HU203326B - Process for producing 1,2-bis(3,5-dioxo-piperazin-1-yl)-propane - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű vegyület előállítására.

Közelebbről a találmány tárgya új eljárás az (S)(+)-l,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-l-il)-propán és (R)(-)-l,2-bisz(3,5-dioxo-piperazín-l-il)-propán előállítására.

Az (S)(+)-l,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-l-ü)propánt a 3 941790. és a 4 275 063. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ez a vegyület tumorok és a rák más formái ellen hatásosak, egyéb rákellenes hatóanyagokkal kombinálva szinergikus hatású. Különösen hatásosnak bizonyult szarkóma, limfoszarkóma és leukémia ellen, és különösen hatásos Adriamycinnel kombinált alkalmazásban.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására különféle eljárások ismertek. A fenti szabadalmakban két eljárást ismertetnek. Az egyik szerint (S)1,2-diamino-propánt reagáltatnak klór-ecetsawal, így (S)-l,2-diamino-propán-tetraecetsavat nyernek. A tetraecetsavat nitrogéngáz atmoszférában emelt hőmérsékleten formamiddal reagáltatva nyerik az (I) képletű vegyületet. A második eljárás szerint a tetraecetsavat az előzőekben leírt módon állítják elő, majd ezt ammóniával reagáltatják és gyűrűzárással alakítják ki a terméket.

A 978 724. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban egy másik eljárást ismertetnek a tetraecetsav előállítására, ezen eljárás szerint a diaminokat formaldehiddel és hidrogén-cianiddal reagál tátják, majd az így kapott tetranitrilt elszappanosítják. A 2 461 519. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bersworth és munkatársai az 1,2diamino-propán-tetraecetsav előállítására 1,2-diamino-propánnak formaldehiddel és nátrium-cianiddal lúgos pH-η való reagáltatását javasolják.

Ezek az eljárások nem kielégítöek. A fenti 3 941 790. sz. szabadalom szerinti módszerben a diaminnal és klór-ecetsawal való regáltatás hosszú időt vesz igénybe, és a tetraecetsav elválasztása nehéz, és a kapott diamino-propán-tetraecetsavat ammóniával kell reagáltatni. A hozamok viszonylag alacsonyak. A fenti második módszer sem biztosít megfelelő hozamot. Lin, Y. T. és mtsai [Radiopharm. 12 (4) 592 (1976)] megkísérelték az 1,2-propán-diamin-tetraecetsavformaldehid és nátrium-cianid alkalmazásával való előállítását. Ez a kísérlet nem járt sikerrel.

Az 1 967 027 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynek során tetrakarbamoil-származékból kiindulva állítanak elő (I) képletű vegyületet. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy viszonylag magas reakcióhőmérséklet és reakcióidő szükséges a jó hozam eléréséhez. A 165 °C hőmérsékleten'20 óra alatt mintegy 80%-os hozamot érnek el, de rövidebb reakcióidő és/vagy alacsonyabb hőmérséklet esetén a hozam csökken, pl. 2,5 óra reakcióidő mellett már csak 60%. Külön kényelmetlenséget jelent, hogy a 165 °C hőmérsékletet már nem lehet gőzzel biztosítani, csak olajfürdővel. Hátránya még az eljárásnak az is, hogy a köztitermékként szereplő diamino-propán-tetraecetsavat diamin és klór-ecetsav reagáltatásával állítják elő, ez igen időigényes, egy hétig is eltartó reakció, és a tetraecetsav elkülöníté2 se is nehéz.

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű vegyület előállítására. A három lépéses eljárás magasabb hozamot biztosít és rövidebb reakcióidőt igényel, mint az ismert eljárások, ezen túlmenően nem szükséges a köztitermékek eltávolítása sem.

A találmány az (S)(+)-1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1 -il)-propán és az (R)(-)-1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1 -il) -propán előállítására vonatkozik.

A találmány szerint (Π) képletű diamint reagáltatunk formaldehiddel és alkálifém-cianiddal 0 és 2 közötti pH tartományban, majd a kapott (ΙΠ) képletű tetranitrilt hidratáljuk, savaddíciós sóvá alakítjuk, így a (TV) általános képletű tetraamid-savaddí- , ciós sót nyerjük — a képletben X jelentése savanion, például fluorid, klorid, bromid vagy szulfát, előnyösen klorid —, s majd a kapott tetraamid savaddíciós sóból tionilkloriddal és metilénkloriddal történő vízmentesítés után gyűrűzárás révén állítjuk elő az (I) képletü vegyületet.

A találmány szerint a (II) képletű aminból vagy savaddíciós sójából, például hidrogén-kloridjából, hidrogén-bromidjából vagy tartarátjából vizes oldatot készítünk, és az oldatot formaldehiddel elegyítjük, majd sawal, például kénsawal beállítjuk az oldat pH-ját. Azt találtuk, hogy a nitrilezési reakció pH-ja meghatározó. A reakció során a pH-nak 0 és 2 közöttinek kell lennie. Magasabb pH érték esetén a hozam gyenge. A fenti elegyhez a pH értékét 0 és 2 között tartva lassan nátrium-cianid-oldatot vagy más alkálifém-cianid, például kálium-cianid oldatát adjuk hozzá.

A formaldehidet általában a sztöchiometrikusan szükséges mennyiséghez képest feleslegben adagoljuk. Például 1 mól diaminra 4,25 mól formaldehidet adunk. A reagensek koncentrációja nem meghatározó. A reagáltatást az optimális hozam elérése érdekében előnyösen 35-40 ’C hőmérsékleten végezzük. A reakció körülményeitől, köztük a koncentrációtól és az elérni kívánt hozamtól függően a reagáltatás néhány óra időtartamot vehet igénybe. A létrán itril könnyen kinyerhető metilén-dikloriddal való extrahálással.

A tetranitrilnek a megfelelő tetraamiddá való átalakítását könnyen elvégezhetjük oly módon, hogy a tetranitril oldatát, például metilén-dikloridos oldatát savoldathoz csepegtetjük. Megfelelő savak például az ásványi savak, köztük a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-fluorid és kénsav 3090% koncentrációtartományban. A savoldatot előnyösen 0 °C hőmérsékletre hűtjük, mielőtt a tetranitril adagolást megkezdenénk. A nitril-adagolás befejezése után a hőmérsékletet fokozatosan hagyjuk 20 °C értékre emelkedni. Az oldathoz a tetraamidot nem oldó oldószert, például acetont vagy etanolt adunk, hogy a tetraamidot kicsapjuk az oldatból.

Azt találtuk, hogy ha a tetraamidból a vizet nem távolítjuk el, a céltermék hozama csökken, különösen akkor csökken, ha a gyűrűzárási reakciót alacsonyabb hőmérsékleten, például 140-145 ’C hőmérsékleten végezzük. A víz eltávolításának, és ez-2HU 203326Β zel a hozam növelésének a találmány szerinti módja tionil-kloridnak metilén-kloridban való beadagolása. A kapott szuszpenziót közvetlenül felhasználhatjuk a gyűríízárási reakcióban. A víz eltávolításának egy kevésbé hatásos módja abban áll, hogy a tetaamidhoz 99%-os etanolt adunk, és a vizet azeotróp desztillálással távolítjuk el.

A tetraamid savaddíciós sóját előnyösen 140170 ’C hőmérsékletre melegítjük olvasztott fenolban, így érjük el a piperaziril gyűrűk záródását. Azt találtuk, hogy előnyösebb, ha a tetraamid savaddíciós sóját reagáltatjuk a szabad bázis helyett, mivel így jobb hozam érhető el, és csökken a reagáltatáshoz szükséges hőmérséklet. Előnyös savaddíciós só a hidrogén-klorid só. E só melegítésekor a klorid a gyűrűzáráskor felszabaduló ammóniával reagálva ammónium-kloridot képez, és a reakcióegyensúly a piperazinil-vegyület képződésének irányába tolódik el.

A gyűrűzárási reakció során előnyös oldószer az olvasztott fenol, mivel a tetraamid-só igen jól oldódik a fenolban, és a fenol elegendően savas ahhoz, hogy a reakciót katalizálja. A fenolnak továbbá magas a forráspontja. Használhatók azonban más oldószerek is, amelyek a tulajdonságok fenti kombinációjával bírnak.

A következőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákban mutatjuk be közelebbről.

1. Példa (S)-N,N,N’,N’-Tetraacetonitril-l,2-propiléndiamin előállítása

442 g(S)-propán-diamin ,2HCl-t 1800 ml vízben oldunk, az oldatot 540 g 96%-os kénsavval és 1200 ml 40%-os vizes formaldehiddel elegyítjük, majd lassan, 4 óra időtartam alatt 795 g nátrium-cianid 1800 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A reakció enyhén exoterm, az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 34-36 ’C értéken tartjuk. A cianid oldat kétharmadának beadagolása után megkezdődik a tetranitril kiválása olaj formájában. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 5 órán át 37-39 ’C értéken tartjuk, majd 25 ’C-ra hűtjük, és a terméket néhányszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesített extraktumokat 1 n hidrogén-kloriddal mossuk, ezzel a színes szennyezéseket eltávolítjuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, így 625 g tetranitrüt nyerünk viszkózus sárga olaj formájában. Az (S)-propán-diamin. 2HCl-re számított hozam 90%, [a] d=31,6’(c- l;CH2Cl2)

2. Példa (S)-N,N,N’,N’-Tetrakarboxamido-metil-l,2-di amino-propán-di(hidrogén-klorid) előállítása

300 g, az 1. példa szerint előállított tetranitril 1 liter diklór-metánban készült oldatát 12 óra alatt hozzácsepegtetjük 1200 ml 37%-os vizes hidrogénklorid-oldathoz, miközben külső hűtéssel a reakcióelegy hőmérsékletét 0 ’C értéken tartjuk. Ezt követően az oldat hőmérsékletét 3 óra alatt hagyjuk 20 ’C-ra emelkedni. A reakcióelegyet éjszakán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük. A színtelen szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 4 liter erősen kevert acetonba csepegtetjük. A képződött csapa4 dékot kiszűrjük és acetonnal alaposan kimossuk. A kapott anyagot ebben a formájában felhasználhatjuk a következő reakciólépesben, vagy kívánt esetben 50 ’C hőmérsékleten vákuumban megszáríthatjuk, így 485 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga szilárd anyag formájában.

1. Összehasonlító példa (S)-1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1 -il)-propán előállítása

200 g fenolt olajfürdőben, lassú argongáz átáramlás mellett 90 ’C hőmérsékletre melegítünk, majd 20 perc alatt hozzáadunk 2000 g a 2. példa szerint nyert acetonos terméket (szárazanyag tartalom 565 g). A hőmérsékletet 1,5 óra alatt fokozatosan 160 ’C-ra emeljük, miközben az acetont kidesztilláljuk. Az elegyet 160-170 ’C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd az olajfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk 120-130 ’C hőmérsékletre hűlni. A keletkezett ammónium-kloridot kiszűrjük, és a fenolos oldatot 3 liter etil-alkohollal meghígítjuk. Az elegyet 15 ’C hőmérsékletre hűtve kristályos tennék válik ki, amelyet kiszűrünk, etanollal mosunk és szárítunk. így 244 g fehér terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 189-191 ’C. A hozam az 1. példa szerint előállított tetranitril kiindulási anyagra számítva 60%. A kapott anyagot dioxánból átkristályosítva nyerjük a kívánt vegyületet. A kapott termék olvadáspont ja 191-192 ’C.

[a]² D= +40° (c— 0,5, pH= 6,7-es pufferoldat)

3. Példa (S)-1,2-bisz(3,5-dioxo -piperazin-1 -il)-propán előállítása g, a 2. példa szerint előállított tetraamidból vett mintát (55% szabad tetraamid és 9,5% víztartalom) 18,5 ml tionil-kloridot tartalmazó 100 ml metilén-kloriddal 30-35 ’C hőmérsékleten 45 percig keverünk, majd az elegyet 200 g olvasztott fenolhoz adjuk. Ezután az elegyet 140 ’C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, mialatt a metilén-klorid lepárlódik. A melegítést 140 ’C hőmérsékleten még 6 órán át folytatjuk. 21,5 g nyersterméket kapunk, amely a tetraamidra számítva 87%-os hozamnak felel meg. A nyersterméket dioxánból átkristályosítva kapott termék olvadáspontja 191-192 ’C; [a]²%= +40’ (c-0,5, pH6,7-es pufferoldat. Egy párhuzamos vizsgálatban, amelyben a tionil-klorid/metilén-kloridos kezelést nem alkalmazzuk, 165 ’C hőmérsékleten 71%-os, 140 ’C hőmérsékleten 62%-os hozamot érünk el.

4. Példa (S)-l,2-Diamino-propán bisz(D-bitartarát) előállítása

760 literes üvegbevonatú tartályba mintegy 300 kg vizet és mintegy 180 kg D(-) borkősavat adunk. Az elegyet Összekeverjük, és gyorsan hozzáadunk mintegy 58 kg DL-l,2-diamino-propánt. A reakció exoterm, az elegy hőmérséklete mintegy 65 ’C-ra emelkedik. A keverést folytatjuk, és az elegyet 80-85 ’C hőmérsékletre melegítve keverjük, míg homogénné válik. Ezután az elegyet mintegy 16 óra alatt lassan 5 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az (S)1,2-diamino-propán-bisz(D-bitartarát) kikristá3

-3HU 203326Β lyosodik. Az elegyet centrifugáljuk, az anyalúgot elöntjük, a szilárd anyagot visszavisszük a 760 literes üvegbélésű reaktorba. A reaktorba mintegy 300 kg vizet töltünk, és az elegyet 80-85 ’C hőmérsékeletre melegítve addig keverjük, míg az (S)-l,2-diamínopropán-bisz(D-bítartarát) teljesen feloldódik. Az oldatot lassan, mintegy 16 óra alatt 5 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyet centrifugálva elkülönítjük a kikristályosodott (S)-l,2-diamino-propánbisz(D-bitartarátot). Az anyalúgot elöntjük, a szilárd (S)-l,2-diamino-propán-bisz(D-bitartarátot) vákuumban tálcás szárítón, mintegy 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk, így 95%-os hozammal 140 kg terméket nyerünk,

5. Példa (S)-1,2-Diamino-propán-di(hidrogén- klorid) előállítása

760 literes, üvegbélésű reaktorba mintegy 700 liter metanolt és mintegy 140 kg (S)-l,2-diaminopropán-bísz(D-bitartarátot) töltünk. Az elegyet összekeverjük, majd gyorsan hozzáadunk mintegy 69 kg hidrogén-klorid-gázt (a reakcióelegy hőmérséklete 60 ’C-ra emelkedik, és az elegy homogénné válik), A keverést folytatjuk, és az elegyet lassan hagyjuk 20 ’C hőmérsékletre hűlni. Az (S)-l,2-diamino-propán-di(hidrogén-klorid) kristályosodni kezd. Az elegyet 20 ’C hőmérsékleten 2-16 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot centrifugálással elválasztjuk belőle. A szilárd anyagot metanollal mossuk és vákuumban tálcás szárítón mintegy 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 47%-os hozammal 26 kg terméket nyerünk.

6. Példa (S)-(S)-N,N,N’,N’-Tetraacetonitril-1,2~propilén-diamin előállítása kg ionmentesített vizet 200 literes üvegtartályba töltünk, és a tartályt nitrogénnel átőblítjük. Lassan, keverés és külső hűtés mellett 12,2 kg 96%os kénsavat adunk hozzá, majd az oldatot 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és 10 kg (S)-l,2-diamíno-propán-di(hidrogén-klroíd)-ot és 26,1 kg 40%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá. Ezután lassan, 4 óra alatt az elegyhez hozzáadunk 40 liter ionmentesített vízben oldott 18 kg nátrium-cianidot. A reakcióelegy hőmérsékletét 35-40 ’C-on tartjuk, a cianid 2/3-ának beadagolása után a tetranitril olaj forrná jában való kiválása megkezdődik. Az elegy melegítését még mintegy 5-8 órán át folytatjuk addig, míg vékonyrétegkromatográfiás elemzés során már csak egy, a tetranitril jelenlétére utaló foltot kapunk.

Az elegyhez 10 kg ionmentesített vizet adunk, és 25 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az olajos tetranitrilt 36 kg, majd 18 kg, végül újabb 18 kg metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és 100 literes üvegtartályba töltjük, ahol 5, egyenként 10 kg-os adag 4%-os hidrogén-kloriddal, majd hat, egyenként 15 literes adag ionmentesített vízzel mossuk. A szerves fázist vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel ellenőrizzük, hogy megbihonyosodjunkróla, hogy sem kiindulási anyag, sem a tetranitrilénél (Rf- 0,5) alacsonyabb Rf értékű szennyeződés nincs jelen. A szerves oldószer tömege mintegy kg. Az oldat kis hányadát vákuumban pároljuk és megmérjük a visszamaradó anyagot. Ebből a tömegből számítva becsüljük a teljes oldat tetranitriltartalmát (mintegy 14 kg, ami mintegy 90%-os hozamnak felel meg).

7. Példa (S)-N,N,N’,N’-Tetrakarboxamido-metil-1,2-di arnino-propán-di(hidrogén-klorid) előállítása

200 literes üvegtartályba mintegy 34 kg 37%-os hidrogén-kloridot töltünk, és aceton/szárazjég külső hűtés alkalmazásával az oldatot 0-2 ’C hőmérsékletre hütjük.

A hőmérsékletet 1 -3 ’C értéken tartva, és az elegyet erősen keverve mintegy 3 óra alatt 39,5 kg, a 7. példa szerint előállított metilén-kloridos tetranitril oldatot adunk az elegyhez tefloncsövön át. Az adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét lassan, mintegy 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd az elegyet 12-16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetranitril elfogyását és a tetraamid képződést vékonyréíegkromatográfiás elemzéssel követjük nyomon. Az alsó színtelen szerves fázist elöntjük.

200 literes üvegtartályba 72 kg abszolót etanolt töltünk és keverjük. 1 órás időtartam alatt az etanolhoz tefloncsövön át hozzászívatjuk a savas olda tót. Az elegyet keverés közben jeges vízfürdőben 16-18 ’C hőmérsékletre htjük, majd még egy órán át keverjük,, majd a. kapott elegyet centrifugáljuk. A szilárd anyagot a centrifugában négy, egyenként 12,5 literes adag abszolút etanollal mossuk. A nedves szilárd anyagot vákuum szárítóban 35 ’C hőmérsékleten, 4,0-4,67 kPa nyomáson 24 órán át sárit juk. így 65-80%-os hozammal 11,6 kg tetraamidot nyerünk.

2. Összehasonlító példa (S)(+)-1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazinil)-propán előállítása kg fenolt 10 literes üvegtartályba töltünk, nitrogéngázzal átöblítjük és 90 ’C hőmérsékletre melegítjük. Keverés közben 2,3 kg (száraz anyagra számítva), a 8. példa szerint előállított tetraamidot adunk hozzá. Egy óra alatt a hőmérsékletet 145170 °C-ra emeljük, és 4 órán át 140 “C fölött tartjuk. Megfelelő időközönként mintát veszünk, és vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel nyomon követjük a tetraamid elfogyását.

A reakció befejeződése után az elegyet 100 ’C-ra hűtjük, a kicsapódott ammónium-kloridot gyorsan kiszűrjük, a szűrletet 25 literes üvegtartályban gyűjtjük. Az ammónium-klorid csapadékot 3 liter etanollal mossuk, A forró fenolos oldatot 10 liter etanollal meghígítjuk. Sóoldat alkalmazásával végzett külső hűtéssel az elegyet keverés közben 2-4 óra alatt mintegy 20 ’C-ra hűtjük, majd további 12 órán át vízzel 15 ’C-ra hűt jük. A kicsapódott nyersterméket kiszűrjük és 4x2 liter etanollal mossuk. Ezután a terméket 2 liter etanollal feliszapoljuk, a szilárd anyagot kiszűrjük további 2 liter etanollal mossuk. Vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel ellenőrizzük a fenol eltávolítását. A terméket vákuumban 18-24 órán át 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 54,6%-os hozammal 900 g nyers (S)(+)-1,2-4HU 203326Β bisz(3,5-dioxo-piperazinü)-propánt nyerünk.

A terméket a következő módon tisztítjuk:

literes üvegtartályba 9,0 liter pirogénmentes vizet vagy 4,5 liter pirogénmentes vizet és 4,5 liter etanolt töltünk és 85-95 °C hőmérsékletre melegítjük. Ehhez 900 g nyersterméket adunk, és gyors keveréssel teljesen feloldjuk (az oldás maximális időtartama mintegy 5 perc). A forró oldatot dikalit-rétegeken átszűrjük, aktív szénnel színtelenítjük és a szűrletet 20 literes üvegtartályban gyűjtjük. A szűrletet gyorsan 5-10 ’C hőmérsékletre hűtjük NaCl sóoldat segítségével, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át.

A kivált kristályos terméket kiszűrjük, egymást követően mintegy 0,8 liter előre hűtött (5-10 ’C-os) pirogénmentes vízzel, majd mintegy 1,2 liter előre lehűtött (5-10 ’C-os) dietü-éterrel mossuk. A terméket legalább 12 órán át vákuumban 40 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Mintát veszünk belőle, és azt légmentesen záró borostyánszínű üvegtartályba helyezzük. Ahozam mintegy 800 g (76-85%-os tisztaság). A termék olvadáspontja 191-192 ’C. [a]D+40’ (c= 0,5, pH- 6,7 -es pufferoldat).

A találmányt az (S)(+)-l,2-bisz(3,5-dioxo-piperazinü)-propán előállításának példáján mutattuk be, nyilvánvaló azonban, hogy az (R)(-)-l,2bisz(3,5-díoxo-piperazinü)-propán is előállítható analóg eljárással.

A találmányt részletesen egy előnyös megvalósítási mód bemutatásával ismertettük, nyilvánvaló azonban, hogy ennek az eljárásnak az oltalmi körön belül eső módosulatai és változatai is a találmány tárgyát képezik.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) képletű diamint for5 maldehiddel és alkálifém-cianiddal reagáltatunk 0 és 2 közötti pH-tartományban, majd a kapott (Π) képletű tetranitrüt hidratáljuk, és savaddíciós sóvá alakítjuk, és a kapott (IV) általános képletű tetraamid-savaddíciós sót — a képletben X jelentése sa10 vanion, például fluorid-, klorid-, bromid- vagy szulfátanion, előnyösen kloridanion, tionil-kloriddal és metilén-kloriddal vízmentesítjük, majd gyűrűzárási reakcióba visszük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle15 mezve, hogy a gyűríízárást a tetraamid-savaddíciós só olvasztott fenolban való melegítésével hajtjuk végre.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-cianidként nátrium-cianidot al20 kalmazunk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az (S)(+)-l,2bisz(3,
5. 5-dioxi-piperazin-l-il)-propán előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) képletű vegyületként (S)-l,2-diamino-propánt alkalmazunk.

   25 5. A 4. igénypon szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diamin reagáltatását 35-40 ’C hőmérsékleten végezzük.
6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tetraamid-savaddíciós sót 140-165 ’C-ra

   30 melegítjük.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tetraamid-savaddíciós sóként hidrogénklorid-sót alkalmazunk.