	0,3	63	2
Ent. cloacae'
(10-4) A 9659	32	nad 125	63	32	nad 125	125

*-

COO(H) (K) (Na)

CH2COO

ÍH.Na.K)

CH₂ C₆H₅-CHOH

+/ % antí^ioti^é t-estova^ zá^par^y, 5° % ^živn^é z^ápae^y + 5 % séra ^{++/ ř}e^dění z^arová chované ^přes noc

Příklad 10

Trihydrát monosodné soli kyseliny 7-(2-aminomietllfenylacetaoidt)-3-11-karboxymee(vl^_ (θ(^:^ι^:^ο-55ι^^(^1^]^:^ο^611ι). )-3-cefem44skeb0o2QlSsvé

1. 10 -g Seyttali.cké kyseliny 7-(2-εoinomeethrlferčУ.acetaoidf S)3-(1-karboχlIlithhltetrazol-5-ylthtooethyl)-3-cffio-4-кarbtxyltié, jak je popsána a připravena v příkladu 1, se suspenduje v 50 ml vody, prosté iontů.

2. Za prudkého míchání se pomalu přidává desetiprocentní roztok hydroxidu sodného tak, že se pH udržuje, nebo je konstantní v rozmezí 7,4 až 7,7· Dosáhne se tím rozpuštění nebo takřka čirého roztoku.

3. Přidají se 2 g aktivního uilí (Darco G-60“) a směs se míchá 30 minut. Hoodiota pH se udržuje v rozmezí 7,4 až 7,7 přidáváním 1 N roztoku hydroxidu sodného.

4. AAkivní . uilí se oddú-Kr^e, promne se vodou (10 ml) a poddl 2 prorvání se přidá k filtrátu.

5. Roztok ze stupně 4 o hodnotě pH 7,4 až 7,7 se sterilizuje a zbaví pyrogenů za po užití postupů vhodné ateetické filtrace.

Celkový čas, jehož je třeba pro provedení stupňů 3, 4 a 5, nepřevyšuje při práci za teploty místnouti 5 hodin.

6. Za pouští sterilního postupu se přidá přibližně stejný objem, tj. 65 ml sterilního acetonu, prostého pyrogetů, do prudce míchaného roztoku.ze stupně.5, . což trvá 5. minut.

7. Přepočteno na původní objem vodního .poddlu, přidají se další dve objemy (120 ml) sterilního ccetoou, zbaveného pyrogenů, ' a to ze 15 ež 20 minut a za prudkého míchání. Vyloučí sn tím krystaly. . .

8. Reakční směs se míchá . 10 minut.

9. Během 15 minut se přidají další.3 objemy (180 ml) sterilního ccetoou a suspeose se míchá 30 minut.

10. Krystaly se oddlitrují, promy)! se ze pouuití 75 mL sterilního ccetoou a suší se ve vakuu při 45 Až 50 °C tebo na vzduchu při 50 až 56 °C po 24 hodit.. Výtěžek čití přibližně . 8,8 g.

Vlastnooti OrihldiáOt monosodné soli kyseliny 7--(2-aаinoImehylleeylecnOaаido)-3-(1-kcrbjχyπаehyltetraz(jl-5-ylthjoаethyl)зЗceeeeш-4-karbjχylové jsou tyto:

% . HgO vypočteno 9,05 %,. nalezeno 9,2 %;

% Na (plamenná fotometre): vypočteno 3,86 %, nalezeno 4,0 %; ' rozpustnost ve vodě = nad 500 mg/ml;

stchblitc ve vodě: nejméně 24 hodin za teploty místnosti při koncentraci 250 mg/ml.

Příprava produktů pro injekční přípravky:

Příprevc monosodné soli kyseliny 7-(2-amLocmeehylfenylacetamidj)-3-(1-karboxyаet]¾rlOeOrazjl-5-’ylthjoаetKl)·3-cefeа-4-karbjχylové it šitu: .

A) 2,5 g kyseliny 7’-(2-cаinonаthylfenoУaceteniddj-3-(1-kcrbp:^χymtethl-θeraeoj-5-ylOhij- ' ааt:hyl)3“Cefeа-4-kcrbjχyljvé (ve formě obojekého iontu) se . suspenduje v . 8,5 mL vody za . prudkého míchání a přidá se sodná sůl citrónové, mаnoOyУdrj;entojfornčnao sodný nebo fosforečnan sodný onbo jiná vhodoá báze, až se dosáhne rozpuštěni; hodnota pH nemá být nad 7,8. Mooství přidcoé báze se zaznamená.

B) Připraví se fyzikální směs 2,5 g kyseliny 7-(2-cаinomаe1thlleetУacetСImddj-3-(1-korboχyImthyltoeraz□j.“5-yl0hijmetlhУ)”3-cefeа-4-kaiboχyljvé a pevné báze v pommru, jek to . bylo stanoveno při postupu uvedeném v odstavci A výše. Dalším přidáním vody lze dosáhnout různých koncentrací it šitu připravené monosodné soli kyseliny 7-(2-aаinomаehhll‘eetУ-acetcаido)-3-(1-kcrbj:χУlаtetylleerazo j-5-llthi jаetKl)·3Cef eа-4-kcrbjχyljvé.

Tento postup může být velmi vhodoý právě proto, že Orihldrao monosodné. soli kyseliny 7-(2-aаinomаehylfenylacetamidj )-3- (1 -karbojχyаtnylleeoazoj-5-llthioаethyl)-3-cefeа-4-kcrbjχylové tení ze ..zvýšených teplot tak stálý, jako je voloá kyselíte 7-(2-aаinoImeOhll^>eeOylacetamido )-3-(1-kcib(j:χУlаthylteeoaeoj-5-ylOhijаeehyl )-3-cefem-4-karboxylová ve formě obo jakého iontu.

Sn zřetelem na stabilitu roztoků Kseliny 7'-(j-aаioomаehylfentlacetaаidcn-3“(1-oethyl-1,2,3,4-teiazjl--5lylthiаmethyl)зЗceefаm-4-kabboxyljvé za teploty místnosti a ze pH 10,3, což je nejnišší hodnota pH, kdy sn může rozp^sit . 150 mg/ml, sn zaznamená takřka okeиаstá 50% ztráta bioactivity. K další ztrátě, 21%, dojde během nejbližších 30 minut.

, Ná rozdíl od toho roztok obsahiu/cí 125,0 mg/ml trihydrátu monosodné soli K^selity 7-(2“СаinoImeOylfe0l1acet^mido )-3- (1 -kcrbj:ιχymt1:o/lteerazoO.-5-ylOhi jаetlhl )-3-ceí^e^m^-^-^^kt^r^boxylové o pH 7,0 je stálý během nejméně 24 hodit natolik, že se tejeví žádná podstctoá ztráta bioectivity v té době.

Sloučenina, označovaná jako kyselina 7-(c-lmioomtetySfeI0ylacetamilo)-3-(1-tee^cS-1,2, 3,4-te0lzcol·5-syltliometSyl)зЗ-cefem--tkarboxylcvá z příkladu 1 a bodu 2 amerického patentového spisu 3 765 175, je velmi účinným cefalosporóoo^ým derivátom a velmi žádoucím spektrem účinnooti . zvláště pro 1ti některém gramnegativním mikr1organlPtůш. Na nešltěslbí. se tento obojaký . ion vyznačuje velmi malou . rozpustností ve vodě, a zvláště v krevním oběhu, což znamená za pH 7,2 nebo v blízko šiti této hodnoty. řečeno, při zjišťování uvedené . rozpustnonti bylo nalezeno rozmezí asi 1,0 až 3,0 mg/ml jak v pufrovaniém vodném prostředí, tak i v moči psů za teploty mís tno os i. ‘

Ho cdo to pH čerstvé moči psů činí 7,6. Tím vyvstává mo0noct toxických účinků u lidí při podávání tohoto obojakéh^o iontu, protože . třeba předpokládat vysrážení krystalické formy v ledvinách, jak se zde tato látka ku^c^c^e^t^rujje během vylučování. A to je u lidí krajně nežádoucí. .

Běžné pokusy rozřešit tento problém za locLŽit:í obvyklých forem kyseliny 7-(o-imíoomethySfe2Oyll⁽cetamido o-3- (1 -metl^y.-1,2,3,4-tttrazc1-5-slthCotθthyl)-3-ctftm-4-karb1зχsl1vé, rozpustných ve . vodě, nebo 1lpp10dflících derivátů bylo neúspěšné, protože sůl nebo derivát se převede v lidkkém těle do formy oboj^ého iontu, a ten právě se vyznaó^je přirozenou malou oczlustnootí ve vodných prostředích i.v krvi.

Je jedním z úkolů tohoto vynálezu vyřeeit tento problém bez ztráty cenných biologických vlastností a účimnooti kyseliny 7-(c-lminoolettylffen-^aae tam do do)-(1-metey ^1,2,3,4--6 traz1l-5-slt'hiodethyl)-3-cfeet-4-k:arbcxy1ooé. Po různých nezdarech byl problém vyřešen opatřením .podle tohoto vynálezu, kdy má kyselina 7-(2-lminomtehhSfeϊnrSacetltido)-3-(1-karboxytethyS1etolzcl-5-s1thLⁱctetlcS)-3-cefet-4-кarbcxy1cvá žádané vlastnosti. Přesněji řečeno, vzorek kyseliny 7-(2-atinpOltthylffeoSaactllntdlC-3- (1 -tloboxχyltteyltetrazo1-5-ylthictethyS)-3-cefem^-karboxylové ve fosfátovém pufru o hodnotě 7,0 má za teploty 25 °C rozpustnost v m^g/ml nad 15,3 a pod 13,7; v takovém případě není ^ρβι^ι ’pufru ^βΐ^^^ί a hodnota pH klesne na 6,48. Takže kyselinu 7-(2-lminomtthySfetnlacetamid1)-3-(1-kιlobpryymtttyltttrazol-5-y1thiottthy1)-3-cftet-4-кarbcxs1ooá podle tohoto vynálezu, a to i v cdpl10dllící formě oboj^ého iontu, je příliš rozpustná ve vodě a v krevním oběhu, aby mohla vyk^ stolovat v ledvinách, a důsledkem toho by byla obava z toxických výsledků, nejméně u některých léčených.

Dále pak - jak to již zde bylo uvedeno výše - otdlcPačužící rozpustnost ve vodě postavila problém, který byl vyřešen přípravou trity-drátu. mono sodné soli kyseliny 7-(2-lmin1meetylfeoy1acetιmilc )-3-(1-karbo:χslttttyltetrazol-5-y1thCottthy1)-3-tftm-4-кarboxs1ooé podle tohoto .vynálezu, přičemž se tato sůl vyznačuje.za uvedeného pH oczlUžtnooPí, jež se hodí pro injekční účely, jako je tomu v případě pH 7, a stále se vyznačuje vyliooviuící rozpustností v krevním oběhu a v kapalinách v ledvinách, i když je tato sůl v těle převedena do formy oboj^ého iontu, cdpl10daaícího kyselině. *

Ve shodě s tím, co bylo řečeno zde výše, je výhodou sloučenin'podle tohoto vynálezu jejich zlepšená rozpustnost ve vodě, to ve srovnání s dalšími sloučeninami, jak jsou na tomto úseku známy, a dále je hlavní výhodou obecně vyšší hladina těchto sloučenin v krvi ať již při larenttoálnLm, nebo intrmupkžLárolím podávání.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby derivátů kyseliny 7’-aminocefleosporlnové obecného vzorce I, h₂no=

   COOR (I)

   CH₂COOH kde R znamená vodík nebo zbytek snadno hydrolysoíatelného seskupení, jako je . skupina pivaeoyloxyme tulová, acetoxyme tulová·, metao:χlnedta^rlvvá, acet^^ová zebo fenaclevíá, jakož i oapovídaaícíca solí, vyznačený tím, že se působí za kyselinu 7-aminocefleosporÉnovou nebo za její . Schiffvíu bázi nebo snadno hydrolysovatelný ester nebo za její sůl sloučeninou vzorce za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo odp^vídaící Schiffovy báze, snadno aydrvllsoíatdlnéav esteru nebo oapooííalící soli, s tím, že pokud při reakci vzniká sůl, snadno hydrolysovatelný ester zebo Schi.ffvía báze sloučeniny obecného vzorce I, převádí se taková látka za pouužtí jinak známých postupů za sloučeninu vzorce I.