KR970009041B1

KR970009041B1 - 비스(3,5-디옥소피페라지닐)알칸 또는 알켄을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR970009041B1
Application number: KR1019890001768A
Authority: KR
Inventors: 조니 투 치-윤; 더블유. 클락크 조오지; 보르소티 지암피에트로
Original assignee: 어바몬트 인코포레이티드 디비에이 아드리아 해보러토리즈, 인코포레이티드; 베타니 에이. 벡크
Priority date: 1988-02-17
Filing date: 1989-02-16
Publication date: 1997-06-03
Also published as: FI97294B; ATE123027T1; DK174513B1; AU611235B2; US4963679A; EP0330381A1; ES2072295T3; EP0330381B1; FI890760A0; DK72189A; KR890013000A; FI97294C; FI890760A; DK72189D0; HUT51260A; DE68922760D1; JPH01228971A; CA1303614C; DE68922760T2; NO885415L

Abstract

내용 없음.

Description

비스(3,5-디옥소피페라지닐)알칸 또는 알켄을 제조하는 방법

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 메틸 및 수소로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, R₁및 R₂가 합께 에틸렌 브릿지(bridge)를 형성한다.

특히, 본 발명은 화합물 (S)(＋)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 및 (R)(-)-1,2-비스(3,5-디옥소피레라지닐)프로판을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

(S)(＋)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판은 크레이톤(Creighton)의 미합중국 특허 제3,941,790호 및 제4,275,063호에 기술되어 있다. 이 화합물은 종양 및 다른 형태의 암에 대해 활성을 나타내며, 기타 항암제와의 배합시 상승제로서 사용된다고 공지되어 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 육종, 임파육종 및 백혈병에 대해 활성을 나타내고, 양생법에서 아드리아마이신(Adriamycin)과의 배합물로 사용되는 경우 특히 효과적이라는 사실이 밝혀졌다.

일반식(I)의 화합물을 제조하는 여러 가지 방법이 선행기술분야에 공지되어 있다. 크레이톤의 특허에는 두가지 방법이 기술되어 있다. 그중 한 방법에서는, (S)-1,2-디아미노프로판을 클로로아세트산과 반응시켜 (S)-1,2-디아미노프로판 테트라아세트산을 제조한다. 상기 테트라산은 질소하 승온에서 포름아미드와 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득한다. 또 다른 방법은 상기 언급된 테트라아세트산을 상기와 같이 제조하고, 이를 암모니아와 반응시킴으로써 테트라아미드로 변형시킨 후, 생성물을 폐환시킴으로써 이루어진다.

영국 특허 제978,724호에는 디아민을 포름알데히드 및 시안화수소와 반응시켜, 비누화된 테트라니트릴을 수득하여, 테트라아세트산을 제조하는 또 다른 방법이 기술되어 있다. 벌스워드(Bersworth)등의 미합중극 특허 제2,461,519호에는 알칼리성 pH에서 1,2-디아미노프로판을 포름알데히드 및 시안화나트륨과 반응시킴으로써, 1,2-디아미노프로판 테트라카복실산을 제조하는 방법이 교시되어 있다.

그러나, 이러한 방법들은 만족스럽지 못하다. 크레이톤의 제1방법에 있어서, 디아민과 클로로아세트산의 반응에는 장시간이 요구되고, 테트라산의 분리가 어렵다. 수율도 비교적 낮다. 크레이톤의 제2방법도 또한 수율면에서 한계가 있다. 문헌[Lin, Y.T.등, Radiopharm., 1976, 12(4), 592]에서는 포름알데히드 및 시안화나트륨을 사용하여 1,2-프로판 디아민의 테트라산을 제조하려는 시도에 실패했다.

본 발명은 공지된 방법에서보다 고수율 및 짧은 반응 시간을 제공하는, 일반식(I)의 화합물을 3단계로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 또한, 중간체의 분리도 필요하지 않다.

특히, 본 발명은 (S)(＋)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 및 (R)(-)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 약 0내지 2의 pH 범위에서 일반식(II)의 디아민을 포름알데히드 및 알칼리 금속 시안화물과 반응시켜 일반식(III)의 테트라니트릴을 생성시키고, 상기 테트라니트릴을 수화시켜 일반식(IV)의 테트라아미드의 산부가염을 수득한 후, 상기 테트라아미드의 산부가염을 폐환반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 한다.

[화학식1]

H₂N-CHR₁-CHR₂-NH₂(II)

(NCCH₂)₂N-CHR₁-CHR₂-N(CH₂CN)₂(III)

(H₂NOCCH₂)₂N-CHR₂-CHR₂-N(CH₂CONH₂)₂·2HX (IV)

상기 식에서, R₁및 R₂는 상기 정의한 바와 같고; X는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 설페이트, 바람직하게는 콜로라이드와 같은 산 음이온이다.

본 발명에 따라, 일반식(II)의 아민 또는 이의 산부가염(예 : 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트 등)의 수용액을 생성시키고, 포름알데히드 용액 및 pH를 조정하기 위해 황산과 같은 산과 혼합한다. 니트릴화 반응의 pH는 중요한 것으로 밝혀졌으며, 약 0내지 2이어야 한다. pH가 상기 보다 높을 경우, 수율은 저조해진다. pH를 0내지 2범위로 유지시키면서, 상기 혼합물에 시안화나트륨 또는 다른 알칼리금속 시안화물(예 : 시안화칼륨)을 천천히 가한다.

일반적으로 포름알데히드는 화학양론적으로 과량으로 반응시킨다. 예를 들어, 디아민 1mole당 포름알데히드 약 4.25mole을 반응시킬 수 있다. 이러한 반응물의 농도는 중요하지 않다. 반응은 약 35내지 40℃의 온도에서 수행하는 것이 최대 수율을 위해 바람직하다. 목적하는 농도 및 수율을 포함하여, 반응주건에 따라, 반응을 완료하는데 수시간이 필요할 수도 있다. 테트라니트릴은 메틸렌 디클로라이드와의 추출에 의해 용이하게 회수할 수 있다.

테트라니트릴의 상응하는 테트라아미드로의 전환은 예를 들어 메틸렌 디클로라이드중의 테트라니트릴 용액을 산용액에 적가함으로써 용이하게 수행된다. 적합한 산에는 약 30 내지 90% 농도의 무기산(예 : HCl, HBr, HF 및 H₂SO₄)이 포함된다. 테트라니트릴의 부가를 시작하기 전에 산용액을 0℃로 냉각시키는 것이 바람직하다. 니트릴의 부가를 완료한 후, 온도를 20℃로 점차적으로 상승시킨다. 그후, 테트라아미드를 유출하기 위해 비-용매(예 : 아세톤 또는 에탄올)를 가하여 용액으로부터 침전시킨다.

테트라아미드로부터 물이 제거되지 않을 경우, 특히 폐환반응이 저온(예 : 140 내지 145℃)에서 수행될 경우, 목적 화합물의 수율이 감소하는 것으로 밝혀졌다. 물을 제거하고, 수율을 향상시키는 방법중 한 방법은 불활성 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)중의 티오닐 클로라이드를 가하는 것이다. 생성된 현탁액을 직접 폐환반응시킬 수 있다. 99% 에탄올을 테트라아미드에 가하고 공비 증류(azeotropic distillation)시켜 물을 제거하려는 시도는 만족스럽지 못하다. 티오닐 클로라이드 방법은 실시예 4에 기술되어 있다.

피페라지닐환의 폐환을 초래하기 위해, 테트라아미드의 산부가염을 용융된 페놀중에서 약 140 내지 170℃로 가열시키는 것이 바람직하다. 유리 염기 대산에 테트라아미드의 산부가염을 반응시키는 것이, 수율을 증가시키고 반응에 요구되는 온도를 감소시키기 때문에, 특히 유리하다. 바람직한 산부가염은 하이드로클로라이드이다. 이러한 염을 가열하는 동안, 클로라이드를, 폐환시 유리된 암모니아와 반응시켜, 반응의 평형점이 피페라지닐 화합물이 우선 형성되는 방향으로 이동되도록 암모늄 클로라이드를 생성시킨다.

테트라아미드염은 페놀중에서 용해도가 매우 높고 페놀은 반응을 촉진시키기 전에 충분한 산성이기 때문에, 용융된 페놀이 폐환반응에 바람직한 용매이다. 또한, 페놀은 비점이 높다. 이러한 특성들을 가지고 있는 다른 용매도 또한 사용할 수 있다.

본 발명을 하기의 제한되지 않는 실시예에 의해 보다 상세히 기술할 것이다.

실시예 1

(S)-1,2-프로필렌디니트롤로테트라아세토니트릴의 제조방법

물 1800ml중의 (S)-프로판디아민·2HCl 442g, 물중의 96%황산 540g 및 포름알데히드(40%) 1200ml를 혼합함으로써 제조된 용액에, 물 1800ml중의 NaCN 795g 용액을 4시간에 걸쳐 천천히 가한다. 반응은 약한 발열반응이며, 온도는 외부 냉각시키면서 34 내지 36℃로 유지시킨다. 시안화물 용액 2/3를 가한 후, 테트라니트릴이 오일로서 분리되기 시작한다. 부가가 완료되면, 반응물질을 37 내지 39℃에서 추가로 5시간동안 가열시킨다. 25℃로 냉각시킨 후, 생성물을 CH₂Cl₂로 수회 추출한다. 합한 추출물을 1N HCl로 세척하여 유색불순물을 제거하고, 용매를 진공하에서 증발시켜, 테트라니트릴 625g을 점성 황색 오일로서 수득한다. 수율은 (S)-프로판디아민·2HCl 상에서 90%이고,

는 31.6°(c=1 ; CH₂Cl₂)이다.

실시예 2

(S)-N,N,N´,N´-테트라카복스아미도메틸-1,2-디아미노프로판 디하이드로클로라이드의 제조방법

실시예 1에서 수득된 CH₂Cl₂1ℓ중의 테트라니트릴 300g 용액을 HCl(물중의 37%) 1200ml에 12시간에 걸쳐 적가하고, 외부 냉각에 의해 0℃로 냉각시킨다. 계속해서 용액의 온도를 20℃로 3시간에 걸쳐 증가시킨다. 반응물질을 20℃에서 일야 교반한다. 무색의 유기층을 분리한다. 수성층을 잘 교반된 아세톤 4ℓ에 적가한다. 침전물이 형성되면 여과하고 전체적으로 아세톤으로 세척한다. 이는 다음 단계에 사용할 수 있거나, 진공하 50℃에서 임의로 건조하여 표제 화합물 485g을 담황색 고체로서 수득할 수 있다.

실시예 3

S-1,2-비스(3,5-디옥소피페라진-1-일)프로판의 제조방법

아르곤의 완만한 유동하 90℃에서, 오일욕상에서 가온된 페놀 2500g에, 실시예2에서 수득된 아세톤중의 생성물 2000g(무수 함량 565g)을 20분에 걸쳐 가한다. 아세톤을 증류에 의해 제거하면서, 온도를 160℃로 1.5시간에 걸쳐 점차적으로 증가시킨다. 160내지 170℃에서 1시간동안 가열시킨 후, 오일욕을 제거하고 반응물질을 120 내지 130℃로 냉각시킨다. 생성된 NH₄Cl를 여과하고 페놀 용액을 에틸 알콜 3ℓ로 희석시킨다. 15℃로의 냉각동안, 결정성 생성물이 분리되고, 여과한 후, 에탄올로 세척하고, 건조하여 융점이 189내지 191℃인 백색 생성물 244g(실시예 1로부터의 테트라니트릴을 출발물질로 사용하여 계산한 수율 : 60%)을 수득한다. 디옥산으로 재결정화하여 융점이 191내지 192℃이고,는 ＋40°(c=0.5 ; pH 6.7의 완충 용액)인 목적하는 화합물을 수득한다.

실시예 4

S-비스(3,5-디옥소피페라진-1-일)프로판의 변형된 제조방법

실시예 2에서 수득된 테트라아미드(물 함량이 9.5%인 유리 테트라아미드 55%) 표본 물질(50g)을 티오닐클로라이드 18.5ml를 함유하는 메틸렌 클로라이드 100ml와 30 내지 35℃에서 45분동안 교반시키고, 용융된 페놀 200g에 가한다. 혼합물을 140℃로 가열하고, 140℃에서 2시간동안 유지시켜, 메틸렌 클로라이드를 증발시킨다. 140℃에서 6시간동안 계속해서 가열시킨다. 조 생성물(테트라아미드를 기준으로 한 수율 : 87%) 21.5g을 수득한다. 티오닐 클로라이드/메틸렌 클로라이드를 반응시키지 않은 유사한 실시에 있어서, 165℃에서의 수율은 71%이고, 140℃에서의 수율은 62%이다.

실시예 5

(S)-1,2-디아미노프로판 비스(D-바이타르트레이트)의 제조방법

물 약 300kg 및 D(-)타르타르산 약 180kg을 760L 눈금의 유리 용기에 충전시킨다. 혼합물을 교반하고 DL-1,2-디아미노프로판 약 58kg을 재빨리 가한다(반응은 발열반응이고 언도는 약 65℃로 증가될 것이다). 계속해서 교반시키고, 혼합물이 균일해질 때까지 80내지 85℃로 가열한다. 약 5℃로 약 16시간에 걸쳐 천천히 냉각시킨다. (S)-1,2-디아미노프로판 비스(D-바이타르트레이트)가 결정화된다. 슬러리를 원심분리시키고 모액을 제거한다. 고체를 760L 눈금의 반응기로 회수한다.

물 약 300kg을 760L 눈금의 반응기에 충전시키고, (S)-1,2-디아미노프로판 비스(D-바이타르트레이트)가 완전히 용해될 때까지, 혼합물을 80내지 85℃로 가열시킨다. 용액을 약 5℃로 약 16시간에 걸쳐 천천히 냉각시킨다. 슬러리를 원심분리시켜, 결정화된 (S)-1,2-디아미노프로판 비스(D-바이타르트레이트)를 분리한다. 모액을 제거하고 고체 (S)-1,2-디아미노프로판 비스(D-바이타르트레이트)를 진공 트레이 건조기 중 약 60℃에서 건조시킨다(140kg)(수율 : 95%)

실시예 6

(S)-1,2-디아미노프로판 디하이드로클로라이드의 제조방법

760L 눈금의 유리 반응기를 메탄올 약 700L 및 (S)-1,2-디아미노프로판 비스(D-바이타르트레이트) 약 140kg으로 충전시킨다. 혼합물을 교반시킨 후 염화 수소 기체 약 69kg을 재빨리 가한다(반응온도는 약 60℃로 증가될 것이고, 혼합물은 균일해질 것이다). 계속해서 교반시키고 약 20℃로 천천히 냉각시킨다. (S)-1,2-디아미노프로판 디하이드로클로라이드가 결정화되기 시작할 것이다. 반응 혼합물을 약 20℃에서 2 내지 16시간 동안 교반시킨다. 원심분리시켜 고체를 분리한다. 고체를 메탄올로 세척한 후 진공 트레이-건조기중 약 60℃에서 건조시킨다(약 26kg)(수율 : 47%).

실시예 7

(S)-1,2-프로필렌디니트롤로테르라아세토니트릴의 제조방법

탈염수(demineralized water) 40kg을 200L 유리 용기에 충전시킨다. 질소로 정화시킨다. 교반 및 외부 냉각시키면서 황산(96%) 12.2kg을 천천히 가한다. 용액을 25℃로 냉각한 후 (S)-1,2-디아미노프로판 디하이드로클로라이드 10kg 및 포름알데히드 용액(40%) 26.1kg을 가한다. 그후, 탈염수 40L중의 시안화나트륨 18kg 용액을 4시간에 걸쳐 천천히 가한다. 반응온도를 35내지 40℃에서 유지시킨다. 시안화물 약 2/3를 가하면 테트라니트릴이 오일로서 분리되기 시작한다. TLC 분석이 테트라니트릴의 존재로 인한 한점을 나타낼 때까지 혼합물을 약 5 내지 8시간동안 계속해서 가열한다.

탈염수 10kg을 가하고 25℃로 냉각한다. 오일성 테트라니트릴을 메틸렌 클로라이드로 3회(각각 36kg, 18kg 및 18kg) 추출한다. 추출물을 합하고 100L 유리 용기에 부은 후 묽은 염산(4%) 10kg부로 5회 및 탈염수 15L로 6회 세척한다. 유기층을 TLC로 분석하여 테트라니트릴의 R_f(0.5)보다 작은 R_f를 갖는 출발물질 또는 불순물의 부재를 확인한다. 유기 용액의 중량은 약 76kg이다. 소분획의 용액을 진공하에서 증발건조시키고 잔류물의 중량을 측정한다. 이 중량을 사용하여 전체 용액중의 테트라니트릴 함량을 측정한다(약 14kg)(수율 : 약 90%).

실시예 8

200L 유리 용기를 염산(37%) 약 34kg으로 충전시키고, 아세톤/드라이아이스로 0 내지 2℃로 외부 냉각시킨다.

3시간 동안, 온도를 1 내지 3℃로 유지시키고, 혼합물을 잘 교반시킨 후, 테플론 튜브를 통해 실시예 7에서 제조된 테트라니트릴의 메틸렌 클로라이드 용액 약 39.5kg을 가한다. 부가가 완료된 후, 온도를 실온으로 3시간에 걸쳐 천천히 증가시킨다. 실온에서 일야(12 내지 16시간) 교반시킨다. TLC 분석으로 테트라니트릴의 부재 및 테트라아미드의 형성을 확인한다. 무색의 유기층을 제거한다.

무수 에탄올 72kg을 200L 유리 용기에 충전시키고 교반시킨다. 1시간 동안, 산성 용액을 테플론 튜브를 통해 에탄올로 펌핑한다. 교반된 혼합물을 냉수욕에서 냉각시키고 온도를 16내지 18℃로 유지시킨다. 약 1시간 이상동안 교반한 후 생성된 슬러리를 원심분리시킨다. 고체를 무수 에탄올 12.5L로 4회 원심분리시켜 세척한다. 함수 고체를 진공오븐하 35℃ 및 30 내지 35mmHg에서 약 24시간동안 건조시킨다. 테트라아미드 약 11.6kg(수율 : 65 내지 80%)을 수득한다.

실시예 9

(S)(＋)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판의 제조방법

페놀 8kg을 10L 유리 용기에 충전시킨다. 질소로 정화시키고 90℃로 가열한다. 교반시키고, 실시예 8에서 제조된 테트라아미드(무수 염기상)2.3kg을 가한다. 1시간 동안, 온도를 145내지 170℃로 증가시키고, 온도를 140℃ 이상에서 4시간동안 유지시킨다. 적당한 간격으로 샘플을 회수하여 TLC로 테트라아미드의 부재를 시험한다.

반응이 완결되면, 반응 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 침전된 암모늄 클로라이드를 재빨리 여과한 후, 여과물을 25L 유리 용기에 모은다. 암모늄 클로라이드 침전물을 에탄올 3L로 세척한다. 뜨거운 페놀성 용액을 에탄올 10L로 희석시킨다. 2 내지 4시간 동안 교반시키면서 염수를 사용하여 약 20℃로 외부 냉각시키고, 추가로 12시간동안 물을 사용하여 약 15℃로 냉각시킨다.

침전된 조생성물을 여과하고 에탄올 2L로 4회 세척한다. 그후 에탄올 2L로 슬러리시키고 또 다른 에탄올 2L로 최종적으로 세척한다. TLC로 페놀의 부재를 확인한다. 진공하 40℃에서 18 내지 24시간동안 건조시킨다. 조 (S)(＋)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판 약 900g을 수득한다(수율 : 54 내지 61%).

생성물은 하기와 같이 정제한다 :

20-L 유리 용기를 발열성 물질-유리수(pyrogen-free water) 9.0L 또는 발열성 물질-유리수 4.5L 및 에탄올 4.5L로 충전시키고, 85 내지 95℃로 가열한다. 조 생성물 약 900g을 가하고, 용해가 완료될 때(최대 시간 약 5분)까지 빠르게 교반시킨다. 디칼라이트 및 무색의 목탄 층을 통해 뜨거운 용액을 여과하고, 여과물을 20-L 유리 용기에 모은다. 염수를 사용하여 5 내지 10℃로 재빨리 냉각시키고, 이 온도에서 약 1시간 동안 유지시킨다.

결정성 생성물을 여과하고, 계속해서 미리 냉각(5 내지 10℃)시킨 발열성 물질-유리수 약 0.8L 및 미리냉각(5 내지 10℃)시킨 디에틸 에테르 1.2L로 세척한다. 생성물을 진공하 40℃에서 12시간 이상동안 건조시킨다. 샘플을 회수하고 에어-충전된 호박색 유리 용기에 정치시킨다. 약 800g(정제율 : 76 내지 85%)을 수득한다.

본 발명은 (S)(＋)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 제조하는 방법에 대해 기술하였으나, 일반식(I)의 범주내의 다른 화합물, 특히, (R)(-)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라지닐)프로판을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명을 이의 바람직한 양태를 참조로 하여 상세히 기술하였으나, 하기의 청구범위에 정의된 본 발명의 범주에 벗어나지 않는 변화 및 변형도 가능하다는 것은 명백할 것이다.

Claims

약 0 내지 2의 pH 범위에서 일반식(II)의 디아민을 포름알데히드 및 알칼리 금속 시안화물과 반응시켜 일반식(III)의 테트라니트릴을 생성시키고, 상기 테트라니트릴을 수화시켜 일반식(IV)의 테트라아미드의 산부가염을 수득한 후, 상기 테트라아미드의 산부가염을 폐환반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득함을 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

(Ⅰ)

H₂N-CHR₁-CHR₂-NH₂(II)

(NCCH₂)₂N-CHR₁-CHR₂-N(CH₂CN)₂(III)

(H₂NOCCH₂)₂N-CHR₁-CHR₂-N(CH₂CONH₂)₂·2HX (IV)

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 수소 및 메틸로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R₁및 R₂가 함께 에틸렌 브릿지(bridge)그룹을 형성하며, X는 플로오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 설페이트, 바람직하게는 플로라이드와 같은 산 음이온이다.
제1항에 있어서, 폐환반응이 테트라아미드의 산부가염을 가열시킴으로써 필수적으로 이루어지는 방법.
제2항에 있어서, 알칼리금속 시안화물이 시안화나트륨인 방법.
제3항에 있어서, R₁이 메틸이고, R₂가 수소인 방법.
제4항에 있어서, 일반식(II)의 디아민이 (S)-1,2-디아미노프로판이고, 일반식(I)의 화합물이 (S)-(＋)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라진-1-일)프로판인 방법.
제5항에 있어서, 폐환반응에서 테트라아미드를 용융된 페놀중에서 가열시키는 방법.
제1항에 있어서, 폐환반응시키기 전에 테트라아미드의 산부가염을 티오닐 클로라이드 및 메틸렌 클로라이드와 혼합시켜 물을 제거하는 방법.
제5항에 있어서, 디아민의 반응단계를 약 35 내지 40℃의 온도에서 수행하는 방법.
제6항에 있어서, 테트라아미드를 약 140 내지 170℃로 가열시키는 방법.
제9항에 있어서, 일반식(IV)에서 X가 클로라이드인 방법.
제4항에 있어서, 일반식(II)의 디아민이 (R)-1,2-디아미노프로판이고, 일반식(I)의 화합물이 (R)-(-)-1,2-비스(3,5-디옥소피페라진-1-일)프로판인 방법.