HUP0202791A2 - Pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények - Google Patents

Pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0202791A2
HUP0202791A2 HU0202791A HUP0202791A HUP0202791A2 HU P0202791 A2 HUP0202791 A2 HU P0202791A2 HU 0202791 A HU0202791 A HU 0202791A HU P0202791 A HUP0202791 A HU P0202791A HU P0202791 A2 HUP0202791 A2 HU P0202791A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
treatment
dexrazoxane
use according
medicament
prepared
Prior art date
Application number
HU0202791A
Other languages
English (en)
Inventor
Jadranka Rogan-Grgas
Iervant Zarmanian
Original Assignee
Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh filed Critical Cyathus Exquirere Pharmaforschungs Gmbh
Publication of HUP0202791A2 publication Critical patent/HUP0202791A2/hu
Publication of HUP0202791A3 publication Critical patent/HUP0202791A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Below=75;>(57) A találmány tárgya (1) képletű 1,2-bisz(3,5-dioxopiperazin-1-il)pro<- >pán és fiziológiailag elfogadható sói d-izomerjének, a dexrazoxánnak alkalmazása pikkelysömör kezelésérealkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, továbbá maguk agyógyszerkészítmények. Ó

Description

ΡΟΖ
Pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények
KOZZÉTÉTELLPÉLDÁNX
A találmány tárgya 1,2-bisz(3,5-dioxopiperazin-1-il)propánt és gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Az 1,2-bisz(3,5-dioxopiperazin-1-il)propán az (1) képlettel jellemezhető, amely d-izomer-, l-izomer- és a récém dl-formában fordulhat elő.
A dl-formájú 1,2-bisz(3,5-dioxopiperazin-1-il)propán a razoxán néven ismert vegyület. Az ilyen típusú vegyületek a már hosszú ideje daganatelleni kezelésre alkalmas hatóanyagként ismert biszdioxopiperazin családhoz tartozó vegyületek. Az ilyen vegyületek és előállítási eljárásuk ismertetését például a következő irodalmi helyen találjuk:
GB-A-1 234 935 és 1 374 979, US-A-4 275 063, EP-A-1 491 053, -1 256 137, -1 230 474, -2 014 327 és -1 125 475 számú szabadalmi iratok.
A biszdioxopiperazinok a kelátképző szerként ismert EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav) lipofil származékai. Az ilyen gyógyszerek daganatelleni hatásáért feltehetően felelős biszdioxopiperazinok topoizomeráz II gátló hatást fejtenek ki. A razoxán d-enantiomerje a dexrazoxán néven ismert vegyület. A dexrazoxánt jelenleg az áttételes mellrákban szenvedő betegeknél doxorubicin-indukált szívbetegség klinikai megelőzésére használják.
A dexrazoxánt a kereskedelemben hidroklorid-só formájában forgalmazzák. A dexrazoxán.HCI-t Európában a Chiron, Inc. forgalmazza Cardioxane kereskedelmi néven (védjegyoltalomban részesített név), az Amerikai Egyesült Államokban pedig a Pharmacia Upjohn Zinecard kereskedelmi néven. A dexrazoxán és egyéb biszdioxopiperazinok kémiai, biológiai és klinikai ismertetését a következő irodalmi helyen találjuk: Current Medicinal Chemistry (1998) 5. A biszdioxopiperazinok legrégebbi ismertetését a GB-A-1 234 935 számú szabadalmi iratban találjuk, ahol
96408-12011 TF/SM ismertetik a megfelelő tetrakarboxamido-metil-származékainak polifoszforsavval való melegítésével megvalósított ciklizálásával történő előállítási eljárását is. Az ilyen gyógyszerekkel gyógyítható betegségek közé tartoznak bizonyos rákbetegségek, köztük a leukémia, és bizonyos nem rosszindulatú burjánzó betegségek.
A dexrazoxán előállítására alapvetően két eljárást ismertetnek (US 3 941 790 számú szabadalmi irat). Az egyik eljárásban 1,2-diamino-propán-tetraecetsav és formamid együtt való melegítésével a gyűrűs termék képződik. A másik eljárásban a fenti tetrasav megfelelő tetraamidját foszforsavban vagy fenolban melegítik, ami szintén a vegyület ciklizálásához vezet (lásd a fentiekben hivatkozott GB-A-1 234 935 számú szabadalmi irat).
A dexrazoxán előállítására egyéb eljárásokat is ismerünk, ilyen például az US 4 764 614 vagy az EP-A-0 330 381 számú szabadalmi iratban ismertetett eljárás.
Egy dexrazoxán-tartalmú, stabil és kevésbé fényérzékeny liofilizált készítményt előállítási eljárást ismertetnek az US 5 760 039 számú szabadalmi iratban.
A pikkelysömör egy hámlással és gyulladással járó krónikus bőrbetegség. Kialakulásának oka nem ismert, de a jelenlegi kutatások azt mutatják, hogy valószínűleg egy autoimmun betegség. A pikkelysömör olyan súlyos és kellemetlen tünetekkel járó betegség, amely nem gyógyítható és nem minden kezelés alkalmazható minden egyednél.
A pikkelysömör nagyon fájdalmas és a fájdalom a bőrnél mélyebbre is kiterjed. A beteg érzelmileg is szenved. A betegségben szenvedő emberek fizikailag korlátozódnak, eltorzulnak és a fárasztó napi kezelés túl sok időt vesz igénybe. Általában jellemző a feszengés, reménytelenség, félelem és depresszió. Szélső esetben az önbecsülés hiánya a társadalomtól való teljes visszavonulást eredményezi. Ideiglenes megkönnyebbülést számos változó sikerrel alkalmazható eszközzel el lehet érni. Az ilyen kezelések és gyógyszerek gyakran időigényesek és drágák, de csak azt mondhatjuk el, hogy a tünetek elmúlhatnak és visszatérhetnek, de sajnos majdnem mindig visszatérnek. Ez egy életre szóló betegség.
A pikkelysömör kezelését a némelykor „1-2-3” eljárásnak nevezett módon kezelik. Az 1. lépés a helyi kezelés, a 2. lépés a fototerápia, a 3. lépés a szisztemikus kezelés. A szisztemikus kezelésre jelenleg alkalmazott gyógyszerek az immunválasz elnyomó a metotrexát és ciklosporin A, a hidroxi-karbamid és a retinoidok.
A metotrexát és ciklosporin A alkalmazása kellemetlen és potenciálisan veszélyes mellékhatásokkal jár együtt. Az ilyen kezelések hatására azonban a pikkelysömör kiújul, és mivel a különböző kezelésekre a betegek különbözően reagálnak, nagyon kívánatos, hogy a gyógyászat fegyvertárában tovább fegyverek legyenek bevetésre készen.
Először DJ. Atherton javasolta 1976-ban (Lancet, ii, 1296, 1976) a pikkelysömör kezelésére a racém razoxán (ICRF-159) alkalmazását. A razoxán pikkelysömör kezelésére való alkalmazásának áttekintését a következő irodalmi helyen találjuk: British Journal of Dermatology (1980) 102, 307. A gyógyszer viszonylag jó hatásfokkal és tolerálással alkalmazható, de bizonyos kellemetlen mellékhatásokat és mérgező hatást figyeltek meg. Ezért a gyógyszer alkalmazását csak szigorúan ellenőrzött körülmények között javasolják. Horton és Wells [British Journal of Dermatology (1980) 109, 669673) is a razoxán viszonylag nagysikerű alkalmazást ismertették, azonban a viszonylag súlyos mellékhatások miatt a betegek jelentős részénél abba kellett hagyni a kezelést. A leggyakrabban fellépő mellékhatás a neutropenia, a neutrofilek (leukocita alhalmaz) potenciálisan végzetes elfogyása, ami számos betegnél még a pikkelysömör csökkentésére nem elegendő dózis alkalmazásával is előfordul. További mellékhatások a következők: alopecia, nausea, diarrhoea, orrvérzés, lábfekélyesedés, letargia, fejfájás és pikkelyes hámlás.
A fentiek és a krónikus alkalmazás után fellépő további komplikációk miatt a razoxánt nem fejlesztették tovább, és jelenleg nem javasolják a pikkelysömör kezelésére. A rozoxánnal kapcsolatban eddig ismert tények miatt ezt a gyógyszer nem tekintik biztonságosan és hatásosan alkalmazhatónak a pikkelysömör kezelésére.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az 1,2-bisz(3,5-dioxo-piperazin-1-il)propán d-enantiomerje, a dexrazoxán önmagában is biztonságosan és hatásosan alkalmazható a pikkelysömör kezelésére. Tanulmányaink azt igazolják, hogy a kezelés számos betegnél valóban jelentős, és a makacs pikkelysömörtől való megszabadulás legalább egy évig tart. A klinikai alkalmazásoknál nem lépett fel súlyos mellékhatás, a betegek nagy többsége neutropenia mentes volt, és nem figyeltek meg hányást, orrvérzést vagy diarrhoeát sem.
A találmány tárgya a pikkelysömör kezelésére alkalmas olyan új gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként dexrazoxán vegyületet vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját, valamint egy gyógyászatilag elfogadható hordozót és/vagy kötőanyagot tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi a pikkelysömörben szenvedő beteg olyan kezelési eljárása is, amelyben a beteget gyógyászatilag hatásos mennyiségű (1) képletű 1,2-bisz(3,5-dioxopiperazin-1-il)propán d-izomerjével, a dexrazoxánnal vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójával kezeljük.
A találmány további ismertetésére mutatjuk be az 1. ábrát, amelyen a pikkelysömörös terület középértékének (n=7) és a súlyossági mutatószámnak (PASI) a grafikus ábrázolását láthatjuk egy dexrazoxán alkalmazásával megvalósított három ciklusból álló kezelési eljárás után.
A kezelés során a dexrazoxánt alkalmazhatjuk injektálással vagy infúzióval (vagy más belső kezeléssel, például szájon át). Az alkalmazott adag például 250-1750 mg/nap, és az egyik megfelelő eljárásban a dexrazoxánt növekvő adagban alkalmazzuk. Például úgy járunk el, hogy az első napi adagot egy kezdeti periódusban például egy 5 napig terjedő szakaszban, a második napi adagot egy második periódusban, például egy 5 napig terjedő szakaszban és a harmadik napi adagot egy harmadik periódusban, például egy 5 napig terjedő szakaszban alkalmazzuk. A kezdeti, a második és a harmadik periódus egymástól elválasztható, és előnyösen 1 vagy 2 napig tart; egy kezdeti, második és harmadik periódust néhány kezelési eljárásban osztunk szét. Egy felnőtt esetén az első napi adag általában körülbelül 250-750 mg (például körülbelül 500 mg), a második napi adag általában körülbelül 750-1250 mg (például körülbelül 1000 mg) és a harmadik napi adag általában körülbelül 1250-1750 mg (például körülbelül 1500 mg).
Mindenesetre a dexrazoxánnal megvalósított legelőnyösebb belső, például parenterális kezelési eljárásban a dexrazoxánt időszakaszonként, például a kezelési periódusok között 5-20 napos, még inkább 8-16 napos és a legelőnyösebben 10-14 napos, például 12 napos megszakítással adagoljuk. Ahogyan már a fentiekben ismertettük, az adagolási periódus tarthat két egymás utáni napon át, amelyek mindegyikén adagoljuk a dexrazoxánt. Eljárhatunk úgy is, hogy egy napos vagy 2 napnál több adagolási időt alkalmazunk; ilyen esetben a dexrazoxánt adagolhatjuk mindegyik napon vagy csak némelyik napon. A különösen előnyös kezelési eljárásban három, egymástól elválasztott kezelési periódust alkalmazunk; például úgy járunk el, hogy az adagolást két napig végezzük, és/vagy 12 napos megszakításokat alkalmazunk. Ez a kezelési eljárás az 1. ábrán látható 3 ciklusból állhat. A kezelési eljárást szükség szerint, például egy hónaptól egy vagy több évig terjedő szakaszonként megismételhetjük. A parenterális alkalmazást megfelelően injektálással vagy infúzióval végezzük, és a dexrazoxánt általában (de nem kizárólag) sóformában alkalmazzuk.
A kezelés alatt az adagot változtathatjuk, például növelhetjük.
Elsősorban úgy járunk el, hogy az adagot - abban az esetben, ha a beteg reakciója nem megfelelő - az előző részben ismertetet kezelési eljárásnak megfelelően az első periódus után növeljük. Következésképpen egy felnőtt esetén az első két napos adagolási periódusban körülbelül 250-750 mg adagot alkalmazunk, majd az adagot fenntartjuk vagy növeljük (például körülbelül 750-1250 mg mennyiségre). A második alkalmazási periódus után az adagot fenntartjuk vagy szükség esetén a harmadik adagolási szakaszban növeljük. Az adagot kényelmesen, de nem szükségszerűen 500 mg-os lépésekben változtathatjuk.
A leírásban megadott a dexrazoxán tömeg- és tömeg%-értékek dexrazoxán-hidrokloridra, azaz a dexrazoxán hidroklorid sójára vonatkoznak. Ha egy másik formát alkalmazunk a két forma közötti molekulatömeg arányának megfelelő korrekciót kell végezni. Gyermekek kezelése esetén az adagokat hasonlóan korrigálni kell.
Az egyik csoporthoz tartozó kezelési eljárásban a dexrazoxánt intravénásán vagy egyéb úton alkalmazott injektálással vagy infúzióval alkalmazzuk. A jelenlegi gyakorlatban az injektáláshoz vagy infúzióhoz alkalmas oldatokat úgy állítjuk elő, hogy közvetlenül az alkalmazás előtt helyreállítjuk a liofilizált dexrazoxánt. A liofilizátumot az alkalmazott egységadagoknak megfelelően csomagolhatjuk. A körülbelül 250 mg, körülbelül 750-1250 mg vagy körülbelül 1250-1750 mg hatóanyagot tartalmazó csomagok mindegyike a találmány tárgyköréhez tartozik. A találmány tárgyát képezi a használatra kész folyékony dexrazoxán készítmények előállítási eljárása, valamint az ilyen használatra kész folyékony dexrazoxán készítmények (oldatok) alkalmazási eljárása is.
A másik csoporthoz tartozó kezelési eljárásban a dexrazoxánt helyileg, bőrön át vagy bőr alá alkalmazzuk például kenőcs, folyadék vagy tapasz formában. További alkalmazási eljárás a szájon át való kezelés, amelyben a dexrazoxánt például tabletta formájában alkalmazzuk. A dexrazoxánt helyi kezelésre alkalmas, például kenőcs, krém vagy gél formában is használhatjuk. A dexrazoxán koncentrációja nem kritikus. Azonban számos helyi kezelésre alkalmas készítmény legalább 0,1 tömeg% vagy ennél több, általában 0,25 tömeg % és elsősorban 0,5-5 tömeg% vagy ennél több dexrazoxánt tartalmaz. A készítmények egyik csoportja 1-2 tömeg% dexrazoxánt tartalmaz. A találmány szerinti készítmények felölelik az olyan helyi kezelésre alkalmas készítményeket is, amelyek nem alkalmazhatók szájon át vagy parenterálisan, injektálással vagy infúzióval. A helyi kezelésre alkalmas készítményeket megfelelően 100 g-ig terjedő tömeg befogadására alkalmas, és pikkelysömör kezelési utasításával ellátott tubusokba csomagoljuk.
A helyi kezelésre alkalmas készítmények például hagyományos hordozókat is tartalmazhatnak. Az egyik ilyen készítmény például a következő komponensekből álló kenőcs: víz, egy vagy több, a következők közül választott hidrofób hordozó: folyékony paraffin, poli(oxi-etilén)-alkil-éter, propilén-glikol és fehér vazelin. A hordozót tartalmazó krémek összetétele tipikusan például a következő: víz és fehér vazelin glicerinnel és egy vagy több kis mennyiségben alkalmazott egyéb adalékanyaggal, például egy vagy több glicerin-monosztearáttal, PEG-glicerin--monosztearáttal és cetil-sztearil-alkohollal kombinálva. A gélek összetétele tipikusan például a következő: izopropil-alkohol és víz, megfelelően kis mennyiségű komponensekkel, például egy vagy több glicerin- és hidroxi-etil-cellulózzal kombinálva.
A dexrazoxánt kombinációs kezelési eljárásban, például nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerrel, egy TNF-inhibitorral vagy egy vitaminnal kombinálva is alkalmazhatjuk. Következésképpen a találmány az olyan termékekre, elsősorban helyi kezelésre alkalmas termékekre is vonatkozik, amelyek dexrazoxánt, valamint egy, a pikkelysömör kezelésére vagy tüneteinek csökkentésére alkalmas szert tartalmaznak, és ilyen kombinált formában a pikkelysömör egyidejű, elkülönített vagy sorrendben megvalósított kezelésére alkalmasak. A termék lehet olyan helyi kezelésre alkalmas készítmény, amely két vagy több kombinált hatóanyagot tartalmaz.
Egy klinikai kísérlet azt mutatta, hogy a betegséggel kapcsolatos tünetek gyorsan enyhültek, és a javulás még a hosszú ideje pikkelysömörben szenvedő betegeknél, a különösen rezisztens esetekben is bekövetkezett. A viszketés néhány órával az első adagolás után csökkent, és a következő adag után gyakorlatilag elmúlt. Csökkent a hámlás, a madescencia eltűnt, az érintett terület lényegesen lecsökkent és a betegek izületi-fájdalommentesek voltak.
A betegek jelentős mértékű szubjektív és objektív reakciót mutattak, azaz a bőrkárosodás csökkenése 25-30 %-os volt az ismert mellékhatások jelentkezése nélkül.
Előnyös készítmények a steril injekciós vagy infúziós oldatok, de krémek, folyadékok, szájon át szedhető készítmények, tapaszok és végbélkúpok is alkalmazhatók.
A következő példákat a találmány részletesebb bemutatására ismertetjük. A dexrazoxán hatékonyságát klinikai kísérletekkel igazoljuk.
1. példa
A vizsgált beteg egy 55 éves, 20 éve pikkelysömörben szenvedő férfi. A betegség egy mentális stressz (közeli személy halála) után kezdődött a fej hajas részén megjelenő kiütésekkel. A beteget a tünetek megjelenése után nagyon hamar intenzív B12, B6 és B2 vitaminos és kalciumos kezelésnek vetették alá. A betegnél speciális klinikai körülmények között, bőrgyógyász felügyelet alatt pirogenális injekciókkal, metotrexáttal, különböző kenőcsökkel (például szaliciles kenőccsel) mesterséges hipertermiát idéztek elő. Ennek ellenére a pikkelysömörös kiütés átterjedt a törzsre, az alsó és felső végtagokra, és jelentős mértékű általános viszketés kísérte. A betegség gyakorlatilag semmit nem enyhült. Kísérő betegségként II fokozatú magas vérnyomás és krónikus epehólyag-hasnyálmirigy gyulladás lépett fel.
A beteg az első vizsgálat alkalmával az egész testén érzett viszketésről (és az ezáltal okozott álmatlanságról) és a nagy ízületeknél (főleg a térdeken) fellépő fájdalomról panaszkodott. A hát, far-, mell- és karbört vörös kiütések és gennyes hólyagok borították. A beteg általános állapota, hematológiai és biokémiai profilja a normál jellemezőkön belül maradt.
A beteg a kezelési ciklus első és második napján megkapta az első Cardioxane kereskedelmi nevű gyógyszer (dexrazoxán.HCI) adagot. Mindkét nap 500 mg intravénás cseppinfúziót kapott. A beteg a 15. napon jelezte, hogy viszketése az első Cardioxane adaggal való kezelés után néhány órával csökkent. A 16. napon kapott következő 1000 mg Cardioxane adag a viszketést gyakorlatilag eltüntette. A beteg azt jelentette, hogy hámlása javult, eltűnt a madescencia, javult a hipernia, kisimultak a kiütések és teljesen megszűnt az izületi fájdalom. A beteg a hosszúidö óta tartó betegség alatt először aludt jól. Amikor a beteg megkapta az utolsó két 1500 mg Cardioxane adagot a 29. és 30. napon, a hatás még mindig tartott.
A 29. napon végzett utolsó vizsgálatnál a beteg a kiütések kisimulását, néhány bőrfelület sérülésének eltűnését, néhány börfelület károsodás eltűnését és a normál bőrfelületek megjelenését (amelyek elsősorban az alsó végtagokon 2 cm átmérőig terjedtek) jelentette. A teljes bőrkárosodás 25-30 %o-s csökkenését diagnosztizálták. A viszketés - bár az első két injekció után gyorsan, körülbelül másfél hét múlva visszatért - a 3. és 4. injekció után nem jelentkezett és az izületi fájdalom sem.
2. példa
A beteg - egy 50 éves férfi - 25 éve általános pikkelysömörben szenvedett. A kiütés először a fejen és a jobb felső végtagon átterjedve a törzsön és a jobb alsó végtagon jelentkezett. A beteg az 1. példában ismertetetthez hasonló kezelést kapott. Ezenfelül kapott UV-kezelést, iszapkezelést, kén-hidrogén fürdőt, de ezeknek nem volt hosszú idejű hatása. A betegnek a gyengeségen, sinus aritmián és a bal kamra megnagyobbodásán kívül egyéb kísérő betegsége nem volt. A hát-, tüdőterület- és vállbőr összefüggő vörös, hólyagos és hámló kiütéssel volt borítva. A mellkas oldalfalán és az alsóvégtagokon főleg vörös, kevésbé észrevehető kiütések voltak. A bőrkárosodás a testfelület körülbelül 50 %-át borította. A beteg nem panaszkodott viszketésről.
A beteg 6 intravénás Cardioxane cseppinjekciót kapott a következő előírás szerint:
- az 1. és 2. napon 500-500 mg Cardioxane;
- a 15. és 16. napon 1000-1000 mg Cardioxane; és
- a 29. és 30. napon 1500-1500 mg Cardioxane.
A beteg 15. és 29. napon végzett vizsgálata azt mutatta, hogy a hátán lévő bőrvörösség kis mértékben csökkent. A többi bőrkárosodás változatlan maradt. Mellékhatások nem jelentkeztek.
3. példa
A vizsgált beteg - egy 37 éves nő - 16 éve szenved a betegségben, ami egy abortusz és mentális stressz után jelentkezett. A pikkelysömörös kiütések a hajas fejbőrön és a nyakon továbbterjedve a testen jelentkeztek. A beteg kvarclámpás kezelést kapott, amelynek hatása csak ideiglenes volt. Ezután 4 hónapos kórházi ápolás következett vitaminos, kalciumos és különböző krémes kezelésekkel. A hozzá közelálló személyek eltávolodása után bekövetkező stressz miatt a beteg állapota rendkívül nagy mértékben súlyosbodott, ezért a testének legnagyobb részét vörös bőrkárosodás borította. Periódikus időközönként allergiás asztmatikus bronchitis lépett fel.
Az 1. napon végzett vizsgálatkor a beteg folytonos vörös kiütéses, pikkelysömörös börkárosodást mutatott, az első hasfal (a mellalatti redő), a lágyéktáj, a lágyékcsigolya, a farterületek és alsó végtagok súlyos mértékben viszkettek, és szaggatott hörgő lélegzés (asztmatikus bronchitis) jelentkezett. Az eozinofil-szám is jelentős mértékben nőtt.
A beteg a 2. példában ismertetett eljárás szerint 6 intravénás Cardioxane csepp injekciót kapott. A 15. napon végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a beteg börviszketése az első Cardioxane injekció után 2-3 nappal teljesen megszűnt. A has és a fartájék alsó felén lévő bőrkiütés gyakorlatilag eltűnt. A Cardioxane injekció után nem lépett fel mellékhatás - kivéve az injekció helyén jelentkező enyhe fájdalomérzetet a véna mentén.
A beteg a 30. napon végzett vizsgálata azt mutatta, hogy a bőrkiütés 80 %-a - a lumboszakrális területen és a lábakon megmaradt elszíneződést kivéve - teljesen megszűnt. A viszketés még mindig nem jelentkezett. A beteg egyidejűleg jelentkező allergikus állapotán kívül más mellékhatás nem jelentkezett.
4. példa
Ebben a kísérletben makacs pikkelysömörben szenvedő betegek klinikai vizsgálatát végeztük a dexratoxán hatékonyságának és tolerálhatóságának tanulmányozására.
A megfelelő betegek szűrés után intravénás injekcióval 500 mg Cardioxane-t kaptak két egymás utáni napon. A betegeket az első napi kezelés utáni 7. és 14. napon vizsgálatnak vetették alá. A betegek a második kezelési ciklusban - ha teljes választ mutattak - két egymás utáni napon (ebben az esetben a 15. és 16. napon) intravénás infúzióval 500 mg Cardioxane-t kaptak - ha nem teljes választ mutattak - két egymás utáni napon (ebben az esetben a 15. és 16. napon) intravénás infúzióval 1000 mg Cardioxane-t kaptak.
A betegek ugyanolyan megszakítás után (ebben az esetben a 29. és
30. napon) egy harmadik kezelési ciklusban vettek részt. Ha teljes választ mutattak, ugyanazt az adagot kapták, mint a második ciklusban, azok a betegek pedig, akiknél nem volt válasz, kétszer 1500 mg Cardioxane-t kaptak.
Az elsődleges hatékonysági paraméter a börterület %-os csökkenése és a pikkelysömör rész súlyossága, amit a szabványos vizsgálattal meghatározható pikkelysömörös terület és súlyossági mutatószám (Psoriasis Area and Severiy lndex=PASI) mérésével határozható meg.
A kísérletben 7 beteg vett részt, és mindegyikük egy 2 hetes periódusban vett részt. A kezelés kezdetén a PASI-értékek 23,1-44,1 között voltak 31,9 átlagértékkel. A betegek legnagyobb része válaszolt a kezelésre, és csak egy beteg volt teljesen ellenálló. A harmadik kezelési ciklus végén a PASI-értékek 3,4-29,7 között voltak 11,4 átlagértékkel.
A kezelés megkezdése után 11 héttel az átlagos PASI-érték csökkenés 65 %, a legnagyobb csökkenés 88 % volt, és egy beteg ellenált. A kezelés tolerálhatósága kiváló volt, nem jelentettek súlyos mellékhatást. Ezen túlmenően a Cardioxane-nal végzett kezelés hatására a pikkelysömörrel kapcsolatos izületi gyulladás tünetei is jobban és gyorsabban javultak mint a ciklospirin A-val végzett kezelés esetén (ezt a korábban klinikai gyakorlatban alkalmazott gyógyszeres kezelést tekintjük standard kezelésnek a jelen gyógyszer vizsgálatánál).
A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze, és grafikusan az 1. ábrán mutatjuk be.
1. táblázat
A Cardioxane-nal végzett kezelés hatása a pikkelysömörös területre és a súlyossági mutatószám (PASI)
PASI-érték és betegszám/név kezdőbetűk__
Vizitszám 1/HH 2/MR 3/MZ 4/PH 5/PZ 6/FJ 7/DJ
V1 23,1 43,6 29,8 27,0 29,1 44,1 26,6
V4 11,3 36,3 18,4 18,6 16,9 24,8 23,6
V7 7,7 23,1 11,6 13,5 9,9 20,3 23,0
V9 6,5 15,6 9,7 10,8 9,3 15,6 21,8
V10 6,5 12,3 7,1 12,0 7,8 15,6 28,5
V11 5,6 14,0 6,5 5,2 3,4 15,3 29,7
Átlagos PASI-érték a kezelés indításakor (n=7): Cáti—31,9
Átlagos PASI-érték 7 hét után (n=7): ξά1ι=11,4
Átlagos PASI-érték csökkenés (n=7): 65 %.
Az első hetes kezelés után a 7 kezelt beteg közül csak egynél diagnosztizáltak enyhe visszafordítható leukopeniát (körülbelül 3x109 sejt=liter, ami a WHO kritérium szerint az I. mérgezöségi osztályt jelent). Ez a neutropenia a következő hét után eltűnt, és a számok ezután normalizálódtak. Az összes többi beteg fehérsejt száma normális volt. A WHO szerinti osztályozás a következő: 0 osztály (nem mérgező, több, mint 4x109 leukocita=liter; és az 1. osztálytól (enyhe) a 4 osztályig (a legsúlyosabb) terjed. Hányás, orrvérzés és diarrhoea nem fordult elő.
A legújabb információk szerint az utolsó injekció után egy hónappal a legtöbb beteg még mindig könnyebb állapotban van. Három beteg nem tisztult le teljesen, de a betegség olyan enyhe formában jelentkezik, ami lehetővé teszi a hagyományos, például kenőccsel végzett kezelésüket. Ezek mindegyike korábban nagyon szenvedett a többi kezelésnek makacsul ellenálló pikkelysömörtől.
Egy másik, hosszabb időn át lefolytatott kísérletben a 3 makacs pikkelysömörben szenvedő beteg további kezelése után egy évvel az egyik beteg még mindig viszonylag bőrsérülés- és tünetmentes. Ez a korábban súlyosan makacs pikkelysömörben szenvedő beteg hagyományos bőrpuhító szerekkel kezelhető. A dexrazoxán tehát képes a makacs pikkelysömör jelentősen hosszú idejű megszüntetésére, és mellékhatása kicsi.
5. példa
A következő infúziós oldatot állítjuk elő:
A Cardioxane 36 ml-es barna üveg fiolákban szerezhető be. A fiolák mindegyike 500 mg lipofilizált dexrazoxán.HCL hatóanyagot tartalmaz. A fiolák tartalmát a hatóanyag helyreállítására 25 ml injektálásra alkalmas steril vízben oldjuk. Az anyag gyenge rázással néhány perc alatt feloldódik. A kapott oldat pH-ja körülbelül 1,6.
Infúziós használathoz az oldatot tovább kell hígítani. Az infúzióhoz előnyös a nátrium-laktát UP (0,16 M) vagy a Ringer-Lactate BP készítmény.
Mindkét oldat elfogadható pH-jú infúziós folyadék.
4 fiola Cardioxane (helyreállított) továbbhígítása
Oldat Térfogat [mlj PH Összes térfogat a hígítás után [ml]
Nátrium-laktát UP (0,16 M) 500 4,66 600
300 4,47 400
100 3,80 200
Ringer-Lactate BP 500 3,45 600
400 3,19 500
300 2,85 400
100 2,14 200
6. példa
A következő tablettakészítményt állítjuk elő:
Komponens[mq/tabletta]
Cardioxane100
Avicel (mikrokristályos cellulóz)16
Keményítő9
Hidroxi-propil-metil-cellulóz3
Magnézium-sztearát1
Poli(vinil-pirrolidon)0,6
Kolloidális szilícium-dioxid0,3
A hidroxi-propil-metil-cellulóz és poli(vinil-pirrolidon) felét és megfelelő mennyiségű vizet összekeverünk, és a keverést az oldódásig (kötöoldat) folytatjuk. Egy granulátorban összekeverünk Cardioxane-t, keményítőt és hozzákeverjük a maradék hidroxi-propil-metil-cellulózt. A keverést 10 percig folytatjuk. A granuláló eljárást a kötőoldat bepermetezésével kezdjük. A terméket a permetezés és a keverés után ugyanabban a berendezésben megszárítjuk, és - ha a víztartalom 2,8-3,0 % alá esik - eltávolítjuk a berendezésből.
A granulátumot átvisszük egy 1,2 mm-es savállóacél szitával felszerelt oszcilláló granulátoron. A granulátumot keményítővel, mikrokristályos cellulózzal és kolloidális szilícium-dioxiddal 20 percig keverjük. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és összekeverjük a granulátummal. A készterméket egy 10 mm átmérőjű lyukasztóval ellátott, forgó tablettázó készülékkel, 130 mg-gal préselve állítjuk elő.
7. példa
A következő összetételű kenőcsöt állítjuk elő:
Komponens[g/100 g kenőcsl
Cardioxane 1,5
Folyékony paraffin 10
Poli(oxi-etilén)-20-sztearil-éter 15
Propilén-glikol 5
Fehér vazelin 40
Tisztított víz 28,5
A Cardioxane-t hideg vízzel állítjuk helyre. A többi adalékanyagot 60 °C-on megolvasztjuk, és összekeverjük. Hozzáadjuk a Cardioxane-t, és kihűlésig keverjük.
8. példa
A következő összetételű krémet állítjuk elő:
Komponens[q/100 q krém]
Cardioxane1
Glicerin-monosztearát (Tegin M)4
PEG-20-glicerin-monosztearát (Tagat S2)7
Cetil-sztearil-alkohol6
Viszkózus paraffin7,5
Fehér vazelin25
Glicerin 85 %10
Magnézium-szulfát-heptahidrát0,5
Tisztított víz39
A glicerin-monosztearát, PEG-20-glicerin-monosztearát, cetil-sztearilalkohol, paraffin és vazelin komponenseket 60 °C-ra melegítjük, és összekeverjük. A víz kisebb részét gyorsan felforraljuk, hozzáadjuk a magnézium-szulfátot és glicerint, és összekeverjük. A Cardioxane-t a többi vízzel helyre állítjuk, és hozzáadjuk az oldathoz. Ezután a két fázist egy emulgeátorban emulgeáljuk, és a kapott emulziót homogén krém termékké hútjük.
9. példa
A következő összetételű gélkészítményt állítjuk elő:
Komponens_______________________________[q/100 q gél]
Cardioxane 1,2
Izopropil-alkohol 20
Glicerin 100%
Hidroxi-etil-cellulóz 1,8
Tisztított víz 75
A víz felét és a glicerint 50 °C-ra melegítjük, hozzáadjuk a hidroxi-etil-cellulózt, és homogén gél kialakulásáig keverjük. A Cardioxane-t a többi vízzel helyre állítjuk, és állandó keverés mellett hozzáadjuk a gélhez. A gélt 25 °C-ra hűtjük, hozzáadjuk az izopropil-alkoholt, és az elegyet vákuumban homogén gél termék kialakulásáig keverjük.

Claims (17)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (1) szerkezeti képletű 1,2-bisz(3,5-dioxopiperazin-1-il)propán és fiziológiailag elfogadható sói d-izomerjének, a dexrazoxánnak alkalmazása pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fiziológiailag elfogadható só dexrazoxán.HCL.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer injektálható vagy infúziós kezelésre alkalmas formában állítjuk elő.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer egy olyan port tartalmaz, amelyet az injektálás előtt oldatban kell helyreállítani.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert helyi kezelésre, bőrön át vagy bőralatti kezelésre alkalmas formában állítjuk elő.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert kenőcs, folyadék vagy tapasz formában állítjuk elő.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert szájon át való kezelésre alkalmas formában állítjuk elő.
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert végbélkúp formában állítjuk elő.
  9. 9. A 3. vagy 4. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert olyan egységadag formában állítjuk elő, amely körülbelül 250-750 mg, például 500 mg dexrazoxánt tartalmaz, amely mennyiség dexrazoxán-hidrokloridra vonatkozik.
  10. 10. A3, vagy 4. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert olyan egységadag formában állítjuk elő, amely körülbelül 750-1250 mg, például körülbelül 1000 mg dexrazoxánt tartalmaz, amely mennyiség dexrazoxán-hidrokloridra vonatkozik.
  11. 11. A3, vagy 4. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert olyan egységadag formában állítjuk elő, amely körülbelül 1250-1750 mg, például körülbelül 1500 mg dexrazoxánt tartalmaz, amely mennyiség dexrazoxán-hidrokloridra vonatkozik.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert olyan helyi kezelésre alkalmas formában állítjuk elő, amely körülbelül 0,1-5 tömeg% dexrazoxánt tartalmaz amely mennyiség dexrazoxán-hidrokloridra vonatkozik.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert olyan helyi kezelésre alkalmas formában állítjuk elő, amely nem alkalmas szájon át vagy bőralatti kezelésre vagy injektálással vagy infúzióval megvalósított kezelésre.
  14. 14. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert injektálható vagy infúziós kezelésre alkalmas formában állítjuk elő felnőtt részére, ahol az alkalmazást a következők szerint kell végezni:
    (a) a gyógyszert infúziós kezeléssel vagy injektálással alkalmazzuk körülbelül 250-750 mg mennyiségben, amely mennyiség dexrazoxán-hidrokloridra vonatkozik;
    (b) a következő napon a gyógyszert infúziós kezeléssel vagy injektálással alkalmazzuk körülbelül 750-1250 mg mennyiségben, amely mennyiség dexrazoxán-hidrokloridra vonatkozik és (c) a következő napon a gyógyszert infúziós kezeléssel vagy injektálással alkalmazzuk körülbelül 1250-1750 mg mennyiségben, amely mennyiség dexrazoxán-hidrokloridra vonatkozik.
  15. 15. Gyógyszerkészítmény, amely elsősorban helyi vagy parenterális kezelésre alkalmas, és amely derazoxánt vagy egy fiziológiailag elfogadható sóját, valamint pikkelysömör kezelésére vagy tüneteinek enyhítésére alkalmas hatóanyagot tartalmaz kombinált készítmény formájában, amely egyidejű, külön-külön vagy egymás utáni kezelésre alkalmazható.
  16. 16. Eljárás pikkelysömör kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a derazoxánt vagy fiziológiailag elfogadható sóját fenti hatású gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállítás során a 2-14. igénypont szerinti jellemzők közül egyet vagy többet alkalmazunk.
    A meghatalmazott: _
    DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. dr. Török Ferenc szabadalmi ügyvivő
    1. ciklus
    1 +2 nap
    2. ciklus 15+16 nap
    3. ciklus 29+30 nap
    PASI
    kezelési napok száma
    1 vizit
    4 vizit
    7 vizit
    9 vizit
    1. ábra
    10 vizit ll.vizit
HU0202791A 1999-09-10 2000-09-08 Pharmaceutical compositions for treating psoriasis HUP0202791A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT155899 1999-09-10
US18380600P 2000-02-22 2000-02-22
PCT/EP2000/008879 WO2001019358A2 (en) 1999-09-10 2000-09-08 Use dexrazoxane for treating psoriasis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0202791A2 true HUP0202791A2 (hu) 2003-01-28
HUP0202791A3 HUP0202791A3 (en) 2003-02-28

Family

ID=25596169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202791A HUP0202791A3 (en) 1999-09-10 2000-09-08 Pharmaceutical compositions for treating psoriasis

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1214073A2 (hu)
KR (1) KR20020035131A (hu)
CN (1) CN1378451A (hu)
AU (1) AU7286500A (hu)
BG (1) BG106428A (hu)
BR (1) BR0013921A (hu)
CA (1) CA2384685A1 (hu)
CZ (1) CZ2002729A3 (hu)
EE (1) EE04871B1 (hu)
HR (1) HRPK20020201B1 (hu)
HU (1) HUP0202791A3 (hu)
MX (1) MXPA02002486A (hu)
PL (1) PL354980A1 (hu)
RU (1) RU2002106874A (hu)
SK (1) SK2802002A3 (hu)
WO (1) WO2001019358A2 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021053523A1 (en) * 2019-09-18 2021-03-25 Tryp Therapeutics Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of bis-dioxopiperazines
WO2023182298A1 (ja) 2022-03-22 2023-09-28 国立大学法人京都大学 脆弱ｘ症候群の治療または予防薬

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941790A (en) * 1967-07-03 1976-03-02 National Research Development Corporation Bis diketopiperazines
GB1234935A (en) * 1967-07-03 1971-06-09 Nat Res Dev Piperazine derivatives
US4963679A (en) * 1988-02-17 1990-10-16 Erbamont, Inc. Process for preparing bis (3,5-dioxopiperazinyl) alkanes or alkenes
CA2167805A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 L. David Tomei Methods of treating apoptosis and associated conditions

Also Published As

Publication number Publication date
AU7286500A (en) 2001-04-17
HUP0202791A3 (en) 2003-02-28
SK2802002A3 (en) 2003-02-04
MXPA02002486A (es) 2004-09-10
BR0013921A (pt) 2002-05-14
WO2001019358A2 (en) 2001-03-22
CA2384685A1 (en) 2001-03-22
PL354980A1 (en) 2004-03-22
RU2002106874A (ru) 2003-11-20
EP1214073A2 (en) 2002-06-19
WO2001019358A3 (en) 2001-10-04
EE04871B1 (et) 2007-08-15
BG106428A (en) 2003-04-30
EE200200128A (et) 2003-04-15
HRP20020201A2 (en) 2003-06-30
HRPK20020201B1 (en) 2004-08-31
KR20020035131A (ko) 2002-05-09
CN1378451A (zh) 2002-11-06
CZ2002729A3 (cs) 2002-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6353577B2 (ja) 組み合わせ組成物
KR20010078754A (ko) 통증 경감 방법 및 통증 경감용 경피 조성물
KR20040063913A (ko) 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산의 약학 조성물
CA2268600C (en) Topical dmso treatment for palmar-plantar erythrodysesthesia
JPH01501627A (ja) 乾癬治療用組成物
KR20040084944A (ko) 구강 및 인두강의 통증 상태 치료용 암브록솔
US5278172A (en) Method and composition for treating tendon or joint inflammation using a vasodilator
KR100420673B1 (ko) 지연된구토반응을치료하기위한비강투여제
BR112021002156A2 (pt) tratamento de verrugas
US5128375A (en) Keloid treating agent
US5331012A (en) Topical pharmaceutical preparation for fever blisters and other viral infections and method of use
US5576329A (en) Method for treating tendon or joint inflammation with papaverine HCL
HUP0202791A2 (hu) Pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények
AU2024276277A1 (en) Pharmaceutical composition
US6693100B1 (en) Pharmaceutical compositions for treating psoriasis
EP4382104A1 (en) Dyclonine for use in the topical treatment of hand-foot syndrome
US11642328B2 (en) Creatine, its derivatives, compositions and methods of use thereof
JPS58164516A (ja) 湿疹性皮膚疾患および薬疹治療剤
WO2012156502A2 (en) Two component mouth rinse preparation
RU2003106417A (ru) Применение комбинации витаминов для лечения первичных головных болей
KR20180052116A (ko) 글리코피롤레이트 조성물을 이용하는 다한증의 발한 억제에 대한 임상시험 방법
CN121152629A (zh) 药物组合物
JP2002370977A (ja) 局所適用組成物
WO2025003464A1 (en) Composition comprising hinokitiol and zinc salt for use in the treatment of herpes labialis
JP2024100696A (ja) 育毛組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees