KR101890093B1 - 글리코피롤레이트 조성물을 이용하는 다한증의 발한 억제에 대한 임상시험 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 글리코피롤레이트 주성분과 보조성분으로 히드로시프로필키토산을 적합한 약용량으로 배합하여 알콜 성분과 함께 시원한 감을 주는 다한증치료를 위한 겔제를 제공하는 것이다 상기 겔제를 피부에 적용하여 과다한 다한증을 방지함으로써 일상생활에 지장이 없는 수준으로 유지하기 위하여 약제를 가볍고 편리하게 사용하고 약제를 사용한 후에도 통상적으로 시판되는 제품처럼 번잡하게 세척하거나 불편하게 피부를 건조시키는 것 없이 2일에 한번 피부에 도포하거나 또는 업무상 심한 다한증이 동반되는 경우에 이를 미리 예방하는 차원에서 간편하게 사용하여도 충분한 발한 억제 효과를 발휘할 수 있도록 하는 다한증 치료를 위한 겔제를 제공하는 데에 목적이 있다.
Description
본 발명은 다한증에 유효한 성분인 글리코피롤레이트를 주성분으로 하고 제제 역학적으로 히드록시프로필계통의 천연성분 중합체인 히드록시프로필키토산을 배합한 제제를 주요 내용으로 하고 있으며, 상기 제제를 피부에 적용할 경우에(바르는 방법) 2일 이상의 효과를 충분히 나타내는 지속성 제형으로서 겔, 크림 및 연고형태 등의 다한증 치료제의 제제를 개발하는 기술에 관한 것이다. 종래의 연구에 의하면 글리코피롤레이트는 보조성분의 배합에 따라 누적으로 여러 번 사용 시에만 24시간 이내의 지속성이 나타난다고 알려져 있어 일반적으로 48시간 이상은 그 효과의 지속성이 유지 되지는 못하여 환자들이 매일 여러번 사용해야 한다는 불편함과 번거로움이 있는데, 본 발명은 글리코피롤레이트를 주성분으로 하는 다한증 치료제의 점성과 피부 안정성을 증대시켜 상기의 불편함과 번거로움을 개선할 수 있는 효과가 있다.
다한증(Hyperhidrosis)은 땀을 보통사람보다 많이 흘리는 질병으로 분류되기도 하는데, 신체가 땀을 발산시키는 것은 자율신경인 부교감 신경에 의해 신체의 과도한 에너지 사용으로 인해 체온이 오르면 자동적으로 체온을 내리기 위해 땀(수분)을 발산시키는 생리 기전에 의한 결과이다. 이러한 기작에 의해 일반 사람들도 업무 시 또는 운동 시에 신체의 에너지 사용이 과도하거나 섭취하는 음식의 종류에 따라 땀을 많이 흘리는 경향이 있고 땀샘의 유전적 호르몬 분비 형태에 따라 과도의 땀을 발한하는 질환에 가까운 형태도 있다. 세계적으로 질환으로 느끼는 다한증 환자의 수는 약 700만 명으로 추산하고 있으며 국내 통계로는 약 40만 ~ 50만명에 이르는 것으로 추산되고 있으며 다한증 환자들은 의사 처방에 의하여 치료제를 사용하거나 일반의약품으로 개발된 제품을 계속 사용하고 있는 실정이다.
본 발명의 발명자들은 하기의 특허문헌과 같이 글리코피롤레이트를 함유하는 다한증 치료제를 개발하고 이를 대한민국 특허청에 특허출원하고 등록된바 있으며, 또한 2013년에는 대한민국 식약처로 부터 안면 다한증 치료제인 “스웨트롤”이란 제품을 임상시험을 거쳐 정식으로 제조품목으로서 허가 받고 2013년도부터 이를 판매중이다.
① 특허등록번호 1317924 (2013. 10. 07) ( 글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법 )
② 공개특허공보번호 10201400322828 ( 2014. 3.17) (글리코피롤레이트의 신규합성방법 및 이 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물)
상기 개발 제품을 정식 임상시험을 거쳐 안면 다한증 치료를 위한 의약품으로서 허가 받은 것은 세계적으로 처음이다. 상기 제품의 근원은 캐나다 퓨어팜사의 안면 다한증 치료제로서 의사의 초과효과 의약품 (OFF- LABEL medicines)으로 의사 재량권에 의해 환자에 기존 약물의 효과를 역사적 병원 통상의 개념으로 허가 되고 있는 한시적 처방에 의해 사용할 수 있는 것을 당회사가 특허기술을 전용실시권으로 도입하여 국내에서 정식 임상시험(IND) 허가를 받고 그 임상 시험 결과를 이용하여 식약처에 효능 효과와 사용방법을 등록신청(NDA)하고 그 판매를 허가 받은 것이다.(식약처 허가번호 제 5025호 2013. 7. 18)
현재 다한증 치료제로서 사용하고 있는 물질과 그 사용기전 및 종류는 여러 가지가 있으나 대별하여 3가지를 열거하면 무기화합물로서 알루미늄클로라이드 (Aluminium Chloride 6H2O)와 유기화합물 글리코피롤레이트(Glycopyrrolate) 및 생물학 물질인 보톡스(Botoxin, Botolinum toxin, 보툴리누스 독소)가 있다.
알루미늄클로라이드 제제는 수용성 또는 알콜 함유제제로서 땀샘이 많이 분포되어 있는 겨드랑이(Armpit)에 도포하면 알루미늄클로라이드 분자의 물 결정수가 증가하여 수분을 흡수함과 동시에 분자가 팽창하여 땀샘을 블로킹(막아버림)하는 기전(Mechanism)으로서 대다수의 일반 의약품(OTC제품)으로서 외국에서도 의사의 처방전 없이도 구매할 수 있고, 보톡스는 생물학적 제제로 주사제이며 역시 생체 땀샘 조직을 변형 응고시켜 땀의 발산을 물리적으로 막는 역할을 한다. 상기 보톡스와 알루미늄클로라이드 제제는 땀샘을 물리적으로 막으므로 그 지속성이 몇 일간 유지되고, 특히 보톡스는 3개월~6개월 정도 지속적 작용이 있다.
상기 두 가지 제품의 단점으로서 알루미늄클로라이드 제제는 무기염으로 얼굴 등 민감한 피부에는 사용하기 어렵고 의복에 묻을 경우 의복이 변색되고 끈적거리는 불쾌감이 유발되며, 보톡스 주사제를 사용할 경우에는 요오드 전분 시험을 통하여 땀샘이 어디에 존재하는가를 사전에 확인하여 땀샘이 있는 곳을 찾아 보톡스 주사를 정확히 해야한다. 따라서 주사로 인하여 통증과 생리적 항원 항체 반응이 차후에 나타나 나중에 재차 사용시 효과가 없거나 주사로 인한 여러 가지 부작용이 있을 수 있다는 단점이 있다.
본 발명의 대상이 되는 글리코피롤레이트(INN)(화학명 Hydroxyphenylacetoxy cyclopentyl -1,1-dimethylpyrrolidinium bromide)는 미국약전(USP)에 등록되어 있는 안전한 물질로 4급 메칠브로마이드(Methylbromide) 암모늄염이며 화학적 구조상 4가지 이성체가 존재하는데 최근 USP 36 (2013.05.01) 개정판에 의해 종래부터 사용해오던 4가지 이성체(RS, RR', SR, SS') 중 두 가지 대상체 (RS, SR)만을 주성분으로 표기하고 다른 이성체는 불순물로 처리하는 규격을 새로이 설정하였다.
본 발명의 발명자들은 새로운 USP 36 개정에 의한 글리코피롤레이트의 선택적 이성체의 합성방법을 특허 출원하여 이미 공개되었으며, 현재 의견서 및 보정서 등 관련 자료를 모두 제출하고 최종 특허심사를 기다리는 중이며, 변화하고 있는 새로운 시대에 필적하는 연구개발을 지속적으로 실시하여 본 발명의 글리코피롤레이트를 주성분으로 하는 다한증 치료제의 지속성 제제 개발을 달성할 수 있었다.
글리코피롤레이트는 항콜린제로서 부교감신경의 전달물질인 아세칠 콜린과 무스카린 콜린성 수용체와의 상호작용을 차단하여 땀의 발생을 감소시킨다. 즉 땀샘(Sweat glands)을 물리화학적으로 막는(Blocking) 기전이 아니고 불활성화(Inacivatipon)하는 기전(Mechanism)을 가지고 있다. 이는 글리코피롤레트가 4급 암모늄염인 까닭에 피부에 적용시 피부를 투과하지 못하여 혈액으로 흡수 되지 않기 때문에 국소적으로만 작용하고 전신적으로 혈액을 순환하는 작용이 없기 때문에 국소 다한증 치료에 아주 유효한 약물이다. 또한 피부와 안면 다한증에까지 사용될 수 있으며, 경구나 주사제로 투여하는 글리코피롤레이트 내복용 제제 또는 주사제는 수술시 과도한 점액 등의 발생을 억제하기 위하여 사용되는 수술 전 기초 처리 약물이다.
글리코피롤레이트의 피부 지속성 작용을 유지하기 위한 시도는 아직 없었다. 본 발명의 발명자들은 생리적으로나 화학적 변화를 피부에 주지 않고 물리적으로 땀샘(Sweat gland)에 더 깊이 침투하고 생체 친화력을 가지며 응결하여 발산해 나오는 땀과 수분에 씻겨 나가지 않고 최초 피부 적용시의 성분이 유지되도록 하는 히드록시프로필계통 천연물질 유도체와 글리코피롤레이트를 함께 사용하는 방법을 택하게 되었다.
<현재까지 공개된 특허문헌에 기재되어 있는 유사한 실시예 분석>
현재까지 글리코피롤레이트의 지속적 효과의 유지가 가능하다는 실제예는 없었고, 다만 처방시에 땀 발생을 저해하는 효과를 증가시킨다거나 땀 냄새의 감소효과와 점착성을 감소시킨다거나 또는 접촉 부위의 옷감을 상하지 않게 하며, 향료로서 사용되어 화장품의 격을 높이는 효과 또는 여러 제품성상이 우수하다고 판단되는 제조 방법에 대한 자료가 나열되어 있고, 기도 폐질환 등 다른 질병의 치료시에 소염작용 약물과 병용하여 처방될 수 있다거나, 촉감을 부드럽게 하기 위해 살균성 제품, 피부 미생물 발육억제, 피부질환 개선제 등과 함께 화장품성 향료로서 첨가되어 사용될 수 있다는 점이 주로 부각되었다.
국제공개특허공보 W022003011340A1(2003. 2. 13) “Formulation for Topical Application in the therapy and prophylaxis of Hyperhidrosis”에는 글리코피롤레이트 4%와 히드로시에칠셀룰로즈 2.5%, 글리세린 10%를 포함하는 조성물이 개시되어 있다.
국내공개특허공보 10-2014-0012989(2014. 2. 4) “글리코피롤레이트 및 베타 2-효능제의 조합”에는 글리코피롤레이트를 포함하는 흡입용 약학조성물이 개시되어 있는데, 상기 공개특허에는 기관지 질환 또는 만성폐쇄성 질환의 치료를 위한 글리코피롤레이트를 포함하는 제제의 제조방법 중에 점증제로서 다양한 점증제가 나열되어 있는데 이 중에 히드록시프로필메칠셀로로즈를 점증제로서 사용할 수 있다는 것이 제시되어 있다.
미국등록특허공보 US8252316(2012. 8.28) “of topically appling glycopyrrolate solution using absorbent pad to reduce sweating”에는 에탄올이 함유된 수용성 제제로서 점증제가 포함되어 있지 않고 글리코피롤레이트를 패드에 묻혀서 사용하는 비점착성 단순한 알콜 제제에 관한 것이 개시되어 있는데 이는 현재 당 연구소(성광제약(주))에서 도입하여 임상시험 후 식약처로부터 허가받아 시판하고 있는 상황이다.
미국등록특허공보 US7452545(2004.3. 30) “aldonic acids and their topical use”에는 발한 억제제로서 위 알도니산(aldonic acid)과 키토산을 혼합한 복합제제가 발한의 활성 억제제로 사용될 수 있다고 표기 되어 있으나, 상기 특허에는 글리코피롤레이트가 아닌 알돈산을 사용하고 있다는 점이 본 발명과 다르다.
국제공개특허공보 WO2006069998A2(2006. 7. 6) “in cosmetic preparations”는 글리코피롤레이트를 화장품에 응용하여 다한증 억제용 제제를 개발하고자한 특허에 관한 것으로서 겔제, 연고제, 크림제의 제조에 다양한 점증제를 전부 전용하여 튜브타입, 롤타입, 병포장 타입 등을 망라하여 139 가지의 처방 및 제조방법을 열거하고 있으며 일부 키토산(Chitosan)이 함유된 처방제제도 있지만 점착성이 강하여 다른 방부성 물질과 함께 사용하여 미생물 발육을 억제한다는 점을 강조하고 있다. 그러나 점착성이 줄고 침투성을 향상시켜 개발된 히드록시프로필키토산(Hydroxypropylchitosan)을 혼합하여 사용한 예는 없으며, 이미 밝혀진 키토산의 피부 미생물 감소 작용을 응용하여 상기 특허의 청구항 제4항의 f항에 복합 성분으로서 키토산을 사용하는 것이 제시되어 있지만 단지 다른 여러 점증 성분과 함께 키토산을 사용한 내용으로 나타난다(실시예 번호 : 21, 22, 25, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 136, 137, 138, 139).
본 발명의 목적은 글리코피롤레이트 주성분과 보조성분으로 히드로시프로필키토산을 적합한 약용량으로 배합하여 알콜 성분과 함께 시원한 감을 주는 다한증 치료를 위한 겔제를 제공하는 것이다. 상기 겔제를 피부에 적용하여 과다한 다한증을 방지함으로써 일상생활에 지장이 없는 수준으로 유지하기 위하여 약제를 가볍고 편리하게 사용하고 약제를 사용한 후에도 통상적으로 시판되는 제품처럼 번잡하게 세척하거나 불편하게 피부를 건조시키는 것 없이 2일에 한번 피부에 도포하거나 또는 업무상 심한 다한증이 동반되는 경우에 이를 미리 예방하는 차원에서 간편하게 사용하여도 충분한 발한 억제 효과를 발휘할 수 있도록 하는 다한증 치료를 위한 겔제를 제공하는 데에 목적이 있다.
본 발명의 글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 다한증 치료제는 히드록시프로필셀룰로즈를 먼저 용해시킨 다음에 히드록시프로필키토산을 첨가하여 이를 완전히 용해시킨 후 프로필렌글리콜과 글리세린을 가하여 가열하고 냉각시켜 혼합액을 제조한 후에, 상기 혼합액에 에탄올과 캄파 등 첨가제를 추가하여 교반하고 마지막으로 글리코피롤레이트를 가하고 트리에탄올아민으로 pH를 4.5 내지 5.5로 유지하여 라미네이트 튜브에 충진함으로써 제조된다.
히드록시프로필키토산과 히드록시프로필셀룰로즈를 배합한 글리코피롤레이트 2%를 함유하는 본 발명의 다한증 치료제제는 기존 제품에서 점증제로서 주로 사용되던 히드록시에칠셀룰로즈를 함유하는 제품보다 점성이 우수하고 히드록시프로필키토산에 의한 피부 친화적 침투력을 상승시켜 땀을 억제하는 효과가 탁월한 결과를 나타내었다.
최근의 발명 동향으로서 새로운 키토산 유도체인 히드록시프로필 유도체가 천연 키토산으로부터 응용 합성되어 광범위하게 점증제로서나 필름 형성제로 사용 및 발전되고 있다. 또한 제제의 제형 특허로서 기존의 점증제를 사용한 제제보다 우수한 약제로 특허출원 되고 있으며 그 효과는 초기 셀룰로즈 성분에 히드록시메칠셀룰로즈, 히드록시에칠셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메칠셀룰로즈, 히드록시프로필메칠셀룰로즈 푸탈레이트 등으로 화합물이 발전해 나가면서 획기적 천연물 유도개발의 시대로 단순한 당의정 시대를 벗어나 필름 코팅정, 장용성 필름 코팅정이라는 약제의 대대적인 제형 기술의 발달과 함께 발전하고 있다.
키토산 유도체의 개발과 그 응용으로 종래 키틴에서 분리한 키토산이 아세틸키토산과 함께 점증제로 각광을 받고 있으며 상기 키토산을 포함한 제제가 특허 출원의 과제로 광범위하게 적용되고 있다. 앞서 기존의 특허문헌에 대한 예에서 언급했듯이 국제공개특허공보 WO2006069998A2에서는 139개 제조처방 실시예에서 10 중량%에 가깝게 키토산 및 아세틸키토산이 사용되는 실시예가 제시되어 있다.
키토산 유도체 중 합성이 어렵고 물질 순도관리가 어려웠던 히드록시프로필키토산이 물과 저급 알콜(메탄놀, 에탄올)에 가용성 물질이며 수 가용성 필름 형성 물질로서 적합한 중합도(10,000 CPS)로 규격품이 개발되고 고가의 품질 규격이 실제 사용가능한 가격 수준으로 생산되면서 상기 히드록시프로필키토산 제제가 바로 응용되기 시작하고 각광을 받고 있으며 현재 주로 손발톱 진균조갑증 치료제(Onychomycosis)에 특수 배합되어 개발되고 관련 제품이 유통되고 있다.
<손발톱 진균조갑증 치료제 문헌 및 특허 자료>
[시클로피록스(Ciclopirox) 문헌(J. Eur. Acad. Dermatol. Veneorol., 2009, 23 Vol. 773-781)]
[Terbinafine 함유 Hydroxypropylchitosan 제제 제품(US특허 US8697753 B1 (2014.4.15.)]
키토산과 히드록시프로필키토산의 차이점은 키토산은 소량이라 하더라도 물에 잘 녹지 않고 점증이 매우 강하여 제제학적으로 분산이 어렵고 점성이 매우 강하다. 키토산은 곤충류 중 갑각류의 갑옷과 같은 단단한 키틴질이며 방수적 작용을 하는 상기 키틴질을 저분자로 가수분해하여 만든 것인데 연고제나 크림제로 사용할 경우에 끈적이는 성질 때문에 소비자가 기피하는 현상이 나타나 발전되지 못하였으나 히드록시프로필키토산이 개발됨으로써 그 응용이 확장되고 있다.
본 발명은 상기 히드록시프로필키토산을 어떻게 글리코피롤레이트와 혼합하여 제제에 응용하는가 하는 것을 해결하는 것이 문제였고 이를 적용하는 방법이 쉽지 않았으나, 히드록시프로필셀룰로즈와 병용하여 사용할 경우 제조가 용이하고 피부침투가 더 빠르며 얇은 필름도 형성함으로써 약효가 지속되며, 알콜(에탄올)과 배합시 가용성이므로 키토산과 달리 제품의 보관 중 침전이 형성되는 것도 개선되고, 점도도 우수하였고 이를 이용하여 겔형 제제를 제조하기 위한 적합한 형태을 얻게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 또한, 본 발명의 조성물은 겔형 이외에 크림제 또는 연고제 형태로도 제조될 수 있다.
본 발명의 글리코피롤레이트와 히드록시프로필키토산을 포함하는 겔형 제제의 점도를 향상시키기 위해 상기 겔형 제제를 라미네이트 튜브용기에 포장하는 방법이 바람직하며, 묽은 점성으로 액상 제제인 것은 패드타입에 묻히거나 점적하여 일회용 포장형태인 롤타입으로 제조하는 것이 바람직하다. 다만 롤타입은 용량이 최소한으로 적어야 하며 사용 중 롤에 의한 피부 오염이 일어 날수 있다. 또한 롤타입은 사용 후 보관시에 완벽한 밀폐 구조가 아니어서 알콜 성분이 사용 중 휘산하여 제품 겔제의 건조가 일어날 수 있다.
제제의 효과에 대한 지속성시험은 초과효과 시험법으로 미국 연방규격에 규정된 다한증 치료제 개발의 규정에 의해 섭씨 40℃로 컨트롤된 온열방에서 규정된 시간동안 발한하고 이마의 반쪽 좌우와 동시에 겨드랑이 좌우, 전완 좌우에 공시험을 실시하여 발한량을 측정한 다음 약제를 한쪽 이마, 겨드랑이, 전완에 바른 후 일정 시간이 경과한 후에 상기 약제를 바르지 않은 이마, 겨드랑이, 전완의 발한량과 비교하여 20%이상 발한 차이가 생길 경우 다한증 치료제로서 유효하다고 판정하는 시스템을 준용하여 실시하였다. 특히 전완 부위의 발한 시험의 경우 발한 정도를 육안으로 확인할 수 있는 유의한 시험 방법이다. 알루미늄클로라이드 제제와 글리코피롤레이트 함유제제는 이미 상기 시험을 통과한 다한증에 유효한 물질이다. 상기 시험을 준용하여 초과효과에 대한 추가 미국 연방규격 다한증 시험을 실시하여 24시간 이후(1차 초과효과)와 48시간 이후(2차 초과)효과를 검정하는 방법을 사용한다.
[미국 연방 다한증 시험규정 참고: Antiperspirant Drug Productsfor OTC Human Use-US FDA- 16. May 2003, Federal Register/Vol.68, No.110, Jun.9. 2003.]
상기 규정에 의하면 기존 제품에 대한 임상시험효과는 24시간 지속효과가 있지만 48시간 초과효과는 통계학적으로 유의성이 없는 것으로 나타나 있기 때문에, 본 발명에서는 48시간 초과효과를 시험하기 위해 약제학적 개선 물질인 본 발명에 대한 시험의 지원자에 대하여 간이적으로 예비 시험하였다(인원 N = 2 성인남자).
히드록시프로필셀룰로즈와 히드록시프로필키토산 함유 글리코피롤레이트 겔제의 처방 및 제조 실시예(본 방법은 제조처방에 대한 실시예로 설명하는 것이며 처방의 성분이 본 실시예에 국한되는 것은 아니며 최적 조건은 적합한 범위 내에서 대단위 생산 시에 보정될 수 있다.)
비교 실시예 1(기존 통상의 조성물 배합 처방과 제조방법)
| 원료순위 | 원료 성분 명 | 배합비율 (중량%) | 비 고 |
| 1 | 글리코피롤레이트 (RS,SR체) | 1.0 | USP 36 규격 |
| 2 | - | ||
| 3 | 히드록시에칠셀룰로즈(나트로솔) | 1.0 | |
| 4 | 벤잘코늄 염화물 | 0.02 | |
| 5 | 프로필렌글리콜 | 4.0 | |
| 6 | 글리세린 | 2.0 | |
| 7 | DL-캄파 | 0.05 | |
| 8 | L-멘톨 | 0.1 | |
| 9 | 에탄올 (95%) | 30.0 | |
| 10 | 소프타놀 | 0.2 | |
| 11 | 라벤다 향 | 0.05 | |
| 12 | 트리에탄올아민 | 1.0 | |
| 13 | 정제수(멸균) | 60.58 |
제조방법 ;
1. 정제수에 나트로솔을 첨가하여 완전히 용해시킨 다음 프로필렌글리콜과 글리세린을 가하고 95℃에서 10분간 가열 멸균한 후 30℃ 이하로 냉각한다.
2. 별도용기에 에탄올과 캄파, 멘톨, 라벤다향을 혼합하여 녹이고, 이를 상기 단계 1에서 제조된 수용액에 첨가하여 잘 교반하여 혼합액을 제조한다.
3. 주성분인 글리코피롤레이트를 상기 혼합액에 가하고 트리에타놀아민으로 pH를 4.5 ~5.5로 조절한 후, 점도를 측정하여 표준에 맞추고 이를 라미네이트 튜브에 5g~10g 단위로 충진한다.
비교 실시예 2(기존 통상의 조성물 배합 처방과 제조방법 중 클리코피롤레이트 2%를 첨가한 제제)
| 원료순위 | 원료 성분 명 | 배합비율 (중량%) | 비 고 |
| 1 | 글리코피롤레이트 (RS,SR체) | 2.0 | USP 36 규격 |
| 2 | - | ||
| 3 | 히드록시에칠셀룰로즈(나트로솔) | 1.0 | |
| 4 | 벤잘코늄 염화물 | 0.02 | |
| 5 | 프로필렌글리콜 | 4.0 | |
| 6 | 글리세린 | 2.0 | |
| 7 | DL-캄파 | 0.05 | |
| 8 | L-멘톨 | 0.1 | |
| 9 | 에탄올 (95%) | 30.0 | |
| 10 | 소프타놀 | 0.2 | |
| 11 | 라벤다 향 | 0.05 | |
| 12 | 트리에탄올아민 | 1.0 | |
| 13 | 정제수(멸균) | 59.58 |
점도(cP) : 2,052 [RPM:100, S:64, Temp:25.9℃/DV-III Ultra, Brookfield]
제조방법 : 글리코피롤레이트 함량을 2.0 중량%로 첨가한 것을 제외하고는 비교 실시예 1의 제조방법과 같다.
실시예 3(키토산과 글리코피롤레이트 배합 처방과 제조방법)
| 원료순위 | 원료 성분 명 | 배합비율(중량%) | 비 고 |
| 1 | 글리코피롤레이트 (RS,SR체) | 1.0 | USP 36 규격 |
| 2 | 키토산(Chitosan) | 0.1 | Reach Internat. |
| 3 | 히드록시프로필셀룰로즈(HPC) | 1.0 | |
| 4 | 벤잘코늄 염화물 | 0.02 | |
| 5 | 프로필렌글리콜 | 4.0 | |
| 6 | 글리세린 | 2.0 | |
| 7 | DL-캄파 | 0.05 | |
| 8 | L-멘톨 | 0.1 | |
| 9 | 에탄올 (95%) | 30.0 | |
| 10 | 소프타놀 | 0.2 | |
| 11 | 라벤다 향 | 0.05 | |
| 12 | 트리에탄올아민 | 1.0 | |
| 13 | 정제수(멸균) | 60.58 |
제조방법 ;
1. 정제수에 히드록시프로필셀룰로즈를 먼저 용해시킨 다음 키토산을 첨가하여 완전히 용해시킨 후에 프로필렌글리콜과 글리세린을 가하고 95℃에서 10분간 가열멸균한 후에 이를 30℃ 이하로 냉각한다.
2. 별도용기에 에탄올과 캄파, 멘톨, 라벤다향을 혼합하여 녹이고 이를 상기 단계 1에서 제조된 수용액에 첨가하여 잘 교반하여 혼합액을 제조한다.
3. 주성분인 글리코피롤레이트를 상기 혼합액에 가하고 트리에타놀아민으로 pH를 4.5 ~5.5으로 조절한 후, 점도를 측정하여 표준에 맞추고 이를 라미네이트 튜브에 5g~10g 단위로 충진한다.
실시예 4(키토산과 글리코피롤레이트 배합 처방중 글리코피롤레이트 2중량%를 첨가한 제제)
| 원료순위 | 원료 성분 명 | 배합비율(중량%) | 비 고 |
| 1 | 글리코피롤레이트 (RS,SR체) | 2.0 | USP 36 규격 |
| 2 | 키토산(Chitosan) | 0.1 | Reach Internat. |
| 3 | 히드록시프로필셀룰로즈(HPC) | 1.0 | |
| 4 | 벤잘코늄 염화물 | 0.02 | |
| 5 | 프로필렌글리콜 | 4.0 | |
| 6 | 글리세린 | 2.0 | |
| 7 | DL-캄파 | 0.05 | |
| 8 | L-멘톨 | 0.1 | |
| 9 | 에탄올 (95%) | 30.0 | |
| 10 | 소프타놀 | 0.2 | |
| 11 | 라벤다 향 | 0.05 | |
| 12 | 트리에탄올아민 | 1.0 | |
| 13 | 정제수(멸균) | 59.58 |
점도(cP) : 2,142 [RPM:100, S:64, Temp:25.9℃/DV-III Ultra, Brookfield]
제조방법 : 글리코피롤레이트 함량을 2.0 중량%로 첨가한 것을 제외하고는 실시예 3의 제조방법과 같다.
실시예 5(히드록시프로필키토산과 글리코피롤레이트 배합 처방과 제조방법)
| 원료순위 | 원료 성분 명 | 배합비율(중량%) | 비 고 |
| 1 | 글리코피롤레이트 (RS,SR체) | 1.0 | USP 36 규격 |
| 2 | 히드록시프로필키토산(HP-Chitosan) | 0.1 | Reach Internat. |
| 3 | 히드록시프로필셀룰로즈(HPC) | 1.0 | |
| 4 | 벤잘코늄 염화물 | 0.02 | |
| 5 | 프로필렌글리콜 | 4.0 | |
| 6 | 글리세린 | 2.0 | |
| 7 | DL-캄파 | 0.05 | |
| 8 | L-멘톨 | 0.1 | |
| 9 | 에탄올 (95%) | 30.0 | |
| 10 | 소프타놀 | 0.2 | |
| 11 | 라벤다 향 | 0.05 | |
| 12 | 트리에탄올아민 | 1.0 | |
| 13 | 정제수(멸균) | 60.58 |
제조방법 ;
1. 정제수에 히드록시프로필셀룰로즈를 먼저 용해시킨 다음 히드록시프로필키토산을 첨가하여 완전히 용해시킨 후에 프로필렌글리콜과 글리세린을 가하고 95℃에서 10분간 가열멸균한 후에 이를 30℃ 이하로 냉각한다.
2. 별도용기에 에탄올과 캄파, 멘톨, 라벤다향을 혼합하여 녹이고 이를 상기 단계 1에서 제조된 수용액에 첨가하여 잘 교반하여 혼합액을 제조한다.
3. 주성분인 글리코피롤레이트를 상기 혼합액에 가하고 트리에타놀아민으로 pH를 4.5 ~5.5으로 조절한 후, 점도를 측정하여 표준에 맞추고 이를 라미네이트 튜브에 5g~10g 단위로 충진한다.
실시예 6(히드록시프로필키토산과 글리코피롤레이트 배합 처방중 글리코피롤레이트 2중량%를 첨가한 제제)
| 원료순위 | 원료 성분 명 | 배합비율(중량%) | 비 고 |
| 1 | 글리코피롤레이트 (RS,SR체) | 2.0 | USP 36 규격 |
| 2 | 히드록시프로필키토산(HP-Chitosan) | 0.1 | Reach Internat. |
| 3 | 히드록시프로필셀룰로즈(HPC) | 1.0 | |
| 4 | 벤잘코늄 염화물 | 0.02 | |
| 5 | 프로필렌글리콜 | 4.0 | |
| 6 | 글리세린 | 2.0 | |
| 7 | DL-캄파 | 0.05 | |
| 8 | L-멘톨 | 0.1 | |
| 9 | 에탄올 (95%) | 30.0 | |
| 10 | 소프타놀 | 0.2 | |
| 11 | 라벤다 향 | 0.05 | |
| 12 | 트리에탄올아민 | 1.0 | |
| 13 | 정제수(멸균) | 59.58 |
점도(cP) : 1,926 [RPM:100, S:64, Temp:26.0℃/DV-III Ultra, Brookfield]
제조방법 : 글리코피롤레이트 함량을 2.0 중량%로 첨가한 것을 제외하고는 실시예 5의 제조방법과 같다.
실시예 7(히드록시프로필키토산과 글리코피롤레이트 배합 처방중 글리코피롤레이트 2중량%를 첨가한 연고제제)
| 원료순위 | 원료 성분 명 | 배합비율(중량%) | 비 고 |
| 1 | 글리코피롤레이트 (RS,SR체) | 2.0 | USP 36 규격 |
| 2 | 히드록시프로필키토산(HP-Chitosan) | 0.1 | Reach Internat. |
| 3 | 폴리에틸렌글리콜400 | 66.0 | |
| 4 | 폴리에틸렌글리콜4000 | 28.0 | |
| 5 | 에데트산나트륨수화물 | 0.03 | |
| 6 | 정제수(멸균) | 3.87 |
제조방법 ;
1. 폴리에틸렌글리콜400, 폴리에틸렌글리콜4000을 투입하고 80℃에서 30분간 교반하여 완전 용해시킨 다음 히드록시프로필키토산을 첨가하여 완전히 용해시킨다.
2. 별도용기에 주성분인 글리코피롤레이트과 에데트산나트륨수화물을 투입하고 정제수를 넣고 80℃로 가온, 교반하여 완전용해 한다.
3. 상기 2단계의 주성분 혼합액을 상기 1단계의 용기에 넣고 80℃에서 10분간 균질하게 혼합한다.
4. 혼합액을 50℃로 1차냉각하고 30분간 교반한후 혼합액을 30±2℃로 2차냉각하고 감압하에서 교반하면서 탈기한다. 탈기된 약액을 라미네이트 튜브에 5g~10g 단위로 충진한다.
실시예 8 (히드록시프로필키토산과 글리코피롤레이트 배합 처방중 글리코피롤레이트 2중량%를 첨가한 크림제제)
| 원료순위 | 원료 성분 명 | 배합비율(중량%) | 비 고 |
| 1 | 글리코피롤레이트 (RS,SR체) | 2.0 | USP 36 규격 |
| 2 | 히드록시프로필키토산(HP-Chitosan) | 0.1 | Reach Internat. |
| 3 | 프로필렌 글리콜 | 15.0 | |
| 4 | 벤질알코올 | 1.0 | |
| 5 | 글리세린 | 3.0 | |
| 6 | 세탄올 | 4.0 | |
| 7 | 스테아린산 | 2.0 | |
| 8 | 유동파라핀 | 9.0 | |
| 9 | 폴리소르베이트 60 | 5.0 | |
| 10 | 모노스테아린산소르비탄 | 1.59 | |
| 11 | 부틸레이티드하이드록시톨루엔 | 0.02 | |
| 12 | 트리에탄올아민 | 0.1 | |
| 13 | 정제수(멸균) | 57.19 |
제조방법 ;
1. 정제수에 히드록시프로필키토산을 첨가하여 완전히 용해시킨 후에 프로필렌글리콜, 벤질알코올, 글리세린을 가하고 95℃에서 10분간 가열, 멸균한다.
2. 주성분인 글리코피롤레이트를 상기 혼합액에 가하고 교반한다.
3. 별도용기에 세탄올과 스테아린산, 유동파라핀, 폴리소르베이트60, 모노스테아린산소르비탄, 부틸레이티드하이드록시톨루엔을 혼합하여 녹이고 이를 상기 단계 1, 2에서 제조된 수용액에 첨가하여 잘 교반하여 유화시킨다.
4. 상기 혼합액을 50℃로 냉각하고 정제수와 트리에타놀아민으로 pH를 4.5 ~5.5으로 조절한 후, 혼합액을 30±2℃로 냉각하고 감압하에서 교반하면서 탈기한다. 탈기된 약액을 라미네이트 튜브에 5g~10g 단위로 충진한다.
<제품에 대한 피부 자극성 시험>
비교 실시예 2 제품과 실시예 4 제품(글리코피롤레이트 2% 함유)에 대하여 상호 피부 자극성 시험을 희망자에 대하여 실시하였다(N=2 성인남자).
팔 앞쪽팔(Fore arm, 전완)의 안쪽 부분(흰쪽)에 월요일부터 금요일까지 매일 4cm X 10cm로 도포하였으며, 안면 이마 (Fore head)에 실시할 때에도 변화가 없는지 면적을 고려하여 관찰하였다. 시험결과 경미한 발적이 약간 나타날 뿐 병적 상태는 양쪽 부위에서 모두 나타나지 않았다.
<제품에 대한 피부 다한증 및 안면 다한증 억제 효과와 지속성 시험>
비교 실시예 4 제품과 실시예 6 제품에 대하여 미국연방규격 다한증 치료제 초과효과 시험을 위해 40℃ 간이 항온실에서 미국 연방규격에서 정하는 수준의 다한증이 있는 지원자(N=2 성인남자)의 겨드랑이(Armpit) 좌우와 안면(ForeHead) 좌우에 다한증 억제 적용 시험을 동시에 실시한 결과 비교 실시예 4의 제품과 실시예 6 제품을 비교 했을 시 1.5시간의 발한 억제 효과와 24시간 지속효과가 동일하게 나타났으나, 실시예 6의 제품에서는 48시간 지속성 다한증 억제 효과가 나타났다.
부위에 따른 발한 억제 시험은 아래와 같은 방법으로 진행되었다.
1. 무게를 측정한 공패드를 이마에 두곳, 양쪽 겨드랑이, 양쪽 전완 안쪽에 각각 부착한다.
2. 온열방(40℃)에 입실하여, 10분간 발한한다.
3. 부착한 패드를 제거한 뒤 각 패드의 무게를 측정한다.
4. 피험자는 약 10분간 휴식을 취하면서 수분을 섭취한다. (수분 약 500ml)
5. 안면 우측부위와 좌측 겨드랑이에 4cmX4cm 면적으로, 우측 전완 안쪽에 7cmX7cm 면적으로 약액을 도포한다.
6. 안면 좌측부위와 우측 겨드랑이에 4cmX4cm 면적으로, 좌측 전완 안쪽에 7cmX7cm 면적으로 위액을 도포한다.
7. 1.5시간 약액 및 위액이 흡수되길 기다린다.
8. 약액 및 위액이 도포된 부위를 씻어내고 수분을 완전히 제거한다.
9. 무게를 측정한 공패드를 약액 및 위액을 도포했던 부위에 각각 부착한다.
10. 온열방(40℃)에 입실하여, 10분간 발한한다.
11. 부착한 패드를 제거한 뒤 각 패드의 무게를 측정한다.
12. 약액 도포 후 24시간 및 48시간 경과 후 9~11 항목을 반복 수행한다.
위 시험에 따른 부위별 발한 억제 결과는 아래와 같다.
| 피험자1 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 | 피험자2 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 | |||||
| 대조군 | 100% | 100% | 100% | 대조군 | 100% | 100% | 100% | |||||
| 비교 실시예2 | 86.4% | 90.5% | 87.2% | 실시예2 | 117% | 61.1% | 109% | |||||
| 피험자1 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 | 피험자2 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 | |||||
| 실시예4 | 100% | 100% | 100% | 실시예4 | 100% | 100% | 100% | |||||
| 실시예6 | 69.4% | 81.4% | 89.6% | 실시예6 | 67% | 84.9% | 79.6% | |||||
| 피험자1 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 | 피험자2 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 |
| 대조군 | 100% | 100% | 100% | 대조군 | 100% | 100% | 100% |
| 비교 실시예2 | 84.9% | 50.7% | 56.2% | 실시예2 | 103.5% | 85.3% | 101.8% |
| 피험자1 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 | 피험자2 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 |
| 실시예4 | 100% | 100% | 100% | 실시예4 | 100% | 100% | 100% |
| 실시예6 | 69.9% | 51.8% | 35.1% | 실시예6 | 60.1% | 51.4% | 63.7% |
| 피험자1 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 | 피험자2 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 |
| 대조군 | 100% | 100% | - | 대조군 | 100% | 100% | - |
| 비교 실시예2 | 65.2% | 22.2% | - | 실시예2 | 43.1% | 11.2% | - |
| 피험자1 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 | 피험자2 | 1.5시간 | 24시간 | 48시간 |
| 실시예4 | 100% | 100% | 100% | 실시예4 | 100% | 100% | 100% |
| 실시예6 | 41.8% | 78.7% | 41.9% | 실시예6 | 72.7% | 87% | 43% |
[Z(%) = (PC X T) / (PT X C) X 100]
PC : 대조약을 적용하는 부위의 치료전 발한량
PT : 시험약을 적용하는 부위의 치료전 발한량
T : 치료 후 1.5, 24, 48 시간 후 발한량
C : 대조 후 1.5, 24, 48 시간 후 발한량
상기 본 발명의 제품에 대한 피부 자극성 시험, 피부 다한증 및 안면 다한증 억제효과와 지속성 시험결과, 본 발명의 글리코피롤레이트 2중량% 제제 중 키토산 함유제제(실시예4)와 하이드록시프로필키토산 함유제제(실시예6)을 비교했을 때, 실시예4(키토산함유제제)보다 실시예6(하이드록시프로필키토산 함유제제)이 피부친화적 침투력으로 인해 다한증 억제효과 및 지속성 효과에 있어서 탁월한 결과를 나타내었다.
본 발명과 관련되는 주요 화합물의 화학구조식은 다음과 같다.
Chitosan
Hydroxypropyl Chitosan
Hydroxypropyl cellulose Hydroxyethyl cellulose
RS/SR-Glycopyrrolate
(3R,2'S)/(3S,2'R)-[2-Cyclopentyl(hydroxy)phenylacetoxy]-1,1-dimethylpyrrolidinium bromide
Claims (3)
- 발한 억제에 대한 임상시험 방법으로서, 상기 방법은
안면(이마, Fore head)과 겨드랑이(Armfit) 및 전완(Fore arm)의 부위에 글리코피롤레이트와 히드로시프로필키토산 및 히드록시프로필셀룰로즈를 포함하여 이루어지는 다한증 치료제 조성물을 도포하는 단계;
상기 안면, 겨드랑이 및 전완의 부위에 무게를 측정한 공패드를 각각 부착하는 단계;
온열방에 입실하여 발한한 후에 부착된 상기 공패드를 제거하여 각 패드의 무게를 측정하여 상기 세 부위에 동시적으로 발생하는 땀 발생량을 측정하는 단계 포함하여 이루어지는 발한 억제에 대한 임상시험 방법
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 비이온성 계면 활성제인 소프타놀(Softanol)을 조성물 전체의 중량에 대하여 0.001 내지 0.1 중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 발한 억제에 대한 임상시험 방법
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 조성물 전체의 중량에 대하여 에탄올을 3.0 ~ 30.0 중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 발한 억제에 대한 임상시험 방법
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180052227A KR101890093B1 (ko) | 2018-05-08 | 2018-05-08 | 글리코피롤레이트 조성물을 이용하는 다한증의 발한 억제에 대한 임상시험 방법 |
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| KR1020180052227A KR101890093B1 (ko) | 2018-05-08 | 2018-05-08 | 글리코피롤레이트 조성물을 이용하는 다한증의 발한 억제에 대한 임상시험 방법 |
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|---|---|---|---|---|
| CA2384922C (en) * | 2002-05-03 | 2008-09-02 | Purepharm Inc. | Topical glycopyrrolate product for the reduction of sweating |
-
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- 2018-05-08 KR KR1020180052227A patent/KR101890093B1/ko active IP Right Grant
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| Title |
|---|
| Clinical Autonomic Research, 2009, 19(2), pp.79-87 |
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|---|---|
| KR20180052116A (ko) | 2018-05-17 |
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