DK172450B1 - 4-[4-(Dimethylamino)-1-(4'-fluorphenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-benzonitril, syreadditionssalte deraf, og fremgan - Google Patents

Description

DK PR 172450 B1 l

Den foreliggende opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse med formlen:

N\^^^CH2°H

I ^CHzCHgCHzN (CH3)2 : . Φ

F

5 og syreadditionssalte deraf, og en fremgangsmåde til fremstilling af nævnte forbindelser. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af kravet angivne. Forbindelserne er nyttige til anvendelse ved en fremgangsmåde til fremstilling af den kendte antidepressive forbindelse 1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 -(4’-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril eller et farmaceutisk io acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Fremstilling og egenskaber af antidepressive substituerede 1-dimethylaminopropyl- 1-phenylphthalaner (eller 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-phenyl-1,3dihydroisobenzo-furaner er beskrevet i Dansk Patent Nr. 143 275. De mest interessante af disse 15 forbindelser indeholder en cyanogruppe, og en af disse, 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, har vist sig meget lovende som et værdifuldt antidepressivt lægemiddel med få bivirkninger.

Det har imidlertid vist sig, at de metoder, som er beskrevet i nævnte danske patent 20 til fremstilling af dette antidepressivum, ikke er velegnede i teknisk målestok, som er nødvendig i kommerciel produktion, hvilket har nødvendiggjort yderligere forskning med henblik på dels at finde en kortere rute og dels at undgå risikoen i metalerings-trinnet, som anvendtes tidligere.

25 Det er velkendt, at cyanogruppen i aromatiske nitriler let angribes af et antal organiske og uorganiske reagenser (se f.eks. "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, Vol. 8, 345-51, 429, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart (1952)).

For eksempel kan nitriler angribes af Grignard-reagenser og give ketiminer, som 2 DK PR 172450 B1 kan hydrolyseres til ketoner. Denne metode er en anbefalet standardmetode til fremstilling af ketoner ("Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, Vol.

13/2a, 353-366, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart (1973) ). Der er allerede draget fordel af denne metode, som nævnt i Dansk Patent Nr. 143 275, ved nært beslæg-5 tede molekyler til den foreliggende opfindelse.

i

Det er ligeledes velkendt, at behandling af nitriler med stærke mineralsyrer, såsom stærk svovlsyre, normalt vil hydrolysere nitrogruppen til et karboxylsyreamid eller karboxylsyre.

10

Den mest anvendelige fremstillingsmåde beskrevet i Dansk Patent Nr. 143 275 omfatter såvel Grignard-reaktioner som behandling med stærk mineralsyre, men nitrilgruppen blev altid indført efter disse trin på grund af den kendte reaktivitet af nitrilgruppen som beskrevet ovenfor. Typisk blev cyanogruppen indført ved 15 behandling af en halogensubstitueret phthalan (som f.eks. 1-(4'-fluorphenyl)-5-bromphthalan) med cuprocyanid i DMF, hvorved vandtes den tilsvarende cyano-phthalan (som f.eks. 1-(4'-fluorphenyl)-5-phthalancarbonitril), som blev metalleret (f.eks. med natrium) og derpå alkyleret ved behandling med 3-dimethylaminopropyl-chlorid, hvorved vandtes den ønskede 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-phenylphthalan, 20 især 1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 -(4'-fluorphenyl)-5-phthalancarbonitril.

Det har nu ifølge den foreliggende opfindelse overraskende vist sig, at cyano-substituerede phthalaner kan fremstilles i gode udbytter og med stor renhed efter følgende reaktionsskema: 25 NC \ F-f ')-Mghal f \=/

SjA-V --

il THF

m ° 3 DK PR 172450 B1

NC CH

| langsom L JL / ^^ rv Jy

: V

F s 5 NC CH2OMghal

YY

L I (CH3)2NCH2CH2CH2Mghal ^^c=0 -thf-~ . ψ 10

NC^^^x^^x.CH2OMghaI

Γ I OMghal H2Q_^ CH2CH2CH2N (CH3)z ch3cooh

X

v, Y

F

4 DK PR 172450 B1 ν<5^^^(:η2οη ^ CZ~ 70% H2S04 XH2CH2CH2N(CH3)2---► .

JL 80°C, 3 timer r

. V

F

5 vv\ ^55¾¾^1 ~f— CH2CH2CH2N (CH3)2 ril

V

F

io Forbindelsen med formlen II er den velkendte antidepressive forbindelse 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'*fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril. 5-Cyanophthalid (formel III) brugt som indgangsmateriale er en kendt forbindelse (Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 35, (1951)).

I formlerne IV, V og VI betyder "hal" et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom.

15 I skemaet betyder THF tetrahydrofuran. Det er imidlertid klart, at andre opløsningsmidler også kan anvendes.

Det er i virkeligheden yderst overraskende, at kun beskedne mængder af biproduk-20 ter dannes ved reaktionen mellem cyano-gruppen og de to Grignard-reagenser. Af lignende stor betydning for successen af dette reaktionsskema er den overraskende lave grad af ringåbning af additionsproduktet dannet i det første Grignard-trin 5 DK PR 172450 B1 (formel IV). Det er fra et praktisk synspunkt meget hensigtsmæssigt, at man er i stand til at gennemføre disse to Grignard-reaktioner lige efter hinanden i den samme reaktionsbeholder.

5 Det nye mellemprodukt (med formlen I) fremstillet ifølge opfindelsen i de kombinerede Grignard-processer, kan Isoleres og renses som beskrevet nedenfor i eksemplet; men kan også anvendes uden denne rensning i det påfølgende ringslutningstrin.

io Cyano-gruppen viser ligeledes en overraskende modstandsdygtighed under den kraftige og lange behandling med stærk syre i ringslutningsprocessen.

Gennem omhyggelig kontrol af reaktionsbetingelserne under metoden ifølge reaktionsskemaet ovenfor, har den vist sig meget pålidelig i teknisk skala og går 15 glat med stabile udbytter og høj renhed af slutproduktet.

Opfindelsen skal i det følgende illustreres ved eksempler;

EKSEMEELI

20 4-f4-(DimethvlamlnoV1-f4,-fluorphenyn-1-hydroxy-butyl]-3-(hydrQxymethylL· benzonitril.

En Grignard-opiøsning fremstilledes ved tilføjelse af 1-brom-4-fluorbenzen (594 g, 25 3.4 mol) i 1,6 liter tør tetrahydrofuran til en suspension af magniumspåner (101 g, 4.15 mol) i 250 ml tør tetrahydrofuran under tilbagesvaling. Når alt var tilføjet blev reaktionsblandingen stående under omrøring i 30 minutter uden køling eller opvarmning, hvorpå den filtreredes for at fjerne overskud af magniumspåner. Grignard-opløsningen føjedes til en opslemning af 5-cyanophthalid (450 g, 2.83 30 mol) i 2,9 liter tør tetrahydrofuran i løbet af 3 timer under nitrogenatmosfære. Temperaturen blev holdt ved 0-3°C under tilføjelsen, hvorpå reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter uden afkøling og henstod natten over.

8 DK PR 172450 B1 EKSEMPEL 2 1 -(3-Di methvlaminopropy[)-1 -f4'-fluorphenylV1.3-dihydroisobenzofuran-5-carboni 5 tril, hydrobromid.

Toluenopløsningen indeholdende det urensede produkt nævnt i Eksempel 1 opvarmedes til 50°C, hvorpå 70% svovlsyre (fremstillet af 321 g 96% svovlsyre og 119 g is) tilføjedes under omrøring. Blandingen opvarmedes til 80°C og blev holdt io ved denne temperatur i 3 timer, hvorpå den afkøledes til ca. 30°C. 600 ml koldt vand og 600 ml ammoniakvand (25 vægtprocent) tilføjedes derpå, og blandingen (pH 10) omrørtes ved 50-60°C i 15 minutter. Toluenfasen skiltes fra og vaskedes 5 gange med 1 liter varmt vand. Den organiske fase tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og omrørtes i 1 time med 375 g silikagel. Blandingen filtreredes på et 15 filter, hvorpå forud var anbragt 188 g silikagel. Filteret rensedes med 3,4 liter toluen, og de samlede filtrater inddampedes ved reduceret tryk (30 mm Hg), indtil der opnåedes en temperatur pa 50°C i remanensen. Remanensen opløstes i 2 liter acetone og filtreredes med aktivt kul. Filtratet afkøledes til 20°C, hvorpå 130-140 g hydrogenbromid ledtes igennem ved 20-25°C i løbet af 2 timer til pH 3, hvorpå pH 20 indstilledes på 7 ved at tilføje acetoneopløsning af titelforbindelsen. Blandingen henstilledes til krystallisation natten over, hvorpå krystallerne sugedes fra og vaskedes med 750 ml hexan og derpå med 750 ml acetone. Efter tørring ved 45°C opnåedes et udbytte pa 610-650 g af urenset titelforbindelse. Dette produkt opløstes i 1,8 liter vand ved ca. 55°C og filtreredes derpå med aktivt kul, afkøledes 25 til 20°C og henstod natten over efter tilføjelse af podekrystaller. Krystallerne filtreredes, vaskedes med 350 ml vand og tørredes: Udbytte: 560-570 g.

Krystallerne fra den første omkrystallisation opløstes i en blanding af 1,7 liter methanol og 3,4 liter 2-propano! ved 70°C, filtreredes med aktivt kul, afkøledes til 30 20°C og henstod natten over. De udskilte krystaller sugedes fra og vaskedes med en blanding af 150 ml methanol og 300 ml 2-propanol. Efter tørring vandtes 510-520 g renset stof.

9 DK PR 172450 B1

Stoffet fra anden omkrystallisation opløstes i en blanding af 510 ml methanol og 2,04 liter acetone ved 55°C og filtreredes med aktivt kul. Filtratet afkøledes til 20°C, og efter tilføjelse af podekrystaller tilføjedes 4,1 liter n-hexan langsomt i løbet af 1 time. Efter henstand natten over filtreredes krystallerne fra og vaskedes først med 5 en blanding af 150 ml acetone og 300 ml n-hexan og vaskedes derpå to gange med n-hexan (2 x 300 ml). Efter tørring vandtes 470-480 g rent 1 -(3-dimethylaminopropyl . )-1-(4,-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril, hydrobromid. Smp.: 185- 186°C.

10 15 20 25 30

Claims (2)

1. 5 10 DK PR 172450 B1 1. 4-[4-(Dimethylamino)-1-(4,-fluorphenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)-ben- zonitril med formlen: Ny^YCH20H ^CHgCHzCHaN (CH3)2 . Φ F eller et syreadditionssalt deraf, io 2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse er ifølge Krav 1 kendetegne! ved, at 5-cyanophthalid omsættes med en Grignardopløsning indeholdende et 4-fluorophenylmagniumhalogenid, hvorpå den opnåede blanding indeholdende forbindelserne med følgende strukturer i ligevægt NC NC .CHsOMghal m ___ ry C—OMghal ^5^^C=0 X X IV Y V
2. 15. F omsættes med en Grignard-opløsning indeholdende et 3-dimethylaminopropyl magniumhalogenid, reaktionsblandingen hydrolyseres og den resulterende 4- [4-(dimethylamino)-l -(4'-fluorphenyl)-1-hydroxybutyl]-3(hydroxymethyl)-benzonitri 20 isoleres som den frie base eller et syreadditionssalt deraf.