FI84912C - Foerfarande foer framstaellning av 2-guanidinotiazolderivat. - Google Patents

Description

8491 2

Menetelmä 2-guanidinotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä yleisen kaavan (I)

H,N N—7r^s-Y

mukaisten 2-guanidinotiatsolijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Y merkitsee kaavan (II) ^nh2 -c (II)

^ NH

mukaista ryhmää tai kaavan (III) -CH2-CH2-CN (III) mukaista ryhmää. Nämä yhdisteet ovat tärkeitä välituotteita famotidiinin (kemiallisesti N-sulfamyyli-3-(2-guanidinotiat-sol-4-yylimetyylitio)propionamidiini) valmistamiseksi, joka on osoittautunut erinomaiseksi lääkeaineeksi hoidettaessa maha- ja pöhjukaissuolihaavaumia.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kirjallisuudesta tunnettuja. Kronologisesti kaavan (I) mukainen nitrii-li, jossa Y merkitsee kaavan (III) mukaista ryhmää, on valmistettu kaavan (VIII)

^ .CN

XT' H2N s (viii) mukaisesta aminonitriilistä 4-vaiheista tietä kohtuullisella saanolla US-patenttijulkaisun 4,283,408 mukaisesti.

2 84912 EP-patenttijulkaisun 87,274 mukaisesti kaavan (I) mukainen isotiourea, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää, saadaan yli 90 %:n saannolla saattamalla kaavan (V) h2n n —

Jk 1 \ -HX (V>

H2N

mukainen yhdiste, jossa X on halogeeni, reagoimaan tiourean kanssa alkoholissa.

Tämän menetelmän haittana on kuitenkin se, että lähtöaineena käytetty kloorimetyyliyhdiste on allergeeninen aine, joka ärsyttää ihoa ja limakalvoja.

Yllä esitetyllä tavalla saatu isotiourea saatetaan sitten reagoimaan 3-klooripropionitriilin kanssa natriumhydroksidin läsnäollessa vesipitoisessa alkoholissa jäähdyttäen, jolloin saadaan nitriili 89,8 %:n saannolla. Tämä menetelmä on vaivalloinen, aikaavievä ja työteliäs, koska tuote on eristettävä uuttamalla, kuivattamalla atseotrooppisesti ja kiteyttämällä uudelleen liuotinseoksesta.

Yamanouchi Co.:n tutkijat ovat yrittäneet eliminoida yllä mainittujen menetelmien haitat kehittämällä erästä toista menetelmää, joka on esitetty EP-patenttihakemuksessa 128,736. Diklooriasetoni kondensoidaan amidinotiourean kanssa alle 0°C:ssa useiden päivien ajan, jolloin saadaan kaavan (VI)

OH

H* (VI)

Jv,Λ y · HCI

H2N n xsx mukainen tiatsoli 96,4 %:n saannolla. Näin saatu tiatsolii-ni kuumennetaan tiourean kanssa alkoholissa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan 3 84912 (II) mukaista ryhmää, 75,0 %:n saannolla (83,8 % laskettuna tiourealle), ja joka sitten muunnetaan 3-klooripropionitrii-lillä vesipitoisen alkalin läsnäollessa isopropanolin ja veden seoksessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen nitriili, jossa Y merkitsee kaavan (III) mukaista ryhmää, 79,2 % :n saannolla. Siten kaavan (I) mukaisen yhdisteen (Y on kaavan ' (II) mukainen ryhmä) kokonaissaanto on 72,3 % , kaavan (I) mukaisen yhdisteen (Y on kaavan (III) mukainen ryhmä) kokonaissaanto on 57,2 % laskettuna amidinotiourealle.

Kaavan (VI) mukaisen tiatsoliinin reaktio tiourean kanssa suoritetaan myös vesipitoisessa väliaineessa. 1^ situ saadun yhdisteen vesiliuos laimennetaan isopropanolilla ja muunnetaan sitten 3-klooripropionitriilillä natriumhydroksidin läsnäollessa jäähdyttäen, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on kaavan (III) mukainen ryhmä, 83,5 %:n saannolla laskettuna kaavan (VI) mukaiselle tiatsolii-nille ja vastaavasti 80,5 %:n saannolla laskettuna lähtöaineina käytetyille diklooriasetonille ja amidinotiourealle.

Yllä mainitun menetelmän tärkeimpänä haittana on se, että teknologinen käsittely on vaivalloista ja aikaavievää, syk-lisointi tarvitsee jäähdytystä koko reaktiojakson ajan ja näin saatu kaavan (VI) mukainen tiatsoliiniyhdiste on melko epästabiili. Tutkimustemme mukaisesti tämä tiatsoliinijohdannainen on hyvin epästabiili huoneen lämmössä.

Välituotteena saatava ihoa ärsyttävä kaavan (V) mukainen kloorimetyyliyhdiste, jossa X merkitsee klooria, on esitetty ensimmäisen kerran BE-patenttijulkaisussa 866,156, jonka mukaisesti diklooriasetoni saatetaan reagoimaan amidinotio-urean kanssa sekoittaen asetoniliuoksessa yön yli huoneen lämmössä. Kuitenkaan tässä julkaisussa ei ole esitetty puhdasta kloorimetyyliyhdistettä, joka saadaan kiteyttämällä uudelleen alkoholista. Määritystemme mukaisesti tämä saanto on alle 80 %. Muita valmistusmenetelmiä ei kirjallisuudessa ole esitetty tai ne ovat samanlaisia kuin yllä mainittu menetelmä tai sen muunnelmia.

4 84912

Siten tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan menetelmä, jossa yleisen kaavan (I) mukaiset famotidiinin välituotteet voidaan valmistaa yhdessä ainoassa astiassa, jolloin muita sopimattomia välituotteita ei tarvitse eristää.

Tämä keksintö perustuu siihen havaintoon, että S-alkylointi, joka suoritetaan saattamalla dihaloasetoni reagoimaan kaavan (IV) H2N NH2 I (IV) mukaisen amidinotiourean kanssa, ja sitten syklisointi voidaan saada aikaan selektiivisesti käyttämällä jodidikataly-saattoria liuotinväliaineessa, jolloin yleisen kaavan (V) mukainen halometyyliyhdiste erottuu kiteisessä muodossa reaktioseoksesta. Sitten lisätään vettä ja tioureaa, minkä jälkeen tämä yhdiste voidaan muuntaa toiseksi kohdetuotteek-si, s.o. yleisen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää ja joka eroaa puhtaassa kiteissä tilassa reaktioseoksesta.

Edelleen on todettu, että kaikkien muiden välituotteiden eristys voidaan eliminoida valmistettaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (III) mukaista ryhmää. Siten vesilaimennuksen, asetonin poiston ja alkoholin, akrylonitriilin ja natriumhydroksidin lisäyksen jälkeen in situ muodostunut kaavan (VII) h2n n-t^sh (vii) 1 I\ η2νΛν'^5/ mukainen merkaptaaniyhdiste voidaan S-syanoetyloida helposti alkalisessa väliaineessa. Näin saatu nitriilituote eroaa reaktioseoksesta kiteisessä muodossa.

t: 5 84912

Yllä olevaan havaintoon liittyy myös uusia ja yllättäviä elementtejä. Ei näet voitu odottaa, että saataisiin aikaan tällainen selektiivisyysaste sekä kiteytyksessä että S-alkyloinnissa käytettäessä jodidikatalysaattoria asetoni-väliaineessa. Tätä tukee hyvin se seikka, että ilman jodidikatalysaattor ia diklooriasetonin ja amidinotiourean reaktiossa ja tätä seuraavassa reaktiossa tiourean kanssa saadut saannot olivat 25 - 35 % alhaisempia verrattuna saantoon, joka perustuu meidän havaintoomme, vaikkakin ainoana erona on katalyysi.

Lisäksi jodidikatalyysin selektiivisyyttä parantava merkitys todistettiin myös kirjallisuudesta tunnetun, kaavan (IX) N—(IX) J\ y, -Hei h2n^vs/ mukaisen 2-amino-4-kloorimetyylitiatsolihydrokloridin tapauksessa. Saattamalla tiourea reagoimaan diklooriasetonin kanssa 1:1-moolisuhteessa saadaan kaavan (IX) mukainen yhdiste 58,5 %:n saannolla ja tämän jälkeen suoritettava reaktio tiourean kanssa tuottaa kaavan (X) nh2 ΐ N—^ S^NH (χ)

Ä ) ' 2 HCI

η2νγ xsx mukaisen yhdisteen 22,2 %:n saannolla [J. Am. Chem. Soc. 68, 2156 (1946)]. Verrattuna näihin saantoihin kaavan (IX) mukainen yhdiste saadaan 86 %:n saannolla käyttämällä kokeissamme käytettyä jodidikatalyysiä.

On myös tunnettua, että kaavan (IV) mukaisen yhdisteen syk-lisoinnissa tarvitaan vähintään 3 päävaihetta. Vaikka voidaan odottaa, että ensimmäistä vaihetta, s.o. S-alkylointia 6 84912 ainoastaan nopeutetaan jodidikatalyysillä, on myös yllättävää, että selektiivisyyden paranemisen lisäksi koko tiatso-lin muodostus nopeutuu.

Siten tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten 2-guanidinotiatsolijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Y merkitsee kaavan (II) tai (III) mukaista ryhmää, jonka menetelmän mukaan syklisoidaan kaavan (IV) mukainen amidinotiourea 1,3-dihaloasetonilla liuottimessa, etenkin asetonissa. Keksinnön mukaan syklisointi suoritetaan liuottimeen liukenevan jodidikatalysaattorin, etenkin natriumjodidin läsnäollessa ja näin saatu kaavan (V) mukainen halogeenijohdannainen, jossa X merkitsee halogeenia, saatetaan reagoimaan eristämättä tiourean kanssa veden läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää ja joka haluttaessa S-syanoetyloidaan akrylonitriilillä alkalisen vesipitois-alkanolisen väliaineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (III) mukaista ryhmää.

Keksinnön mukaisen menetelmän erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti jodidikatalysaattoria käytetään 1-10 mooli-%, etenkin 4-6 mooli-%.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää, muodostetaan 20® - 60®C:ssa ja näin saatu yhdiste S-syanoetyloidaan pH-arvossa 11 - 13 20® - 50®C:ssa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (IV) mukainen ami-dinotiourea lisätään annoksittain sopivaan dihaloasetoniin, etenkin diklooriasetoniin liuottimessa, etenkin asetonissa, joka sisältää myös natriumjodidia. Näin saatuun kiteiseen suspensioon lisätään vettä ja tioureaa ja keittämisen ja jäähdyttämisen jälkeen näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää, suodatetaan, pestään vesipitoisella asetonilla ja kuivatetaan.

7 84912

Kun halutaan saada nitriili, s.o. kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (III) mukaista ryhmää, silloin keitettäessä tiourean kanssa vedessä reaktioseoksesta tislataan asetonia jatkuvasti pois samanaikaisesti, kun lisätään annoksittain vettä. Näin saatu vesiliuos jäähdytetään, laimennetaan alkoholilla ja sitten lisätään haluttu määrä akry-lonitriiliä ja natriumhydroksidin vesiliuosta. Näin muodostunut nitriili suodatetaan, pestään ja kuivatetaan.

Keksinnön mukaisen menetelmän edut ovat seuraavat: a) Jodidikatalyysin ansiosta syklisointi, joka kestää useita päiviä 0°C:ssa, samoin kuin epästabiilien välituotteiden eristys on tarpeetonta.

b) Saatu ihoa ärsyttävä kaavan (V) mukainen tuote voidaan muuntaa edelleen eristämättä samassa astiassa.

c) Käytetty liuotinjärjestelmä saa aikaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen erottamisen puhtaassa tilassa epäpuhtauksien jäädessä emäliuokseen.

d) Nitriilin valmistamiseksi voidaan käyttää paljon yksinkertaisemmin saatavaa ja halvempaa akrylonitriiliä kirjallisuudessa esitetyn 3-klooripropionitriilin sijasta.

e) Käyttämällä keksinnön mukaista menetelmää kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (III) mukaista ryhmää, voidaan valmistaa myös kaavan (I) mukaisesta, in situ muodostetusta isotioureajohdannaisesta, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää.

f) Vähäisen työskentelyajan ja erinomaisten saantojen ansiosta keksinnön mukaista menetelmää voidaan käyttää erittäin hyvin teollisuusmittakaavassa. Tilan käyttö on samoin hyvin edullista: 1 m3:n työtilassa voidaan valmistaa 240 kg kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää, tai 100 - 160 kg kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Y merkitsee kaavan (III) mukaista ryhmää.

8 84912

Keksinnön mukainen menetelmä esitetään yksityiskohtaisemmin seuraavilla ei-rajeittävillä esimerkeillä.

Esimerkki 1 S-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli)isotiourea-dihydroklori-di-monohydraatin valmistus (kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää)

Esimerkki 1.1 11,8 g (0,1 moolia) amidinotioureaa lisätään 2 tunnin kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa on 12,7 g (0,1 moolia) 1,3-diklooriasetonia ja 0,75 g (0,005 moolia) natriumjodidia 92 ml:ssa asetonia. Sekoitetaan edelleen 2 tunnin ajan, sitten lisätään 9,2 g vettä ja lyhyen keittämisen jälkeen muodostuu liuos. Tähän liuokseen lisätään 7,6 g (0,1 moolia) tioureaa, minkä jälkeen seosta keitetään tunnin ajan. Öljy-mäisen reaktiotuotteen sisältävän reaktioseoksen annetaan jäähtyä sekoittaen. Näin muodostunut kidesuspensio jäähdytetään 0eC:ssa, sitten se suodatetaan, pestään kahdesti asetonilla ja kuivatetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp.

209 - 213eC (haj.), saanto 27,86 g (85 %) aktiivisen aineosan pitoisuuden ollessa 98 % määritettynä potentiometrisel-lä titrauksella.

Esimerkki 1.2 35,4 g (0,3 moolia) amidinotioureaa lisätään annoksittain tunnin kuluessa 30 - 36eC:ssa sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 38,1 g (0,3 moolia) 1,3-diklooriasetonia ja 2,25 g (0,015 moolia) natriumjodidia 240 ml:ssa asetonia. Näin saatua kidesuspensiota sekoitetaan samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan, sitten lisätään 30 ml vettä ja 24 g (0,315 moolia) tioureaa, minkä jälkeen seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen sekoittaen tunnin ajan. Seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, kiteinen tuote suodatetaan ja pestään 2 kertaa 40 ml:lla 90-%:sta asetonia, jolloin saadaan otsikko-yhdiste, sp. 210 - 214"C (haj.), saanto 88,02 g (89,7 %) aktiivisen aineosan pitoisuuden ollessa 98,2 % määritettynä potentiometrisellä titrauksella.

li 9 84912

Esimerkki 1.3 127,0 kg (500 moolia) 1,3-diklooriasetonia 50 paino-%:isessa asetonisessa liuoksessa pumpataan 1000 litran reaktoriin. Lisätään 257 kg asetonia ja 3,75 kg (25 moolia) natriumjodi-dia, minkä jälkeen lisätään 60,5 kg amidinotioureaa (puhtaus 97,6 %, 500 moolia) annoksittain reaktioseokseen 1,0 - 1,5 tunnin kuluessa sekoittaen. Haluttu 30 - 40“C:n sisälämpötila säilytetään juoksuttamalla vaipassa kylmää teollisuusvet-tä. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan, sitten lisätään 50 1 vettä ja 41,2 kg tioureaa (puhtaus 97 %, 525 moolia) ja seosta keitetään sekoittaen tunnin ajan. Sitten reaktioseok-sen lämpötilan annetaan jäähtyä hitaasti huoneen lämpötilaan 2- 3 tunnin kuluessa, suspensio lingotaan, tuote pestään lingossa asetonin ja veden 8:l-seoksella ja kuivatetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 209 - 214eC (haj.), saanto 148,3 kg (90,0 %) aktiivisen aineosan pitoisuuden ollessa 97,5 %.

Esimerkki 2 3- (2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriilin valmistus (kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y on kaavan (III) mukainen ryhmä)

Esimerkki 2.1 20 ml 10 N natriumhydroksidiliuosta (40-%:ista) lisätään annoksittain liuokseen, joka sisältää 32,78 g (0,1 moolia, 98-%:ista) S-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli)isotiourea-dihydrokloridi-monohydraattia (valmistus esimerkkien 1.1, 1.2 tai 1.3 mukaisesti) ja 8,0 g (0,15 moolia) akrylonitrii-liä 100 ml:ssa vettä ja 40 ml:ssa isopropanolia. Sekoitetaan 2 tunnin ajan, sitten lisätään 30 ml vettä ja jäähdytetään jäällä, minkä jälkeen saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä, sitten isopropanolilla ja kuivatetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 127 - 129eC, saanto 22 g (91 %) aktiivisen aineosan pitoisuuden ollessa 99,0 % määritettynä kloorivetyhapolla suoritetulla potentiometrisellä titrauk-sella.

10 84 91 2

Esimerkki 2.2 65,8 g (0,20 moolia) esimerkin X.l mukaisesti valmistettua tuotetta sekoitetaan seoksen kanssa, jossa on 16 g (0,30 moolia) akrylonitriiliä, 80 ml vettä ja 60 ml alkoholia. Lisätään 43 ml (0,43 moolia) 10 N natriumhydroksidiliuosta, sekoitetaan 2 tunnin ajan, suodatetaan 15 - 20eC:ssa, pestään vedellä ja sitten alkoholilla ja kuivatetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, saanto 45,4 g (94 %), sp. 127 -128eC. Aktiivisen aineosan pitoisuus on 99,1 % määritettynä titraamalla.

Esimerkki 2.3

Liuos, jossa on 38,1 g 1,3-diklooriasetonia ja 2,25 g nat-riumjodidia 240 ml:ssa asetonia, käsitellään 35,4 g:lla ami-dinotioureaa sekoittaen esimerkissä 1.2 esitetyllä tavalla. Lisätään 120 ml vettä ja 24 g tioureaa, sitten reaktioseok-sesta tislataan 220 ml asetonia. Jäähtyneeseen jäännökseen kaadetaan 90 ml etanolia, 24 g akrylonitriiliä ja 63 ml 10 N natriumhydroksidiliuosta. Sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan ja jäähdytetään alle 20°C:seen, sitten seos suodatetaan, sakka pestään vedellä, sitten alkoholilla ja kuivatetaan, jolloin saadaan otsikkotuote, sp. 127 - 128eC, saanto 62,1 g (84,8 %). Aktiivisen aineosan pitoisuus on 98,9 %.

Claims (3)

1. Menetelmä yleisen kaavan (I) h2n n— mukaisten 2-guanidinotiatsolijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Y merkitsee kaavan (II) (II) ~C^NH mukaista ryhmää tai kaavan (III) -ch2-ch2-cn (III) mukaista ryhmää, jonka menetelmän mukaan syklisoidaan kaavan (IV) H2V NH2 av, h2n^n^s mukainen amidinotiourea l,3-dihaloasetonilla liuottimessa, edullisesti asetonissa, tunnettu siitä, että sykli-sointi suoritetaan liuottimeen liukenevan jodidikatalysaat-torin, edullisesti natriumjodidin läsnäollessa, minkä jälkeen saatetaan eristämättä näin saatu kaavan (V) 8491 2 Η,Ν N— λ- Λ \ ·ΗΧ CV) Η2Ν/ mukainen halogeenijohdannainen, jossa X merkitsee halogeenia, reagoimaan tiourean kanssa veden läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää ja joka haluttaessa S-syanoetyloi-daan akrylonitriilillä alkalisen vesipitois-alkanolisen väliaineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (III) mukaista ryhmää.

2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että jodidikatalysaattoria käytetään 1 - 10 mooli-%, etenkin 4-6 mooli-%.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetaan yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Y merkitsee kaavan (II) mukaista ryhmää, 20e - 50eC:ssa. Il i3 8491 2