CN1378451A - 用于治疗银屑病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及右雷佐生,即1,2－双(3,5－二氧代哌嗪－1－基)－丙烷的d－异构体,或其生理学可接受的盐用于制备治疗银屑病的药物的用途。

Description

用于治疗银屑病的药物组合物
本发明涉及基于1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷及其药学可接受的盐的药物组合物。
1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷为下式的化合物，
Figure A0081268200061
且其可能以d-异构体形式、l-异构体形式和外消旋dl-形式存在。
已知1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的外消旋dl-形式为雷佐生。这类化合物属于双-二氧代哌嗪类，该类化合物早就已知，尤其是作为抗肿瘤药。这类化合物，其用途及其制备在以下文献中有所描述，例如，GB-1 234 935、GB-1 374 979、EP-A1 491053、EP-A1 256 137、EP-A1 230 474、EP-A2 014 327和EP-A1 125 475。
双-二氧代哌嗪代表EDTA(乙二胺四乙酸)的亲脂性衍生物，已知EDTA为螯合剂。双-二氧代哌嗪发挥拓扑异构酶II抑制活性，推测该活性是这些药物的抗肿瘤活性的原因。作为双官能团烷化剂，这些药物导致在细胞周期的G2或早期分裂前期的有丝分裂停滞。雷佐生的d-对映体称为右雷佐生。右雷佐生的目前临床用途为预防转移乳腺癌患者中阿霉素诱导的心脏病。右雷佐生可以从Chiron，Inc商购，其注册商标为右丙亚胺(Cardioxane)。有关右雷佐生和其它双-二氧代哌嗪类的化学、生物学和临床方面的讨论见诸Current Medicinal Chemistry(当代药物化学)(1998)5，1-28。GB 1 234 935是关于双-二氧代哌嗪类的最早的出版物之一，其描述了通过与多磷酸一起加热而环化相应的四甲酰胺甲基衍生物而进行的它们的制备。这些药物的治疗谱包括某些形式的癌症，包括白血病，以及某些非恶性形式的增生疾病。
已描述了主要的两种用于制备右雷佐生的方法(US 3 941790)。在第一种方法中，将1，2-二氨基丙烷四乙酸和甲酰胺一起加热以产生环状产物。在第二种方法中，在多磷酸或苯酚中加热上述四酸对应的四酰胺，同样导致化合物的环化(参见前述的GB专利1 234 935)。
其它用于制备右雷佐生的方法是已知的，例如在美国专利4 764614或EP-A-0 330 381中有所描述。
在美国专利5 760 039中详细描述了稳定且光敏性较弱的含右雷佐生的冻干组合物的制备方法。
银屑病为慢性皮肤病，其特征是鳞屑(scaling)和炎症。银屑病的原因未知，但最近的研究表明它可能是自身免疫疾病。银屑病是严重而不适的症状，它不能治愈，且不是所有的治疗对各个体都有效。
银屑病可能非常痛苦，但这种痛苦不仅仅是皮肤深度的。精神上同样有痛苦。它给人带来身体界限、损形，而且它耗时的每日护理往往需要太多时间。窘迫、挫折、恐惧和抑郁是常见的。在极端的情况下，自尊的丧失导致完全从社会撤出。有各种暂时缓解方法，它们以不同程度的成功发挥作用。治疗和药物治疗经常是耗时而昂贵的，但有一点是明确的：症状可能出现或消失，但它们总是还会再出现。其是一种终身疾病。
采用有时称之为“1-2-3”法的疗法治疗银屑病。步骤1为局部治疗，步骤2为光疗，而步骤3为全身治疗。目前用于全身治疗的药物为免疫抑制剂甲氨蝶呤和环孢菌素，羟基脲和视黄醛衍生物。
甲氨蝶呤和环孢菌素具有不适和潜在危险的副作用。而且，所有这些治疗均使患者复发银屑病，且由于不同患者对各种治疗的反应不同，因此非常欢迎在治疗方法库中拥有其它方法。
1976年，D.J.Atherton(Lancet，ii，1296，1976)首次提出使用外消旋雷佐生(ICRF-159)治疗银屑病。关于雷佐生在治疗银屑病方面的用途的综述见诸British Journal ofDermatology(英国皮肤病学杂志)  (1980)102，307。这种药物具有相对好的疗效和好的耐受性，但是注意到其有不适的副作用和某些毒性。因此，推荐仅在严格控制的条件下给予这种药物。Horton和Wells(British Journal of Dermatology(英国皮肤病学杂志)(1983)109，669-673)，同样报道了用雷佐生进行的治疗的相对好的成功。但是，相当一部分患者因为相对严重的副作用而停止治疗。最常见的副作用是中性白细胞减少症，一种潜在致命性中性白细胞(白细胞的亚型)减少，其被报道出现在许多患者中，即使使用不足以控制银屑病的低剂量。其它副作用为脱发、恶心、腹泻、鼻出血、腿溃疡、嗜眠、头痛和鳞状上皮癌。
由于该原因和长期给药后出现的其它并发症，所以未进一步开发雷佐生，而且现在也不推荐将其用于治疗银屑病。因此，迄今关于雷佐生的已知事实是它不能安全而有效地治疗银屑病。
令人惊奇的是，现在已证明1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的d-对映体，右雷佐生，本身可以安全而有效地用于治疗银屑病。实际上，我们的研究表明，对于某些患者而言，该治疗结果确实显著，在高达至少一年的时间内缓解顽固性银屑病。至今在临床试验中未报道严重的副作用，绝大多数患者未患中性白细胞减少症，并且没有记录呕吐、恶心或腹泻的病例。
根据本发明，提供了用于治疗银屑病的新的药物组合物，其含有右雷佐生或其药学可接受的盐作为活性化合物，以及药学可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还包括治疗患者银屑病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的右雷佐生，即1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的d-异构体，即下式的化合物或其生理学可接受的盐。
以下参照附图1对本发明进行进一步描述，图1是在具有三个右雷佐生给药周期的治疗方案期间，银屑病面积和严重指数(PASI)的平均值(n＝7)的图解。
该方法可以包括通过注射或输注(或通过其它内部给药途径)，以例如250mg至1750mg的每日剂量给予右雷佐生，在一种适宜的方案中，该方法包括以增加剂量的方式给予右雷佐生，例如在初期例如至多5天内给予第一每日剂量，在第二时期例如至多5天内给予第二每日剂量，在第三时期例如至多5天内给予第三每日剂量。初期、第二和第三时期可以分隔开并优选为一天或两天长；在一些治疗方案中，将初期、第二和第三段时期之一省去。第一每日剂量一般为约250mg至约750mg(例如约500mg)，第二每日剂量一般为约750mg至约1250mg(例如约1000mg)，而第三每日剂量一般为约1250mg至约1750mg(例如约1500mg)。
在任何情况下，对于内部，例如非胃肠给予右雷佐生而言，最优选的方案包括间歇地给予右雷佐生，例如给药时期间的间隔为5至20天，更经常为8至16天，最优选为10至14天，例如12天。如已给出的，给药时期可以持续连续两天，其中每天都给予右雷佐生。或者使用一日给药时期，或两天以上的给药时期，在后一种情况下，可以在所有天或仅在某些天给予右雷佐生。特别优选的方案由三个间隔的给药时期组成，例如给药时期长两天和/或间隔12天；因此该方案可以由图1中出现的三个周期组成。必要时可以重复给药方案，例如在一个月至一年或更长时间之后。非胃肠给药适于采用输注或注射，右雷佐生通常(但不是排它的)以盐的形式给药。
在治疗期间，剂量是可以改变的，例如可以增大。特别地，如果患者的初期响应不足，则可以在前面段落所述方案的第一给药时期之后增大剂量。方便地，成人的给药剂量为，在最初的两天给药时期内，每天给予约250mg至约750mg，然后可以保持或增大该剂量(例如增至约750mg至约1250mg)。在第二给药时期后，在第三给药时期内可以保持该剂量，或者如果需要，可以增大该剂量(或者甚至减小剂量)。这种剂量方便地但非必需地以500mg的间距改变。
在本申请中所述的右雷佐生重量和重量百分比指右雷佐生盐酸盐，即它们以盐酸盐描述右雷佐生。如果使用两种形式中的一种，则应基于两种形式的相对分子量进行适当的调整。
因此，在一类方法中，将右雷佐生静脉内给予或否则通过注射或输注给予。在目前的实践中，在给药前通过将冻干右雷佐生重构(reconstitute)而制备用于注射或输注的溶液。冻干物适当地以对应于所用剂量的量包装，本发明包括含有约750mg至约1250mg，或约1250mg至约1750mg的包装。本发明还包括右雷佐生在制备即用形式的液体右雷佐生制剂中的用途，以及在这种即用液体配方(溶液)的给药中的用途。
在另一类方法中，将右雷佐生局部、经皮肤(transdermally)或经皮(percutaneously)给予，例如以软膏剂、洗剂或硬膏剂的形式给予。其它方法包括口服给予右雷佐生，例如以片剂形式给予。可以将右雷佐生以栓剂形式给予。或者可以将右雷佐生以局部配方给予，例如以软膏剂、乳膏或凝胶给予。右雷佐生的浓度不是关键。但是，某些局部配方含有至少0.1％(重量)右雷佐生，更通常含有0.25％(重量)，特别是0.5％(重量)至5％(重量)或更多右雷佐生。一类配方含有1-2％(重量)右雷佐生。本发明包括除口服或非胃肠给药或注射或输注给药之外适于局部给药的配方。局部配方适于包装在至多100g的管中，并有使用它们治疗银屑病的说明书。
例如，局部配方可以含有常规载体。非限定性地举例，该软膏剂可以含有水和一种或多种疏水性载体，所述载体选自液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇和白凡士林。乳膏的载体组合物通常基于水和白凡士林，并与甘油和更多种少量成分，例如一种或多种甘油一硬脂酸酯、PEG-甘油一硬脂酸酯和十六烷基硬脂醇组合。例如，可以使用异丙醇和水，适宜地与少量成分，例如一种或多种甘油和羟乙基纤维素一起配方凝胶。
可以将右雷佐生用于联合治疗，例如与非甾类抗炎药、TNF抑制剂或维生素联合。因此本发明包括产品，特别是局部配方，其含有右雷佐生和用于治疗银屑病或缓解其症状的试剂，作为在治疗银屑病中同时、单独或连续使用的复合制剂。该产品可以是含有两种或多种活性试剂的局部配方。
在临床试验期间，即使在具有长的银屑病病史的特别顽固的病例中，也观察到了与疾病相关的病征的快速改善。在第一次给药数小时后痒症减少，在下一次剂量后几乎消失。鳞屑减少，madescence消失，感染面积的厚度明显减小，且患者无关节痛。
患者表现出显著的25-30％皮肤损害消退的主观和客观响应，没有经历已知的雷佐生副作用。
优选的配方为无菌注射或输注溶液，但也可以采用软膏剂、洗剂、口服形式、硬膏剂和栓剂。
在以下实施例中举例说明本发明：
证明右雷佐生功效的临床试验：
实施例1
患者，55岁的男性，具有20年银屑病病史。疾病起始于伴有头部毛发部位的疹的精神紧张(失去亲近的人)之后。从疾病最初发作，患者即接受用维生素B12、B6、B2和钙的强化治疗。在专门诊所的皮肤科医生观察下，用热原注射、甲氨蝶呤、各种软膏剂(如水杨酸软膏剂)使患者具有人工高热。尽管进行该治疗，但银屑病疹仍扩散遍及躯干、上肢和下肢，而且它还伴有明显的全身性痒症。患者几乎没有症状缓解。并发疾病为II级高血压和慢性胆囊胰腺炎。
在第一次检查时，患者抱怨全身性瘙痒(造成失眠)和大关节(主要为膝)处的疼痛。背部、臀部、胸部和手臂的皮肤覆盖红斑性丘疹和脓疱性疹，兼有白色涂层(脱皮)。在腿上观察到了类似的但较小强度的疹。患者的一般状态、血液学和生物化学曲线在正常范围内。
在治疗周期的第一天和第二天，患者接受每天静脉内滴注500mg的第一剂量的右丙亚胺(右雷佐生·HCl)。在第15天，患者报道在第一次右丙亚胺给药的数小时后痒症的改善。在随后的第16天的1000mg剂量的右丙亚胺治疗后，痒症几乎消失。患者表现出鳞屑的改善、madescence消失、hypernia缓解和疹变平，以及关节痛的完全消失。患者在长期疾病期间第一次睡眠良好。在给患者注射最后两次每次1500mg的右丙亚胺的第29天和30天检查时，该效果仍保持。
在第29天的最后一次检查中，患者表现疹变平，某些损害消失以及正常皮肤区域的出现(直径达2cm，特别是在下肢)。诊断的总皮肤损害的总的减小为25％-30％。虽然痒症在最初两次注射的约1.5周后短暂恢复，但它在第3次和第4次注射后并没有再重现，关节痛也没有再出现。在任何一次注射后都没有发生不良反应。实施例2
患者，50岁的男性，患有25年全身性银屑病。疹最初出现在头和右上肢，后来扩散遍及躯干和上肢。患者已接受类似于在实施例1中所述的患者所接受的治疗。此外，他还接受UV治疗、疗效泥、硫化氢浴，但没有持久效果。除了虚弱、窦性心律不齐和左心室肥大之外，患者没有并发疾病。背部、腰部和肩部的皮肤布遍并接的红斑性丘疹、大泡和脱皮损害。在侧胸壁和下肢的疹主要为红斑性的且较不明显。皮肤损害覆盖约50％体表面积。患者没有抱怨痒症。
根据以下计划，给患者6次静脉内滴注右丙亚胺：在第1天和第2天，每天500mg右丙亚胺，在第15天和第16天，每天1000mg右丙亚胺，在第29天和第30天，每天1500mg右丙亚胺。
在第15天和第29天的检查中，患者表现出背部红斑的轻微改善。其余损害未表现出变化。没有副作用。
实施例3
患者，37岁的女性，具有16年疾病史，在流产和精神紧张后自发出现。银屑病疹出现在头部的毛发部位和颈部，并进一步扩散遍及全身。患者接受日光浴但仅有短暂效果。患者已4次住院接受维生素、钙和各种软膏剂治疗。在由于失去亲近的人而引起的强烈紧张后，患者的疾病急剧加重，同时红斑性损害几乎遍布全身。患者还有过敏性哮喘性支气管炎的周期性发作。
在第1天首次检查时，患者表现为连续的红斑性丘疹状银屑病疹，伴有前腹壁(在乳腺下褶下)、inguioileac、腰骶和臀部和下肢的脱皮，严重的痒症，和刮擦性管状呼吸(scraping tubularbreathing，哮喘性支气管炎)。还注意到嗜酸性细胞数目的显著增加。
患者接受实施例2给出的方案的6次静脉内滴注右丙亚胺。在第15天检查时，患者报道在右丙亚胺首次注射后2或3天皮肤痒症完全消失。腹部的下半部和上臀四分之一几乎没有疹。右丙亚胺注射后几乎没有不良反应，除了沿注射部位的静脉通路的轻微疼痛。
在第30天检查时，患者表现出约80％疹的完全消退，同时在腰骶部位和腿上其余除色素作用。痒症仍不存在。未报道不良反应，虽然患者存在并发过敏症状。
实施例4
在临床研究中，评价了右雷佐生在患者中对顽固性银屑病的疗效和耐受性。
筛选后，合格的患者接受每天静脉内输注500mgCardioxane，连续两天。在第一天治疗后的7天和14天检查患者。患者接受第二个治疗周期，如果完全有效，该治疗周期由连续两天(在本例中，第15天和16天)每天静脉内输注500mgCardioxane组成；或者如果出现不完全有效，该治疗周期由连续两天(在本例中，第15天和16天)每天静脉内输注1000mgCardioxane组成。
在相同间隔(在本例中，第29天和30天)后，给予第三周期的治疗。表现完全有效的患者接受与其在第二周期中所接受的相同的剂量，而一位未表现有效的患者接受两个1500mg的剂量。
主要疗效参数是皮肤面积的减少百分比和受银屑病影响的严重性，这些参数通过银屑病面积和严重指数(PASI)的标准化评价确定。
7名患者加入该研究，且所有患者已完成两周的追踪期。在治疗开始时，PASI-分值的范围在23.1和44.1之间，平均分值为31.9。大部分患者对治疗有响应，除了一名患者完全耐受治疗。在第三治疗周期结束时，PASI-分值的范围在3.4和29.7之间，平均分值为11.4。
在开始治疗后的第11周，PASI平均减小65％，最大减少88％，有一个耐受病例。治疗的耐受性极好，并且未报道严重的不良反应。此外，与采用环孢菌素A(它是在这种适应症中的标准治疗法并且以前在临床上使用)的治疗相比，用Cardioxane治疗导致与银屑病关节炎相关的症状更好和更快地缓解。
结果如表1所示，并在图1中图示。表1：右丙亚胺治疗对银屑病面积和严重指数(PASI)的影响
   PASI分值和患者数目/初始观察次数  1/HH    2/MR    3/MZ    4/PH    5/PZ   6/FJ    7/DJv1        23.1    43.6    29.8    27.0    29.1   44.1    26.6v4        11.3    36.3    18.4    18.6    16.9   24.8    23.6v7        7.7     23.1    11.6    13.5    9.9    20.3    23.0v9        6.5     15.6    9.7     10.8    9.3    15.6    21.8v10       6.5     12.3    7.1     12.0    7.8    15.6    28.5v11       5.6     14.0    6.5     5.2     3.4    15.3    29.7
治疗开始时平均PASI分值(n＝7)：ξ＝31.9
7周后平均PASI分值(n＝7)：             ξ＝11.4
PASI分值平均减小(n＝7)：               65％
在7名接受治疗的患者中，仅有一名在第一周的治疗之后诊断为轻微、可逆的白细胞减少症(大约每升3×10E9细胞，将它归类于等级I)。该中性白细胞减少症在一周后消失，从此该数目正常。所有其它患者都具有正常的白细胞数目。根据WHO标准评价毒性：等级0(无毒，基线，数目大于4×10E9)，等级1(轻微)至等级4(最严重)。没有记录呕吐、恶心或腹泻的病例。
最近的信息是大部分患者在最后一次注射后的一个月仍处于缓解状态。有三名患者没有完全消除，但疾病是如此轻微，以致于其可以用常规药物如软膏剂很好地治疗。所有这些患者以前都因银屑病而很痛苦，其银屑病用其它治疗难以控制。
在已进行更长时间的独立的研究中，在三名患有顽固性银屑病的患者中，一名患者在一年后损害和症状仍较轻。这名患者，原先患有痛苦的顽固性银屑病，可以用常规的润滑药进行治疗。因此，右雷佐生具有提供长期缓解顽固性银屑病和较低水平副作用的疗效。
实施例5
制备用于输注的溶液：
Cardioxane在36ml棕色玻璃小瓶中。每个小瓶含有500mg冻干活性物质，右雷佐生的盐酸盐。为了重构，将每个小瓶的内容物溶于25ml无菌注射水中。几分钟内，内容物在轻微搅动下溶解。所得溶液的pH为约pH1.6。
为了进行输注，溶液需要进一步稀释。优选将乳酸钠UP(0.16M)或Ringer-Lactate BP用于输注。两种溶液赋予输注液可接受的pH。
稀释4瓶Cardioxane(重构)
溶液   体积(ml)     PH 稀释后的总体积(ml)
乳酸钠UP(0.16M)     500300100    4.664.473.80       600400200
Ringer-乳酸盐BP     500400300100    3.453.192.852.14       600500400200
实施例6
制备以下成分的片剂：
                              mg/片Cardioxane                     100 mgAvicel(微晶纤维素)             16 mg淀粉                              9 mg羟丙基甲基纤维素                  3 mg硬脂酸镁                          1 m9聚乙烯吡咯烷酮                    0.6 mg胶态二氧化硅                      0.3 mg
将总量一半的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和足量的水混合在一起，并搅拌直到溶解(粘合剂溶液)。在制粒机中混合Cardioxane、淀粉和其余的羟丙基甲基纤维素，并搅拌10分钟。通过喷入粘合剂溶液开始制粒过程。在喷雾和混合后，在相同的装置中干燥产物并在含水量低于2.8-3.0％时排出。使颗粒通过配备有1.2mm不锈钢筛的振荡式制粒机。旋转下将颗粒与淀粉、微晶纤维素和胶态二氧化硅混合20分钟。加入硬脂酸镁并与颗粒混合。在配备有10mm直径的凹凸冲的旋转压片设备上压成130mg的终产物。
实施例7
制备以下的成分的软膏剂：
                            g/100g软膏Cardioxane                   1.5 g液体石蜡                        10 g聚氧化乙烯-20-硬脂醚            15 g丙二醇                          5 g白凡士林                        40 g纯净水                          28.5 g
在冷水中重构Cardioxane。在60℃熔化其它成分并搅拌。加入Cardioxane并搅拌产物直至冷却。实施例8
制备以下成分的乳膏：
                                g/100g乳膏Cardioxane                       1g甘油一硬脂酸酯(Tegin M)          4gPEG-20-甘油一硬脂酸酯(Tagat S2)  7g十六烷基硬脂醇                      6g粘性石蜡                            7.5g白凡士林                            25g甘油85％                            10g七水合硫酸镁                        0.5g纯净水                              39g
将甘油一硬脂酸酯、PEG-20-甘油一硬脂酸酯、十六烷基硬脂醇、石蜡和凡士林加热至60℃并搅拌。将较少部分的水短暂煮沸并冷却至60℃，加入硫酸镁和甘油并搅拌。在其它部分的水中重构Cardioxane，并将其加到溶液中。此时两相在乳化器中乳化，并在冷却后得到均匀的乳膏。
实施例9
制备以下成分的凝胶：
                             g/100g凝胶Cardioxane                    1.2g异丙醇                           20g甘油100％                        2g羟乙基纤维素                     1.8g纯净水                           75g
将总量一半的水和甘油加热至50℃；加入羟乙基纤维素，并搅拌直至得到均匀凝胶。用剩余的水重构Cardioxane，并在不断搅拌下将其加入。将凝胶冷却至25℃，加入异丙醇并在真空下搅拌混合物直至得到均匀凝胶。

Claims (31)

1.右雷佐生，即1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的d-异构体，即下式的化合物，
Figure A0081268200021
或其生理学可接受的盐用于制备治疗银屑病的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中生理学可接受的盐为右雷佐生·HCl。
3.权利要求1或2的用途，其中药物用于注射或输注。
4.权利要求3的用途，其中药物是用于在注射前重构成溶液的粉末。
5.权利要求1或2的用途，其中药物为局部、经皮肤或经皮给药形式。
6.权利要求5的用途，其中药物为软膏剂、洗剂或硬膏剂。
7.权利要求1或2的用途，其中药物为口服形式。
8.权利要求1或2的用途，其中药物为栓剂形式。
9.权利要求3或4的用途，其中药物为单位剂量形式，以右雷佐生盐酸盐计，其包含约250mg至约750mg(例如500mg)右雷佐生。
10.权利要求3或4的用途，其中药物为单位剂量形式，以右雷佐生盐酸盐计，其包含约750mg至约1250mg(例如约1000mg)右雷佐生。
11.权利要求3或4的用途，其中药物为单位剂量形式，以右雷佐生盐酸盐计，其包含约1250mg至约1750mg(例如约1500mg)右雷佐生。
12.权利要求11的用途，其中药物为局部配方形式，且该配方中右雷佐生在药物中的浓度为约0.1％(重量)至约5％(重量)。
13.权利要求11的用途，其中药物适于除口服或非胃肠给药或通过注射或输注给药之外的局部给药。
14.权利要求1或2的用途，其中药物为可注射或可输注配方，且通过包括以下步骤的方案给予成人：
(a)以约250mg至约750mg的剂量通过输注或注射给药，剂量以右雷佐生盐酸盐计；
(b)在随后一天，以约750mg至约1250mg的剂量通过输注或注射给药，剂量以右雷佐生盐酸盐计；
(c)在随后一天，以约1250mg至约1750mg的剂量通过输注或注射给药，剂量以右雷佐生盐酸盐计。
15.一种产品，特别是局部或非胃肠配方，其含有右雷佐生或其生理学可接受的盐和用于治疗银屑病或缓解其症状的试剂，作为用于同时、单独或连续地用于治疗银屑病的复合制剂。
16.一种治疗患者银屑病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的右雷佐生，即1，2-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的d-异构体，即下式的化合物
Figure A0081268200031
或其生理学可接受的盐。
17.根据权利要求16的方法，其中将右雷佐生与生理学可接受的稀释剂、载体或赋形剂一起给予。
18.根据权利要求16或17的方法，其中生理学可接受的盐为右雷佐生·HCl。
19.根据权利要求16至18中的任一权利要求的方法，其中将右雷佐生通过注射或输注给予。
20.根据权利要求16至18中的任一权利要求的方法，其中将右雷佐生局部给予、经皮肤或经皮给予。
21.根据权利要求20的方法，其中右雷佐生为软膏剂、洗剂或硬膏剂形式。
22.根据权利要求16至18中的任一权利要求的方法，其中将右雷佐生口服给予。
23.根据权利要求16至18中的任一权利要求的方法，其中右雷佐生为栓剂形式。
24.根据权利要求16至23中的任一权利要求的方法，其中患者为成人，且该方法包括以下步骤：以右雷佐生盐酸盐计，以约250mg至约750mg的剂量通过输注或注射给予右雷佐生。
25.根据权利要求16至24中的任一权利要求的方法，其中患者为成人，且该方法包括以下步骤：以右雷佐生盐酸盐计，以约750mg至约1250mg的剂量通过输注或注射给予右雷佐生。
26.根据权利要求16至25中的任一权利要求的方法，其中患者为成人，且该方法包括以下步骤：以右雷佐生盐酸盐计，以约1250mg至约1750mg的剂量通过输注或注射给予右雷佐生。
27.根据权利要求16至23中的任一权利要求的方法，其中患者为成人，且该方法包括以下步骤
(a)以约250mg至约750mg的剂量通过输注或注射给予右雷佐生，该剂量以右雷佐生盐酸盐计；
(b)在随后一天，以约750mg至约1250mg的剂量通过输注或注射给予右雷佐生，该剂量以右雷佐生盐酸盐计；
(c)在随后一天，以约1250mg至约1750mg的剂量通过输注或注射给予右雷佐生，该剂量以右雷佐生盐酸盐计。
28.根据权利要求16的方法，其中将右雷佐生局部给予。
29.根据权利要求28的方法，其中将右雷佐生以局部配方给予，以右雷佐生盐酸盐计，所述局部配方含有约1％(重量)至约2％(重量)的右雷佐生。
29.用于治疗银屑病的药物的制备方法，所述方法包括将右雷佐生或其生理学可接受的盐配方成这种药物。
30.权利要求30的方法，其进一步包括权利要求2至14中的任一个或多个权利要求的特征。
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