JP2629038B2 - ビス（３，５―ジオキソピペラジニル）アルカンまたはアルケンを製造する方法 - Google Patents
ビス（３，５―ジオキソピペラジニル）アルカンまたはアルケンを製造する方法Info
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- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関す
る。
る。
（式中R1およびR2は各々メチルおよび水素からなる群よ
り選択されるかまたはR1およびR2はいっしょになってエ
チレンを形成する。） さらに詳細には、本発明は（Ｓ）（＋）−1,2−ビス
（3,5−ジオキソピペラジニル）プロパンおよび（Ｒ）
（−）−1,2−イス（3,5−ジオキソピペラジニル）プロ
パンを形成する新規方法に関する。
り選択されるかまたはR1およびR2はいっしょになってエ
チレンを形成する。） さらに詳細には、本発明は（Ｓ）（＋）−1,2−ビス
（3,5−ジオキソピペラジニル）プロパンおよび（Ｒ）
（−）−1,2−イス（3,5−ジオキソピペラジニル）プロ
パンを形成する新規方法に関する。
従来の技術 （Ｓ）（＋）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニ
ル）プロパンはクレイトンのアメリカ特許第3,941,790
号および第4,275,063号に記載されている。この化合物
は腫瘍および他の型の癌に対する活性を示し、他の抗癌
剤と組合せて相乗効果を有するものとして公知である。
特に、この化合物は、肉腫、リンパ性肉腫および白血病
に対する活性を示し、アドリアマイシンと組合せて投与
した場合特に効果的であることがわかった。
ル）プロパンはクレイトンのアメリカ特許第3,941,790
号および第4,275,063号に記載されている。この化合物
は腫瘍および他の型の癌に対する活性を示し、他の抗癌
剤と組合せて相乗効果を有するものとして公知である。
特に、この化合物は、肉腫、リンパ性肉腫および白血病
に対する活性を示し、アドリアマイシンと組合せて投与
した場合特に効果的であることがわかった。
式（Ｉ）の化合物を製造する種々の方法が従来技術と
して知られている。クレイトンの上記特許には２つの方
法に開示されている。１つは（Ｓ）−1,2−ジアミノプ
ロパンをクロル酢酸と反応させて（Ｓ）−1,2−ジアミ
ノプロパン四酢酸を形成することである。四酢酸を窒素
下高温でホルムアミドと反応させて式（Ｉ）の化合物を
得た。もう１つの方法は上述の製造し、アンモニアとの
反応によりテトラアミドに変換し、生成物を環化するこ
とからなる。
して知られている。クレイトンの上記特許には２つの方
法に開示されている。１つは（Ｓ）−1,2−ジアミノプ
ロパンをクロル酢酸と反応させて（Ｓ）−1,2−ジアミ
ノプロパン四酢酸を形成することである。四酢酸を窒素
下高温でホルムアミドと反応させて式（Ｉ）の化合物を
得た。もう１つの方法は上述の製造し、アンモニアとの
反応によりテトラアミドに変換し、生成物を環化するこ
とからなる。
英国特許第978,724号は、ジアミン類をホルムアルデ
ヒドおよびシアン化水素と反応させてテトラニトリルを
得、これをケン化することからなるもう１つの四酢酸の
製造方法に開示している。バースワースらの米国特許第
2,461,519号は、1,2−ジアミノプロパンをホルムアミド
およびシアン化ナトリウムとアルカリ性pHで反応させる
ことによって1,2−ジアミノプロパン四カルボン酸を製
造する方法を教示している。
ヒドおよびシアン化水素と反応させてテトラニトリルを
得、これをケン化することからなるもう１つの四酢酸の
製造方法に開示している。バースワースらの米国特許第
2,461,519号は、1,2−ジアミノプロパンをホルムアミド
およびシアン化ナトリウムとアルカリ性pHで反応させる
ことによって1,2−ジアミノプロパン四カルボン酸を製
造する方法を教示している。
発明が解決すべき課題 これらの方法は満足のいくものではなかった。まず、
クレイトンの第一の方法におけるジアミンとクロル酢酸
との反応は長時間必要で四酢酸の分離が困難である。収
率は比較的低い。クレイトンの第二の方法も収率が限ら
れる。リン（Lin）,Y.Tら、Radiopharm. 1762 12（４）
592はホルムアルデヒドとシアン化ナトリウムをうまく
使って1,2−プロパンジアミン四酢酸を形成することを
試みた。
クレイトンの第一の方法におけるジアミンとクロル酢酸
との反応は長時間必要で四酢酸の分離が困難である。収
率は比較的低い。クレイトンの第二の方法も収率が限ら
れる。リン（Lin）,Y.Tら、Radiopharm. 1762 12（４）
592はホルムアルデヒドとシアン化ナトリウムをうまく
使って1,2−プロパンジアミン四酢酸を形成することを
試みた。
課題を解決するための手段 本発明は、公知方法より高収率短い反応時間で３段階
で式（Ｉ）の化合物を製造する新規な方法に関する。さ
らに、中間体の単離は必要ない。
で式（Ｉ）の化合物を製造する新規な方法に関する。さ
らに、中間体の単離は必要ない。
さらに詳細には、本発明は（Ｓ）（＋）−1,2−ビス
（3,5−ジオキソピペラジニル）プロパンと（Ｒ）
（−）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル）プロ
パンの製造に関する。
（3,5−ジオキソピペラジニル）プロパンと（Ｒ）
（−）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル）プロ
パンの製造に関する。
本発明の方法は、式（II）のジアミン H2N−CHR1−CHR2−NH2 （II） （R1とR2は上記定義のとおりである） をホルムアルデヒドおよびアルカリ金属シアン化物と約
０〜２のpHで反応させて式（III）のテトラニトリルを
生成し； （NCCH2）2N−CHR1−CHR2−Ｎ（CH2CN）２ （III） このテトラニトリルを水和して式（IV）のテトラアミド
の酸付加塩を得；式 （H2NOCCH2）2N−CHR1−CHR2 −Ｎ（CH2CONH2）２・2HX （IV） （式中、R1とR2は式（Ｉ）で定義したとおりであり;Xは
酸アニオンである。） のテトラアミドの酸付加塩を得； このテトラアミドの酸付加塩を環化して式（Ｉ）の化
合物を得ることからなる。
０〜２のpHで反応させて式（III）のテトラニトリルを
生成し； （NCCH2）2N−CHR1−CHR2−Ｎ（CH2CN）２ （III） このテトラニトリルを水和して式（IV）のテトラアミド
の酸付加塩を得；式 （H2NOCCH2）2N−CHR1−CHR2 −Ｎ（CH2CONH2）２・2HX （IV） （式中、R1とR2は式（Ｉ）で定義したとおりであり;Xは
酸アニオンである。） のテトラアミドの酸付加塩を得； このテトラアミドの酸付加塩を環化して式（Ｉ）の化
合物を得ることからなる。
本発明の方法によれば、式（II）のアミンまたはその
酸付加塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩
など）の水溶液をつくり、該水溶液をホルムアルデヒド
と硫酸などの酸の溶液と混合してpHを調整する。ニトリ
ル化反応のpHが重要であることがわかった。すなわち、
pHは約０〜２でなければならない。pHがこれより高いと
収率は低くなる。この混合物に、シアン化カリウムのよ
うなシアン化ナトリウムまたは他のアルカリ金属シアン
化物の溶液をpHを０〜２に維持しながらゆっくり加え
た。
酸付加塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩
など）の水溶液をつくり、該水溶液をホルムアルデヒド
と硫酸などの酸の溶液と混合してpHを調整する。ニトリ
ル化反応のpHが重要であることがわかった。すなわち、
pHは約０〜２でなければならない。pHがこれより高いと
収率は低くなる。この混合物に、シアン化カリウムのよ
うなシアン化ナトリウムまたは他のアルカリ金属シアン
化物の溶液をpHを０〜２に維持しながらゆっくり加え
た。
ホルムアルデヒドは一般に化学量論的に過剰量が反応
に使われる。たとえば、ジアミン１モル当り約4.25モル
のホルムアルデヒドが使用される。各反応体の濃度は重
要ではない。反応は約35〜40℃の温度で行うのが好まし
く、収率が最高となる。濃度と所望の収率を含む反応条
件に依って、反応は完了するのに数時間かかる。上記テ
トラニトリルは二塩化メチレンによる抽出によって容易
に回収される。
に使われる。たとえば、ジアミン１モル当り約4.25モル
のホルムアルデヒドが使用される。各反応体の濃度は重
要ではない。反応は約35〜40℃の温度で行うのが好まし
く、収率が最高となる。濃度と所望の収率を含む反応条
件に依って、反応は完了するのに数時間かかる。上記テ
トラニトリルは二塩化メチレンによる抽出によって容易
に回収される。
テトラニトリルを相当するテトラアミドに転化するこ
とは、テトラニトリルのたとえば二塩化メチレン溶液を
酸溶液に滴加することによって達成される。適当な酸
は、HCl,HBr,HFおよびH2SO4のような鉱酸の約30〜90％
の濃度の溶液である。酸溶液はテトラニトリルの添加を
開始する前に０℃に冷却するのが好ましい。ニトリルの
添加後、温度を徐々に20℃に上昇せしめた。次いでアセ
トンまたはエタノールのような非溶媒を加えてテトラア
ミドを溶液から沈澱させた。
とは、テトラニトリルのたとえば二塩化メチレン溶液を
酸溶液に滴加することによって達成される。適当な酸
は、HCl,HBr,HFおよびH2SO4のような鉱酸の約30〜90％
の濃度の溶液である。酸溶液はテトラニトリルの添加を
開始する前に０℃に冷却するのが好ましい。ニトリルの
添加後、温度を徐々に20℃に上昇せしめた。次いでアセ
トンまたはエタノールのような非溶媒を加えてテトラア
ミドを溶液から沈澱させた。
水がテトラアミドから除去されない場合、環化反応が
低温（たとえば140−145℃）で行なわれると特に目的化
合物の収率が低下することがわかった。水を除き収率を
改善する１つの手段は塩化メチレンのような不活性溶媒
中塩化チオニルの添加である。得られた懸濁液を直接環
化反応に付すことができる。テトラアミドから水を除去
するあまり感心しない方法は、99％エタノールをテトラ
アミドに添加し共沸により水を除去することである。塩
化チオニルによる方法は例４に記載されている。
低温（たとえば140−145℃）で行なわれると特に目的化
合物の収率が低下することがわかった。水を除き収率を
改善する１つの手段は塩化メチレンのような不活性溶媒
中塩化チオニルの添加である。得られた懸濁液を直接環
化反応に付すことができる。テトラアミドから水を除去
するあまり感心しない方法は、99％エタノールをテトラ
アミドに添加し共沸により水を除去することである。塩
化チオニルによる方法は例４に記載されている。
テトラアミドの酸付加塩を溶融フェノール中で加熱し
て（約140〜170℃）ピペラジニル環を環形成するのが好
ましい。遊離塩基の代りにテトラアミドの酸付加塩を反
応させると収率が改善され反応に必要な温度を低下せし
める点で特に有利である。好適酸付加塩は、塩酸塩であ
る。この塩を加熱すると、当該クロリドは開環して遊離
したアンモニアと反応して塩化アンモニウムを生成し、
反応の平衡をピペラジニル化合物の形成に都合よい方向
へシフトさせる。
て（約140〜170℃）ピペラジニル環を環形成するのが好
ましい。遊離塩基の代りにテトラアミドの酸付加塩を反
応させると収率が改善され反応に必要な温度を低下せし
める点で特に有利である。好適酸付加塩は、塩酸塩であ
る。この塩を加熱すると、当該クロリドは開環して遊離
したアンモニアと反応して塩化アンモニウムを生成し、
反応の平衡をピペラジニル化合物の形成に都合よい方向
へシフトさせる。
溶融したフェノールは、テトラアミドが該フェノール
に非常によく溶け、該フェノールは反応を触媒するに充
分酸性であるので上記環化反応には好適な溶媒である。
このフェノールは高沸点でもある。これらの特徴を有す
る他の溶媒も使用できる。
に非常によく溶け、該フェノールは反応を触媒するに充
分酸性であるので上記環化反応には好適な溶媒である。
このフェノールは高沸点でもある。これらの特徴を有す
る他の溶媒も使用できる。
実 施 例 本発明は下記例により一層詳しく説明されるが、それ
らに限定されない。
らに限定されない。
例１ （Ｓ）−1,2−プロピレンジニトリロテトラアセトニト
リルの製造 1800mlの水中で442gの（Ｓ）−プロパンシアミン・2H
Clを混合して調製された溶液に、540gの96％硫酸および
ホルムアルデヒドの40％水溶液1200ml、1800mlの水中79
5gのNaCNの溶液を４時間かけてゆっくり加えた。反応は
わずかに発熱反応であって、外部を冷却することにより
温度を34−36℃に維持した。このシアン化ナトリウム溶
液の３分の２を加えた後、テトラニトリルは油状物とし
て分離し始めた。添加終了時に、反応物をさらに５時間
37−39℃で加熱した。25℃に冷却後、生成物をCH2Cl2で
数回抽出した。抽出物をいっしょにして1NHClで洗い着
色された不純物を除去し、溶媒を真空蒸発させてテトラ
ニトリル625gを粘稠な黄色油状物として得た。収率は
（Ｓ）−プロパンジアミン・2HClについては90％であっ
た。▲〔α〕25 D▼＝31.6゜（ｃ＝1;CH2Cl2） 例２ （Ｓ）−N,N,N′,N′−テトラカルボキサミドメチル−
1,2−ジアミノプロパン二塩酸塩の製造 例１で得られた、１リットルのCH2Cl2中300gのテトラ
ニトリルの溶液を12時間かけて1200mlの37％HCl水溶液
に滴加し、外部を冷却して０℃とした。溶液の温度を次
いで３時間かけて20℃に上昇させた。反応物を一晩20℃
で撹拌した。無色有機総を分離した。水性層を、よく撹
拌しつつアセトン４に滴加した。沈澱が生じ、これを
過しアセトンで徹底的に洗った。これを次の段階に使
用するかまたは任意に50℃で真空下に乾燥して485gの表
題化合物をわずかに黄色の固体として得た。
リルの製造 1800mlの水中で442gの（Ｓ）−プロパンシアミン・2H
Clを混合して調製された溶液に、540gの96％硫酸および
ホルムアルデヒドの40％水溶液1200ml、1800mlの水中79
5gのNaCNの溶液を４時間かけてゆっくり加えた。反応は
わずかに発熱反応であって、外部を冷却することにより
温度を34−36℃に維持した。このシアン化ナトリウム溶
液の３分の２を加えた後、テトラニトリルは油状物とし
て分離し始めた。添加終了時に、反応物をさらに５時間
37−39℃で加熱した。25℃に冷却後、生成物をCH2Cl2で
数回抽出した。抽出物をいっしょにして1NHClで洗い着
色された不純物を除去し、溶媒を真空蒸発させてテトラ
ニトリル625gを粘稠な黄色油状物として得た。収率は
（Ｓ）−プロパンジアミン・2HClについては90％であっ
た。▲〔α〕25 D▼＝31.6゜（ｃ＝1;CH2Cl2） 例２ （Ｓ）−N,N,N′,N′−テトラカルボキサミドメチル−
1,2−ジアミノプロパン二塩酸塩の製造 例１で得られた、１リットルのCH2Cl2中300gのテトラ
ニトリルの溶液を12時間かけて1200mlの37％HCl水溶液
に滴加し、外部を冷却して０℃とした。溶液の温度を次
いで３時間かけて20℃に上昇させた。反応物を一晩20℃
で撹拌した。無色有機総を分離した。水性層を、よく撹
拌しつつアセトン４に滴加した。沈澱が生じ、これを
過しアセトンで徹底的に洗った。これを次の段階に使
用するかまたは任意に50℃で真空下に乾燥して485gの表
題化合物をわずかに黄色の固体として得た。
例３ Ｓ−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル−１−イ
ル）プロパンの製造 ゆっくりしたアルゴン流下に90℃の油浴中で加温した
フェノール250gに、例３で得られたアセトン中2000gの
生成物（乾燥含量565g）を20分かけて添加した。温度を
1.5時間かけて160℃に徐々に上昇させながらアセトンを
留去した。１時間160−170℃で加熱後、油浴をとりはず
し、反応物を120−130℃に冷却した。生成したNH4Clを
過し、フェノール溶液を３のエチルアルコールで希
釈した。これを15℃に冷却すると、結晶生成物が分離
し、これを過し、エタノールで洗い、乾燥して244gの
白色生成物を得た（例１で得られたテトラニトリルを出
発化合物として使用して計算した場合の収率60％）。融
点189−191℃。ジオキサンより再結晶して目的化合物を
得た。融点191−192℃、▲〔α〕120 D▼＝＋40゜（ｃ＝
0.5 pH6.7の緩衝液） 例４ Ｓ−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル−１−イル）プ
ロパン製造の変法 例２で得られたテトラアミド（水分9.5％を含む遊離
テトラアミドの55％）試料（50g）を18.5mlの塩化チオ
ニルを含む100ml塩化メチレンと30−35℃で45分間撹拌
し、溶融フェノール200gに添加した。この混合物を140
℃に加熱し、この温度を２時間維持して塩化メチレンを
蒸発させた。加熱を６時間140℃で続け、21.5gの粗生成
物（テトラアミドにもとづく収率87％）が得られた。同
時に並行して、塩化チオニルおよび塩化メチレン処理を
せず実験を進めたものでは、165℃で収率71％,140℃で
は収率62％であった。
ル）プロパンの製造 ゆっくりしたアルゴン流下に90℃の油浴中で加温した
フェノール250gに、例３で得られたアセトン中2000gの
生成物（乾燥含量565g）を20分かけて添加した。温度を
1.5時間かけて160℃に徐々に上昇させながらアセトンを
留去した。１時間160−170℃で加熱後、油浴をとりはず
し、反応物を120−130℃に冷却した。生成したNH4Clを
過し、フェノール溶液を３のエチルアルコールで希
釈した。これを15℃に冷却すると、結晶生成物が分離
し、これを過し、エタノールで洗い、乾燥して244gの
白色生成物を得た（例１で得られたテトラニトリルを出
発化合物として使用して計算した場合の収率60％）。融
点189−191℃。ジオキサンより再結晶して目的化合物を
得た。融点191−192℃、▲〔α〕120 D▼＝＋40゜（ｃ＝
0.5 pH6.7の緩衝液） 例４ Ｓ−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル−１−イル）プ
ロパン製造の変法 例２で得られたテトラアミド（水分9.5％を含む遊離
テトラアミドの55％）試料（50g）を18.5mlの塩化チオ
ニルを含む100ml塩化メチレンと30−35℃で45分間撹拌
し、溶融フェノール200gに添加した。この混合物を140
℃に加熱し、この温度を２時間維持して塩化メチレンを
蒸発させた。加熱を６時間140℃で続け、21.5gの粗生成
物（テトラアミドにもとづく収率87％）が得られた。同
時に並行して、塩化チオニルおよび塩化メチレン処理を
せず実験を進めたものでは、165℃で収率71％,140℃で
は収率62％であった。
例５ （Ｓ）−1,2−ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸
塩）の製造 約300Kgの水と約180KgのＤ（−）酒石酸を760ガラ
ス裏打ち容器に入れた。混合物を撹拌し、いそいで約58
KgのDL−1,2−ジアミノプロパンを加えた。反応は発熱
反応なので温度は約65℃まで上昇するであろう。混合物
を撹拌しつづけ80−85℃に加熱して均一にした。これを
約16時間かけてゆっくりと約５℃に冷却した。（Ｓ）−
1,2−ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）が析出
した。スラリーを遠心分離し、母液をすてた。固体を上
記760ガラス裏打ち反応器にもどした。
塩）の製造 約300Kgの水と約180KgのＤ（−）酒石酸を760ガラ
ス裏打ち容器に入れた。混合物を撹拌し、いそいで約58
KgのDL−1,2−ジアミノプロパンを加えた。反応は発熱
反応なので温度は約65℃まで上昇するであろう。混合物
を撹拌しつづけ80−85℃に加熱して均一にした。これを
約16時間かけてゆっくりと約５℃に冷却した。（Ｓ）−
1,2−ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）が析出
した。スラリーを遠心分離し、母液をすてた。固体を上
記760ガラス裏打ち反応器にもどした。
該反応器に約300Kgの水を入れ、（Ｓ）−1,2−ジアミ
ノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）が完全に溶解するま
で混合物を撹拌し80−85℃に加熱した。溶液を約16時間
かけてゆっくりと約５℃に冷却した。スラリーを遠心分
離して結晶化した（Ｓ）−1,2−ジアミノプロパンビス
（Ｄ−二酒石酸塩）を分離した。母液をすて、固体
（Ｓ）−1,2−ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸
塩）を真空トレイドライヤー中約60℃で乾燥した。（収
量約140Kg,収率95％） 例６ （Ｓ）−1,2−ジアミノプロパン二塩酸塩の製造 約700のメタノールおよび約140Kgの（Ｓ）−1,2−
ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）を760ガラ
ス裏打ち反応器に入れた。混合物を撹拌し、次いですば
やく約69Kgの塩化水素ガスを加えた。（反応温度は約60
℃に上昇し、混合物は均一となる。）混合を続け、ゆっ
くりと約20℃に冷却する。（Ｓ）−1,2−ジアミノプロ
パン二塩酸塩が結晶し始めた。反応混合物を約20℃で２
−16時間撹拌し、固体を遠心分離して除去した。固体を
メタノールで洗い、次いで約60℃で真空トレイドライヤ
ーで乾燥した。（収量約26Kg、収率47％） 例７ （Ｓ）−1,2−プロピレンジニトリロテトラアセトニト
リルの製造 脱塩水40Kgを200のガラス容器に入れた。これを窒
素でパージした。撹拌し外部から冷却しながら12.2Kgの
硫酸（96％）をゆっくり加えた。この溶液を25℃に冷却
し、次いで10Kgの（Ｓ）−1,2−ジアミノプロパン二塩
酸塩と26.1Kgのホルムアルデヒド溶液（40％）を加え
た。４時間かけて40の脱ミネラル水中18Kgのシアン化
ナトリウムの溶液にゆっくり加えた。反応混合物を35−
40℃に保持した。上記シアン化物約３分の２を添加した
後テトラニトリルは油状物として分離し始めた。この混
合物を、TLC分析がテトラニトリルの存在に由来する１
つのスポットのみを示すまで約５〜８時間加熱しつづけ
た。
ノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）が完全に溶解するま
で混合物を撹拌し80−85℃に加熱した。溶液を約16時間
かけてゆっくりと約５℃に冷却した。スラリーを遠心分
離して結晶化した（Ｓ）−1,2−ジアミノプロパンビス
（Ｄ−二酒石酸塩）を分離した。母液をすて、固体
（Ｓ）−1,2−ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸
塩）を真空トレイドライヤー中約60℃で乾燥した。（収
量約140Kg,収率95％） 例６ （Ｓ）−1,2−ジアミノプロパン二塩酸塩の製造 約700のメタノールおよび約140Kgの（Ｓ）−1,2−
ジアミノプロパンビス（Ｄ−二酒石酸塩）を760ガラ
ス裏打ち反応器に入れた。混合物を撹拌し、次いですば
やく約69Kgの塩化水素ガスを加えた。（反応温度は約60
℃に上昇し、混合物は均一となる。）混合を続け、ゆっ
くりと約20℃に冷却する。（Ｓ）−1,2−ジアミノプロ
パン二塩酸塩が結晶し始めた。反応混合物を約20℃で２
−16時間撹拌し、固体を遠心分離して除去した。固体を
メタノールで洗い、次いで約60℃で真空トレイドライヤ
ーで乾燥した。（収量約26Kg、収率47％） 例７ （Ｓ）−1,2−プロピレンジニトリロテトラアセトニト
リルの製造 脱塩水40Kgを200のガラス容器に入れた。これを窒
素でパージした。撹拌し外部から冷却しながら12.2Kgの
硫酸（96％）をゆっくり加えた。この溶液を25℃に冷却
し、次いで10Kgの（Ｓ）−1,2−ジアミノプロパン二塩
酸塩と26.1Kgのホルムアルデヒド溶液（40％）を加え
た。４時間かけて40の脱ミネラル水中18Kgのシアン化
ナトリウムの溶液にゆっくり加えた。反応混合物を35−
40℃に保持した。上記シアン化物約３分の２を添加した
後テトラニトリルは油状物として分離し始めた。この混
合物を、TLC分析がテトラニトリルの存在に由来する１
つのスポットのみを示すまで約５〜８時間加熱しつづけ
た。
脱ミネラル水10Kgを加え25℃に冷却した。油状物テト
ラニトリルを各々36Kg,18Kg,18Kgの塩化メチレンで３回
抽出した。抽出物をいっしょにして100リットルのガラ
ス反応容器に注入し、10Kgずつの希塩酸（４％）で５回
洗い、次いで15ずつの脱塩水で６回洗った。有機層を
TLCで検査してテトラニトリル（Rf0.5）より低いRfを有
する出発化合物または不純物の不存在を確認した。有機
溶液の重量は約79Kgである。少量の溶液を真空蒸発乾固
して残渣の重さを計った。この重量を使用して溶液全体
のテトラニトリル含量を計測した（約14Kg）（収率約90
％）。
ラニトリルを各々36Kg,18Kg,18Kgの塩化メチレンで３回
抽出した。抽出物をいっしょにして100リットルのガラ
ス反応容器に注入し、10Kgずつの希塩酸（４％）で５回
洗い、次いで15ずつの脱塩水で６回洗った。有機層を
TLCで検査してテトラニトリル（Rf0.5）より低いRfを有
する出発化合物または不純物の不存在を確認した。有機
溶液の重量は約79Kgである。少量の溶液を真空蒸発乾固
して残渣の重さを計った。この重量を使用して溶液全体
のテトラニトリル含量を計測した（約14Kg）（収率約90
％）。
例８ （Ｓ）−N,N,N′,N′−テトラカルボキサミドメチル−
1,2−ジアミノプロパン二塩酸塩の製造 200リットルのガラス反応容器に約34Kgの塩酸（37
％）を入れ、外部からアセトンとドライアイスの混合物
で０−２℃に冷却した。
1,2−ジアミノプロパン二塩酸塩の製造 200リットルのガラス反応容器に約34Kgの塩酸（37
％）を入れ、外部からアセトンとドライアイスの混合物
で０−２℃に冷却した。
３時間かけて、温度を１〜３℃に保持しつつ、よく混
合物を撹拌しながら、テフロンチューブを通して例７で
製造したテトラニトリルの塩化メチレン溶液約39.5Kg加
えた。添加完了後、温度を３時間かけて室温に上昇せし
めた。一晩（12−16時間）室温で撹拌した。TLCでテト
ラニトリルの消失とテトラアミドの形成をチェックし
た。下層の無色有機層を捨てた。72Kgの無水エタノール
を200のガラス反応容器に入れて撹拌した。１時間か
けてこの酸性溶液をテフロンチューブを通してエタノー
ルに圧入した。撹拌した混合物を氷水浴で冷却して温度
を16〜18℃に維持した。約１時間撹拌して得られたスラ
リーを遠心分離した。固体を遠心分離器中で12.5ずつ
の無水エタノールで洗った。湿った固体を真空オーブン
中35℃で30−35mnHgで約24時間乾燥した。11.6Kgのテト
ラアミド（65−80％）を得た。
合物を撹拌しながら、テフロンチューブを通して例７で
製造したテトラニトリルの塩化メチレン溶液約39.5Kg加
えた。添加完了後、温度を３時間かけて室温に上昇せし
めた。一晩（12−16時間）室温で撹拌した。TLCでテト
ラニトリルの消失とテトラアミドの形成をチェックし
た。下層の無色有機層を捨てた。72Kgの無水エタノール
を200のガラス反応容器に入れて撹拌した。１時間か
けてこの酸性溶液をテフロンチューブを通してエタノー
ルに圧入した。撹拌した混合物を氷水浴で冷却して温度
を16〜18℃に維持した。約１時間撹拌して得られたスラ
リーを遠心分離した。固体を遠心分離器中で12.5ずつ
の無水エタノールで洗った。湿った固体を真空オーブン
中35℃で30−35mnHgで約24時間乾燥した。11.6Kgのテト
ラアミド（65−80％）を得た。
例９ （Ｓ）（＋）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニ
ル）プロパンの製造 8Kgのフェノールを10のガラス反応容器に入れた。
窒素でパージし、90℃に加熱した。例８で製造されたテ
トラアミド2.3Kg（乾燥時）を加え撹拌した。１時間か
けて145−170℃に温度を上昇させ温度を140℃以上に４
時間保持した。適当な間隔で試料をとり出してTLCでテ
トラアミドの消失について検査した。反応完了時、反応
混合物を100℃に冷却し、沈でんした塩化アンモニウム
をいそいで取し、液を25ガラス反応容器に入れ
た。塩化アンモニウム沈澱物を３のエタノールで洗っ
た。熱フェノール溶液を10のエタノールで希釈し、ブ
ラインを使用して２〜４時間撹拌して外部から冷却して
約20℃とし、次いでさらに水で12時間冷却して約15℃に
した。
ル）プロパンの製造 8Kgのフェノールを10のガラス反応容器に入れた。
窒素でパージし、90℃に加熱した。例８で製造されたテ
トラアミド2.3Kg（乾燥時）を加え撹拌した。１時間か
けて145−170℃に温度を上昇させ温度を140℃以上に４
時間保持した。適当な間隔で試料をとり出してTLCでテ
トラアミドの消失について検査した。反応完了時、反応
混合物を100℃に冷却し、沈でんした塩化アンモニウム
をいそいで取し、液を25ガラス反応容器に入れ
た。塩化アンモニウム沈澱物を３のエタノールで洗っ
た。熱フェノール溶液を10のエタノールで希釈し、ブ
ラインを使用して２〜４時間撹拌して外部から冷却して
約20℃とし、次いでさらに水で12時間冷却して約15℃に
した。
沈でんした粗生成物を取し、２のエタノールで４
回洗った。次いで２のエタノールでスラリーとし、最
後にさらに２のエタノールで洗った。TLCでフェノー
ルの存在しないことをたしかめた。18−24時間40℃で真
空乾燥し、約900gの粗生成物（Ｓ）（＋）−1,2−ビス
（3,5−ジオキソピペラジニル）プロパンを得た。収率5
4−61％ この生成物を次のように生成した： 20のガラス反応容器に9.0の発熱物質を含まない
水または4.5の該水と4.5のエタノールを入れ、85−
95℃に加熱した。約900gの粗生成物を加え溶解が完了
（最大時間約５分）するまで急速に撹拌した。この熱溶
液をジカライトと活性炭の各層に通して過し、液を
20のガラス反応容器に集めた。ブラインを使用して５
〜10℃に急いで冷却し、約１時間この温度に保持した。
回洗った。次いで２のエタノールでスラリーとし、最
後にさらに２のエタノールで洗った。TLCでフェノー
ルの存在しないことをたしかめた。18−24時間40℃で真
空乾燥し、約900gの粗生成物（Ｓ）（＋）−1,2−ビス
（3,5−ジオキソピペラジニル）プロパンを得た。収率5
4−61％ この生成物を次のように生成した： 20のガラス反応容器に9.0の発熱物質を含まない
水または4.5の該水と4.5のエタノールを入れ、85−
95℃に加熱した。約900gの粗生成物を加え溶解が完了
（最大時間約５分）するまで急速に撹拌した。この熱溶
液をジカライトと活性炭の各層に通して過し、液を
20のガラス反応容器に集めた。ブラインを使用して５
〜10℃に急いで冷却し、約１時間この温度に保持した。
結晶生成物を過し、約0.8のあらかじめ冷却した
（５〜10℃）発熱物質を含まない水、次いで約1.2の
あらかじめ冷却した（５〜10℃）ジエチルエーテルで連
続して洗った。この生成物を40℃で真空下に少くとも12
時間乾燥した。試料をとり出し、空気のもらないコハク
色のガラス容器に入れた。収量約800g、精製後の収率76
−85％。
（５〜10℃）発熱物質を含まない水、次いで約1.2の
あらかじめ冷却した（５〜10℃）ジエチルエーテルで連
続して洗った。この生成物を40℃で真空下に少くとも12
時間乾燥した。試料をとり出し、空気のもらないコハク
色のガラス容器に入れた。収量約800g、精製後の収率76
−85％。
本発明は（Ｓ）（＋）−1,2−ビス（3,5−ジオキソピ
ペラジニル）プロパンの製造について詳しく説明された
が、式（Ｉ）の他の化合物、より詳しくは（Ｒ）（−）
−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル）プロパンも
同様の方法で製造できる。
ペラジニル）プロパンの製造について詳しく説明された
が、式（Ｉ）の他の化合物、より詳しくは（Ｒ）（−）
−1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル）プロパンも
同様の方法で製造できる。
本発明の実施態様は特許請求の範囲に記載されたもの
以外に下記のものがある： （１） 環化反応が本質的にテトラアミドの酸付加塩を
加熱することからなる特許請求の範囲記載の方法。
以外に下記のものがある： （１） 環化反応が本質的にテトラアミドの酸付加塩を
加熱することからなる特許請求の範囲記載の方法。
（２） アルカリ金属シアン化物がシアン化ナトリウム
である上記（１）の方法。
である上記（１）の方法。
（３） R1がメチル、R2が水素である上記（２）の方
法。
法。
（４） 式（II）のジアミンが（Ｓ）−1,2−ジアミノ
プロパンであり、式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−（＋）−
1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル−１−イル）プ
ロパンである上記（３）の方法。
プロパンであり、式（Ｉ）の化合物が（Ｓ）−（＋）−
1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル−１−イル）プ
ロパンである上記（３）の方法。
（５） 環化反応において上記テトラアミドが融解フェ
ノール中で加熱される上記（４）の方法。
ノール中で加熱される上記（４）の方法。
（６） 上記テトラアミドの酸付加塩を環化反応にかけ
て水を除く前に塩化チオニルおよび塩化メチレンを混合
する特許請求の範囲記載の方法。
て水を除く前に塩化チオニルおよび塩化メチレンを混合
する特許請求の範囲記載の方法。
（７） ジアミンを反応させる段階が約35〜40℃の温度
で行なわれる上記（４）の方法。
で行なわれる上記（４）の方法。
（８） 該テトラアミドが約140−170℃に加熱される上
記（５）の方法。
記（５）の方法。
（９） 式（IV）のＸがクロリドである上記（８）の方
法。
法。
（10） 式（II）のジアミンが（Ｒ）−1,2−ジアミノ
プロパンであり、式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−（−）−
1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル−１−イル）−
プロパンである上記（３）の方法。
プロパンであり、式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−（−）−
1,2−ビス（3,5−ジオキソピペラジニル−１−イル）−
プロパンである上記（３）の方法。
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、R1とR2は各々水素とメチルからなる群から選択
されるかR1とR2はいっしょになってエチレン基を形成す
る）の化合物を製造する方法であって： 式（II） H2N−CHR1−CHR2−NH2 （II） （式中R1とR2は上記のとおりである） のジアミンをホルムアルデヒドおよびアルカリ金属シア
ン化物と約０〜２のpHで反応させて式III （NCCH2）2N−CHR1−CHR2−Ｎ（CH2CN）２ （III） のテトラニトリルを生成し、このテトラニトリルを水和
して式（IV） （H2NOCCH2）2N−CHR1−CHR2 −Ｎ（CH2CONH2）２・2HX （IV） （式中R1とR2は上述のとおりであり、Ｘは酸アニオンで
ある）のテトラアミドの酸付加塩を得、 上記テトラアミドの上述の酸付加塩を環化反応に付して
式（Ｉ）の化合物を得ることからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/157,195 US4963679A (en) | 1988-02-17 | 1988-02-17 | Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes |
| US157195 | 1988-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01228971A JPH01228971A (ja) | 1989-09-12 |
| JP2629038B2 true JP2629038B2 (ja) | 1997-07-09 |
Family
ID=22562711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1011797A Expired - Lifetime JP2629038B2 (ja) | 1988-02-17 | 1989-01-20 | ビス（３，５―ジオキソピペラジニル）アルカンまたはアルケンを製造する方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4963679A (ja) |
| EP (1) | EP0330381B1 (ja) |
| JP (1) | JP2629038B2 (ja) |
| KR (1) | KR970009041B1 (ja) |
| AT (1) | ATE123027T1 (ja) |
| AU (1) | AU611235B2 (ja) |
| CA (1) | CA1303614C (ja) |
| DE (1) | DE68922760T2 (ja) |
| DK (1) | DK174513B1 (ja) |
| ES (1) | ES2072295T3 (ja) |
| FI (1) | FI97294C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4764614A (en) * | 1987-03-23 | 1988-08-16 | Monsanto Company | Process for preparing (S)(+)-4,4'(methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| US5744455A (en) * | 1988-01-27 | 1998-04-28 | New York University | Reduction of anthracycline-induced cardiotoxicity |
| JP3050598B2 (ja) * | 1990-07-04 | 2000-06-12 | 全薬工業株式会社 | 水溶性ビスージオキソピペラジン誘導体 |
| GB9122677D0 (en) * | 1991-10-25 | 1991-12-11 | Eurocetus Bv | Process for preparing(s)(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
| TW482806B (en) * | 1998-06-02 | 2002-04-11 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions stabilized by dioxopiperazinyl derivatives |
| US6693100B1 (en) | 1999-09-10 | 2004-02-17 | Iervant Zarmanian | Pharmaceutical compositions for treating psoriasis |
| EE04871B1 (et) * | 1999-09-10 | 2007-08-15 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh | Dekstrasoksaani kasutamine, produkt ja meetod psoriaasi raviks m?eldud ravimi valmistamiseks |
| AT504621B1 (de) * | 2006-11-24 | 2014-08-15 | Cyathus Exquirere Pharmaforschungsgmbh | Neues verfahren zur herstellung von 4,4'-(1-methyl -1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazindion) |
| CN101684100B (zh) * | 2008-09-26 | 2011-11-16 | 重庆海腾制药有限公司 | 得拉唑沙或其可药用盐的制备方法 |
| WO2012081036A2 (en) * | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of 4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis-(2,6-piperazinedione) |
| CN110804022B (zh) * | 2019-11-06 | 2023-01-17 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种右丙亚胺的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2461519A (en) * | 1948-03-17 | 1949-02-15 | Frederick C Bersworth | Method of producing carboxylic substituted aliphatic amines and metallic salts thereof |
| NL273691A (ja) * | 1961-01-19 | 1900-01-01 | ||
| GB1234935A (en) * | 1967-07-03 | 1971-06-09 | Nat Res Dev | Piperazine derivatives |
| US3941790A (en) * | 1967-07-03 | 1976-03-02 | National Research Development Corporation | Bis diketopiperazines |
| GB1374979A (en) * | 1970-12-21 | 1974-11-20 | Nat Res Dev | 3,5-dioxopiperazine derivatives |
| GB1236947A (en) * | 1968-08-15 | 1971-06-23 | Ici Ltd | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| BE787766A (fr) * | 1971-08-21 | 1973-02-19 | Merck Patent Gmbh | Imides d'acide glutarique et leur procede de preparation |
| US4704465A (en) * | 1985-11-22 | 1987-11-03 | Monsanto Company | Process for preparing ethylenediaminetetraacetonitrile |
| US4764614A (en) * | 1987-03-23 | 1988-08-16 | Monsanto Company | Process for preparing (S)(+)-4,4'(methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) |
-
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- 1988-02-17 US US07/157,195 patent/US4963679A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 AU AU26566/88A patent/AU611235B2/en not_active Expired
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-
1989
- 1989-01-20 JP JP1011797A patent/JP2629038B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1989-02-16 DK DK198900721A patent/DK174513B1/da not_active IP Right Cessation
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- 1989-02-17 AT AT89301540T patent/ATE123027T1/de not_active IP Right Cessation
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