CN116249524A - 通过给药苯磺酰胺组合物来减少脂肪的方法 - Google Patents

Abstract

本公开提供一种用于减少受试者体内脂肪的组合物，包括苯磺酰胺衍生物及其药学上或美容上可接受的载体。还提供一种通过向有需要的受试者给药该组合物以用于脂肪消融或脂肪分解的方法。进一步提供通过向有需要的受试者给药该组合物以预防或治疗与脂肪蓄积相关的疾病或病症的方法。

Description

通过给药苯磺酰胺组合物来减少脂肪的方法

相关申请的引用

本申请主张2020年9月24日提交的美国专利申请号17/030,902的申请日权益。前述申请的整体内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及用于减少脂肪的方法，特别是涉及在受试者体内脂肪消融或脂肪分解的方法。本公开还涉及预防或治疗与脂肪蓄积相关的疾病或病症的方法，特别是预防或治疗肥胖症或脂肪瘤的方法。

背景技术

对于注重体型的人来说，过量的脂肪一直是个问题。此外，随着审美观念的改变和对自我健康和体型标准的提高，人们不再单纯追求减肥，而是更加注重减少局部脂肪或塑身，以达到更健康、更合适的体型。减肥和去除体内过量脂肪的一般方法多是通过饮食控制或运动；然而，要达到预期并不容易，因为通常需要坚持不懈。此外，虽然人们有时可能在一定程度上达到减肥的目标，但大多数人并无法减少身体特定部位的脂肪，例如腰部、腹部、腿部、手臂、下巴和脸部。因此，目前逐渐流行通过抽脂或消脂针来减少特定身体部位的脂肪。

抽脂整体来说可能是安全的，但抽脂过程中仍可能对神经、血管和其他身体组织造成严重损伤。此外，抽脂不可避免地存在因感染、大量出血、麻醉过度、脂肪栓塞和麻醉过敏所造成的致死风险，难以提前预防。全身麻醉的风险相对较高，除了麻醉本身带来的风险外，由于全身肌肉完全放松，血管没有任何肌肉加压，如果抽脂过程抽取过量或时间过长，脂肪可能会位移到血管中而导致肺栓塞。而且，当肌肉完全放松时，腹部会完全没有张力，如果外科医生手术时不够留意，抽脂管可能会刺破腹部，造成腹部穿孔，甚至发生腹膜炎。同时，失血和血液循环也可能导致严重的问题。另外，抽脂后，身体会出现严重的淤青、发红、水肿、疼痛、恢复期长(长达3个月至6个月以上)、以及抽脂部位不平整等情况难免会出现。因此，大多数想要改善体型或减少局部脂肪的消费者，最终会因为上述副作用、术后疼痛和风险而放弃。

除抽脂外，还有一些非手术的局部减脂药物组合物或器械。

例如，市面上已有用于消脂针的溶脂注射液，其主要成分为天然磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)和去氧胆酸钠。这些主要成分与左旋肉碱(L-carnitine)一起注射到皮下脂肪分布部位以溶解脂肪细胞，形成乳糜(即分解成更小的脂肪颗粒)，并引发治疗区域的炎症。之后，巨噬细胞会通过吸收将脂肪代谢物清除，然后通过淋巴管将它们输送到肝脏，接着被分解成二氧化碳和水排出体外。然而，这些非手术的药物组合物或器械虽然可以减少抽脂的一些副作用，但大部分效果不佳，并且会导致其他副作用，如周围正常细胞坏死和周围组织发炎，导致病灶或其周边区域显著的纤维化，或引起剧烈疼痛(Humphrey etal.,J.Am.Acad.Dermatol.,75:788-797,2016)。

脂肪瘤是一种皮肤良性肿瘤，它是由成熟的脂肪细胞过度增生所形成，通常具有柔软和圆形的外观，其最外层覆盖有包含纤维束的薄纤维膜。在某些情况下，脂肪瘤伴随着不同比例的血管、肌肉、软骨、骨髓细胞、汗腺、胸腺、甲状腺等的增生，脂肪瘤边缘清晰且可以推移。通常，脂肪瘤见于皮肤下的软组织层，如四肢或躯干，但也有些生长于其他内脏器官，如胃肠壁、腹腔或筋膜。通常生长在软组织层的脂肪瘤较少发生恶性病变。然而，如果脂肪瘤生长在内脏器官或后腹腔，则会突然扩大或边缘变得不清晰，原因为其他病灶可能导致脂肪瘤发生恶性病变，或良性脂肪瘤可能转变为恶性肿瘤。

众所周知，孤立性脂肪瘤仅指一个脂肪瘤，而多发性脂肪瘤则是指两个以上的脂肪瘤。患有脂肪瘤的人通常不会感到疼痛或发痒；但是，如果脂肪瘤生长在血管或神经密集的区域，由于血管的自然收缩或周围神经和组织的压迫，可能会导致明显的压痛。临床上，小的脂肪瘤直径可能只有一厘米，而大的可能超过十厘米。

脂肪瘤通常是由脂肪过度增生引起的，因此肥胖的人容易患上脂肪瘤。然而，脂肪瘤的发生并不一定与肥胖或饮食有关(例如，油腻的饮食和过多的脂肪摄入)。由于染色体的重组和突变，身体某些部位的脂肪细胞可能会异常增殖。一些脂肪瘤与遗传高度相关，例如家族多发性脂肪瘤。在其他一些患者中，外伤愈合后脂肪组织可能受到异常刺激，导致原受伤部位脂肪瘤的产生。

由于脂肪瘤通常是良性的，除非引起局部疼痛而影响身体机能或生活品质，否则不需要紧急治疗。如果怀疑脂肪瘤是恶性的，局部的疼痛将是无穷无尽的，且肿瘤会极大地影响容貌和生活，需要进一步就医。目前，脂肪瘤通常通过手术治疗。如果脂肪瘤过大，可以先刺一个小孔，然后将脂肪瘤捣碎，再进一步挤出；此外，也可以通过抽脂来治疗。然而，在脂肪瘤的治疗中，仍存在脂肪瘤生长部位不适合或不能进行手术、手术副作用、术后疼痛或相关风险等问题，可能导致放弃治疗。

迄今为止，还没有含有与治疗脂肪瘤相关的药物组合物的产品。因此，仍有需求开发一种能够局部减少受试者体内脂肪且副作用更低、稳定性更好、恢复期更短的药物组合物。鉴于肥胖或脂肪瘤患者的高需求，开发一种能够突破现有技术限制的脂肪消融或脂肪分解药物组合物将是亟待解决的问题。

发明内容

本公开提供一种用于减少受试者体内脂肪的组合物，该组合物包含苯磺酰胺衍生物及其药学上或美容上可接受的载体。

在本公开的一个实施方案中，该组合物引起受试者体内的脂肪消融或脂肪分解。

在本公开的一个实施方案中，该苯磺酰胺衍生物由式(I)表示：

或其药学上或美容上可接受的盐，

其中，R₁至R₇独立地选自由下列所组成的组：H、C₁-C₆直链或支链烷基、C₁-C₆直链或支链烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环杂烷基、氨基和卤素基团，或R₆与R₇相互连接以形成环。

在本公开的一个实施方案中，R₁至R₇中的烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基和环独立地为未经取代或经一个或多个取代基取代。在本公开的另一实施方案中，该取代基选自由下列所组成的组：苯基、卤素、氧代、醚、羟基、羧基、胺氨基、磺基和磺酰胺基。

在本公开的一个实施方案中，该苯磺酰胺衍生物或其药学上或美容上可接受的盐可以是选自由下列所组成的组的至少一种：对甲苯磺酰胺(para-toluene sulfonamide,p-TSA)、邻甲苯磺酰胺、间甲苯磺酰胺、N-乙基-邻甲苯磺酰胺、N-乙基-对甲苯磺酰胺、N-环己基-对甲苯磺酰胺、

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本公开还提供一种减少受试者体内脂肪的方法，包括向该受试者给药有效量的本公开的组合物。

本公开还提供一种用于预防或治疗与脂肪蓄积相关的疾病或病症的方法，包括向有其需要的受试者给药有效量的本公开的药物组合物。

在本公开的一个实施方案中，与脂肪蓄积相关的疾病或病症可以是脂肪瘤(lipoma)、脂肪肉瘤(liposarcomas)、脂肪瘤病(lipomatosis)、脂膜炎(panniculitis)、脂织炎(steatitis)、脂质营养不良(lipodystrophy)、抽脂后脂肪沉积(post-liposuctionfat deposits)、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea)、肥胖(obesity)、脂肪分布不均(fat maldistribution)、代谢综合征(metabolic syndrome)或其任何组合。

附图说明

图1A至图1F显示注射对甲苯磺酰胺(图1A、图1C和图1E)或生理盐水(图1B、图1D和图1F)的大鼠的脂肪组织的H&E染色(图1A、图1B、图1C和图1D)和马森三色染色(图1E和图1F)，比例尺代表200μm。

图2显示以GWA101药物治疗的犬只中，病灶(A)的浸润性良性脂肪瘤(infiltrative benign lipoma)的体积变化。

图3显示以GWA101药物治疗的犬只中，病灶(B)的浸润性良性脂肪瘤的体积变化。

图4A和图4B显示犬只的病灶(A)和病灶(B)中浸润性良性脂肪瘤电脑断层扫描的结果。图4A显示在第一次给药GWA101药物前，对犬只的病灶(A)和病灶(B)中浸润性良性脂肪瘤电脑断层扫描的结果。图4B显示在第8次给药GWA101后，总结访视时对犬只的病灶(A)和病灶(B)中浸润性良性脂肪瘤电脑断层扫描的结果。箭头表示给药前和给药后病灶(A)和病灶(B)电脑断层扫描的变化。

图5显示以GWA101药物治疗的犬只的病灶中囊性良性脂肪瘤(cystic benignlipoma)的体积变化。

图6A和图6B显示犬只的病灶中囊性良性脂肪瘤电脑断层扫描的结果。图6A显示在第一次给药GWA101药物前，对犬只的病灶中囊性良性脂肪瘤电脑断层扫描的结果。图6B显示在第7次给药GWA101后，总结访视时对犬只的病灶中囊性良性脂肪瘤电脑断层扫描的结果。箭头表示给药前和给药后病灶电脑断层扫描的变化。

图7为GWA101药物治疗的犬只的脂肪瘤病灶的皮肤外观变化。

具体实施方式

以下实施例用于举例说明本公开，所属技术领域一般技术人员能够基于本公开的说明书而思及本公开的其他优点。本公开也可以所述的不同实施例来实现或应用。对于不同的方面和应用，可能在不违背本公开的范围下，修改和/或改变用于实施本公开的下述实施例。

应进一步注意，除非特意地且明确地局限于一个指示物，否则如本说明书中所使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括多个指示物。除非上下文另有明确说明，否则术语“或”可与术语“和/或”互换使用。

本公开提供用于减少受试者体内脂肪的组合物，其包含苯磺酰胺衍生物及其药学上或美容上可接受的载体。

在本公开的一实施方案中，苯磺酰胺衍生物由式(I)表示：

/>

或其药学上或美容上可接受的盐，

其中，R₁至R₇独立地选自由下列所组成的组：H、C₁-C₆直链或支链烷基、C₁-C₆直链或支链烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环杂烷基、氨基和卤素基团，或R₆与R₇相互连接以形成环。

在本公开的一实施方案中，R₁至R₇中的烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基和环独立地为未经取代或经一个或多个取代基取代。在本公开的另一实施方案中，该取代基选自由下列所组成的组：苯基、卤素、氧代、醚、羟基、羧基、氨基、磺基和磺酰胺基。

在本公开的一实施方案中，苯磺酰胺衍生物或其药学上或美容上可接受的盐可以是选自由下列所组成的组的至少一种：对甲苯磺酰胺(p-TSA)、邻甲苯磺酰胺、间甲苯磺酰胺、N-乙基-邻甲苯磺酰胺、N-乙基-对甲苯磺酰胺、N-环己基-对甲苯磺酰胺、

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在本公开的一个实施方案中，该药学上或美容上可接受的载体可以是填充剂、黏合剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂、悬浮剂、润湿剂、调味剂、增稠剂、酸、生物相容性溶剂、表面活性剂、复合剂或其任何组合。

在本公开的一个实施方案中，该药学上或美容上可接受的载体可以是聚乙二醇(PEG)、烷二醇、丙二醇、癸二酸、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇或其任何组合。烷二醇的示例包括但不限于，2-乙基-1,3-己二醇和丙二醇。PEG的示例包括但不限于，PEG-400。

在本公开的一实施方案中，以重量计，苯磺酰胺衍生物的量为该组合物的约1％至约60％。例如，组合物中苯磺酰胺衍生物的量具有选自该组合物重量的1％、5％、10％、15％、20％和25％的下限，并且具有选自该组合物重量的60％、55％、50％、45％、40％和35％的上限。

在本公开的一实施方案中，以重量计，该药学上或美容上可接受的载体的量为该组合物的约25％至约99％。例如，组合物中该药学上或美容上可接受的载体的量具有选自该组合物重量的25％、30％、35％和40％的下限，并且具有选自该组合物重量的99％、95％、90％、80％、70％和60％的上限。

在本公开的一实施方案中，以重量计，该药学上或美容上可接受的载体选自10％至40％的PEG、5％至10％的丙二醇、1％至5％的癸二酸、0％至15％的对甲苯磺酸、10％至20％的2-乙基-1,3-己二醇、0％至10％的DMSO和0％至20％的乙醇中的至少一种。

在本公开的一实施方案中，该组合物调配成适合用于肠胃外给药、注射、连续灌注、舌下给药、皮下给药、外用给药或口服给药的形式。例如，该组合物可以是，但不限于，注射剂、干粉剂、片剂、口服液、薄片(wafer)、膜剂、口含锭(lozenge)、胶囊、颗粒剂、丸剂、凝胶、乳液、软膏、乳化剂、糊剂或霜剂。

本公开还提供一种减少受试者体内脂肪的方法，包括向受试者给药有效量的本公开的组合物。

如本文所使用，除非进一步限制，否则术语“减少脂肪(reducing fat)”、“减少脂肪(reduce fat)”或“脂肪减少(fat reduction)”是指减少脂肪的量、体积(volume)、大小、容积(bulk)、质量和/或密度。

在本公开的一实施方案中，脂肪减少可以包括，但不限于，减少脂肪细胞的增殖、减少脂肪细胞的生存力、减少脂肪细胞的成熟、减少脂肪细胞的体积、造成脂肪细胞坏死、或去分化(dedifferentiating)脂肪细胞。在本公开的一实施方案中，该方法引起受试者体内的脂肪消融(fat ablation)或脂肪分解(lipolysis)，这与受试者体内脂肪细胞增殖降低、脂肪细胞生存力降低或脂肪组织坏死有关。在本公开的一实施方案中，该方法以大于或等于5％至60％的比较量(例如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或55％)减少受试者体内的脂肪。

在本公开的一实施方案中，受试者可以是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、犬、灵长类动物或人类。例如，该方法可以有效地治疗因体脂过多或分布不均而患有肥胖症、脂肪分布不均或美容障碍的受试者。

如本文所使用，术语“脂肪分布不均(fat maldistribution)”是指受试者体内脂肪的不均匀或异常分布，例如，在其身体的一个或多个部分，例如面部(包括但不限于眼眶下区域、眼眶周围区域或颧骨区域)、下巴、下颚、颈部、肩部、手臂、腋窝、胸部、乳房、背部、腰部、腹部、胃部、臀部、阴阜、大腿、膝盖、小腿、腿部、脚踝或其任何组合。受试者体内多余脂肪的这种局部蓄积可能是由疾病或其他因素引起的，包括但不限于遗传因素、环境因素、激素状态、饮食习惯或药物副作用。脂肪分布不均可能同时存在或不存在例如肥胖等疾病。即使在没有疾病的情况下，脂肪分布不均仍可能导致受试者的美容障碍或不良外观。

在本公开的一实施方案中，组合物可以通过瘤内、静脉内、皮下、皮内、鞘内、腹膜内、肌内、外用(topically)、口服、舌下或胸膜内给药至受试者。在本公开的一实施方案中，组合物可以局部地或外用地给药至受试者的脂肪沉积、肿瘤、肌肉、肌内间隙、皮下间隙、眼眶间隙、皮肤、病灶或黏膜。例如，本公开可以有效地治疗受试者在面部(包括但不限于眼眶下区域、眼眶周围区域或颧骨区域)、下巴、下颚、颈部、肩部、手臂、腋窝、胸部、乳房、背部、腰部、腹部、胃部、臀部、阴阜、大腿、膝盖、小腿、腿部、脚踝或其任何组合的突出或不期望的脂肪沉积。给药本公开的组合物后，使用者的局部或全身脂肪减少。因此，本公开不仅减轻受试者的重量，而且提供有效塑造受试者身体的塑身治疗。在一实施方案中，本公开的方法有效地消融受试者体内的脂肪，而不会引起传统消脂针所带来的严重副作用，例如纤维化、疼痛、局部发红。

在本公开的一实施方案中，该方法包含将组合物注射到受试者的注射部位。在本公开的一实施方案中，注射部位为脂肪沉积部位或瘤内部位。

在本公开的一实施方案中，组合物中的苯磺酰胺衍生物可以约300mg至约26,400mg，例如300mg至7,000mg、或3,300mg至26,400mg的治疗有效量给药至受试者。在本公开的一实施方案中，用于成人脂肪消融或脂肪分解的注射剂量可以在约300mg至7,000mg的对甲苯磺酰胺或其他苯磺酰胺衍生物的范围内，例如330mg至6,600mg、495mg至3,300mg和660mg至1,650mg。

在本公开的一实施方案中，组合物可以每周1至4次或每月1至3次给药受试者。

在本公开的一实施方案中，可以将组合物给药至受试者达1至4周的治疗期或1至6个月的治疗期。

本公开提供组合物在制备用于减少受试者体内脂肪的药物的用途，其中该组合物包含本公开的苯磺酰胺衍生物及其药学上或美容上可接受的载体。

本公开还提供治疗与脂肪蓄积相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的药物组合物。

在本公开的一实施方案中，与脂肪蓄积相关的疾病或病症可以是脂肪瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤病(例如，家族多发性脂肪瘤病)、脂膜炎、脂织炎、脂质营养不良(例如，邓宁型脂质营养不良(Dunning-type lipodystrophy))、抽脂后脂肪沉积、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、脂肪分布不均、代谢综合征或其任何组合。

如本文所使用，术语“脂肪瘤”是指由脂肪组织中的脂肪细胞组成的良性肿瘤。脂肪瘤几乎可以发生在受试者身体的任何部位，但经常发生在受试者的颈部、手臂、躯干、大腿或腋窝。脂肪瘤的类型包括，但不限于，浸润性脂肪瘤、囊性良性脂肪瘤、浅表皮下脂肪瘤、血管脂肪瘤、肌内脂肪瘤、血管脂肪平滑肌瘤、神经纤维脂肪瘤、良性脂肪母细胞瘤、多形性脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、梭形细胞脂肪瘤、皮内梭形细胞脂肪瘤、腱鞘、神经或滑膜脂肪瘤和蛰伏脂瘤(hibernoma)。浸润性脂肪瘤虽属于良性肿瘤，但局部侵袭性强，术后复发率高。脂肪瘤恶性转化为脂肪肉瘤是不常见的，然而，恶性转化可见于骨脂肪瘤和肾脂肪瘤中。

在本公开的一实施方案中，该药物组合物可通过触发受试者体内的脂肪消融或脂肪分解，用以治疗与脂肪蓄积相关的疾病或病症。在本公开的一实施方案中，脂肪消融的注射剂量为0.4mL至10mL(约132mg至3,300mg的对甲苯磺酰胺或其他苯磺酰胺衍生物)。

在本公开的一实施方案中，该药物组合物可以直接注射到脂肪瘤或脂肪肉瘤中，也可以注射到脂肪瘤或脂肪肉瘤的周围。在本公开的一实施方案中，可以根据治疗情况按比例增加或减少剂量。在本公开的一实施方案中，药物组合物的给药可以每天1至4次、每周1至4次或每月1至3次。在本公开的一实施方案中，给药可以持续直到脂肪瘤或脂肪肉瘤缩小5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％(按体积或重量计)，或直到脂肪瘤或脂肪肉瘤完全消除。

本公开还提供药物组合物在制备用于治疗与脂肪蓄积相关的疾病或病症的药物的用途，其中该药物组合物包含本公开的苯磺酰胺衍生物及其药学上可接受的载体。

以下为进一步证明本公开的功效的实施方案，但不限制本公开的范围。

实施例

本公开通过以下实施例进一步描述。然而，这些实施例仅是对本公开的说明，绝不限制本公开的范围和含义。实际上，在阅读本说明书后，针对本公开的许多修改和变化对于所属技术领域中一般技术人员来说将是显而易见的，并且可以在不脱离其范围的情况下做出。

制备例

苯磺酰胺药物组合物(GWA-101)：

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本公开组合物的制备包括以下过程：按指定比例加入溶剂和佐剂并混合；在搅拌下将混合物加热到80℃至110℃以形成澄清油状液体；边搅拌边逐渐加入磺胺药物直至完全溶解；过滤并冷却混合物以获得油状液体形式的本公开的组合物(GWA-101)。

本公开还提供GWA-101作为促进受试者体内脂肪消融或脂肪分解的药物的用途。

经动物试验证实，本公开的药物组合物可促进大鼠正常脂肪组织的消融或脂肪分解作用。临床试验进一步证实，本公开的药物组合物可以改善脂肪增生的脂肪瘤个体的临床症状，从而获得更好的生活品质。

本公开中所公开的脂肪消融或脂肪分解的功效通过以下动物试验和临床试验进行评估。

实施方案1

建立大鼠脂肪消融模型，通过手术切口暴露大鼠后肢的带蒂(pedicled)腹股沟脂肪垫。进一步地，将0.4mL GWA101(约132mg对甲苯磺酰胺)和0.4mL生理盐水分别直接注射到大鼠的右侧脂肪块和左侧脂肪块中。完成脂肪组织注射后，缝合切口。处置后4天，牺牲大鼠并取样用于病理切片。使用苏木精伊红(H&E)染色法确定脂肪组织的坏死和炎症程度，使用马森三色染色法(Masson’s trichrome staining)确定脂肪组织的纤维化程度。

大鼠脂肪消融模型的实验结果(参考下表1和图1A至图1F)。

病理切片结果委托公正的第三方兽医进行单盲解读。结果显示，与生理盐水组轻度坏死相比，GWA101药物注射组引起明显的脂肪组织大面积坏死(参见图1A和图1B中的箭头)，并引起更高的免疫细胞浸润和轻微纤维化。从结果可以看出，GWA101药物注射能有效消融局部脂肪组织并诱发局部炎症。

值得注意的是，过去的磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PPC)消脂针虽然可以有效消融脂肪，但容易引起组织纤维化(此前报导平均在25％至75％之间)，而GWA101药物注射后，平均纤维化程度小于1％，显示其具有降低纤维化副作用的显著优势。

表1

n：无明显病灶

*病灶严重程度根据H&E染色的程度从1到5分级：

1＝最低限度(<1％病灶)；

2＝轻微(1％-25％病灶)；

3＝中度(26％-50％病灶)；

4＝中度/重度(51％-75％病灶)；

5＝严重/高(76％-100％病灶)。

实施方案2

临床试验中的病例于2020年4月在中国台湾省台北的维康动物医院(WellcareVet)进行。

对象动物：犬

患犬名称：大妹(Big Sister)

犬只品种：混种

性别：雌性

年龄：15岁

重量：16千克至17千克

诊断：右侧肩胛骨至背部的浸润性良性脂肪瘤

治疗前处置：无医疗处置

脂肪瘤病史：2020年3月16日确诊为浸润性良性脂肪瘤，特征为轻微至轻度脂膜炎和脂织炎，且高度怀疑具有浸润性脂肪瘤。

在此病例中，脂肪组织类型周围存在多灶性肌肉或纤维化组织。极小量至轻微的炎性细胞浸润，显示可能为良性脂肪增生。

纳入标准为：(A)犬只大于或等于1岁；(B)犬只经细胞学或组织病理学诊断为脂肪瘤；(C)试验兽医评估该犬只不适合手术切除脂肪瘤；(D)犬只至少有一处直径大于1cm的可测量病灶；(E)试验兽医评估该犬只的预期寿命超过3个月；(F)饲主能够理解并遵守实验程序，且愿意签署知情同意书。

排除标准为：(A)犬只在进入试验前4周内接受过全身化疗；(B)犬只在进入试验前4周内接受过放射治疗；(C)犬只在进入试验前4周内接受过重大手术(例如，不允许开胸，但允许进行活体采检等非侵入性手术)；(D)犬只在进入本试验前4周内或本试验期间接受任何其他实验药物、生物制剂、医用材料或其他抗肿瘤治疗(如免疫调节剂、放疗)；(E)犬只进入试验前，血液检查有以下异常值：a.血红蛋白<6.0g/dL；嗜中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count,ANC)<1,500/μL；c.白蛋白<1.5g/dL；d.总胆红素<2mg/dL；e.丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)>5×正常上限(upper normal limit,UNL)；f.根据国际肾脏利益协会(the International Renal Interest Society,IRIS)，慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)>3期；(F)犬只患有任何其他严重疾病，诸如感染、不受控制的糖尿病、慢性退行性瓣膜病(chronic degenerative valve disease，CDVD，一种心脏病)C期、胃溃疡、严重的自体免疫性疾病，并且试验兽医评估后限制动物参加本次试验；(G)已知或怀疑犬只对任何对甲苯磺酰胺类药物中所含的成分有过敏反应；(H)试验兽医诊断该犬只病灶被重要血管阻塞，难以进行瘤内注射；(I)犬只怀孕；(J)试验兽医认定犬只不适合参加本试验。

符合下列标准之一者，应退出临床试验：(A)撤回知情同意书；(B)犬只接受本次试验禁止的治疗；(C)在评估任何病理特征、临床不良事件或动物状况的任何变化后，试验兽医认定犬只继续参加试验不是最有利的情况；(D)犬只在治疗期间怀孕或被其饲主或试验兽医怀疑怀孕；(E)犬只出现国际肿瘤组织不良事件(Veterinary Cooperative OncologyGroup-Common Terminology Criteria for Adverse Events，VCOG-CTCAE)规定的3级或以上不良事件，并且该不良事件在7天内不能恢复到1级，或在犬只中减少剂量2次后仍发生3级或以上不良事件；(F)有疾病进展或恶化的迹象和症状(恶化评估基于兽医合作肿瘤学组织-实体瘤反应评估标准v1.0(VCOG-RECIST v1.0))；(G)死亡；(H)无法后续追踪；和(I)违反试验计划。

治疗方法：

在第1、6、8、13、15、20、22、28天对受试动物瘤内注射3.4、1.8、4.0、4.5、4.5、4.5、3.0、3.0mL的GWA101药物(每次约594至1,485mg对甲苯磺酰胺)。注射以单点、多点(4至5点)瘤内注射方式进行。

反应评估标准：

在每次给药前进行电子游标卡尺测量，在首次给药前和总结访视时进行电脑断层扫描(CT)。完全反应(complete response,CR)是指可测量或可评估的病灶完全消失，并且超过4周没有新病灶出现。部分反应(partial response,PR)是指可测量或可评估的病灶缩小大于或等于30％，并且超过4周没有新病灶出现。病情稳定(stable disease,SD)是指可测量或可评估的病灶缩小小于或等于30％或扩大小于或等于20％。疾病进展(diseaseprogression,DP)是指可测量或可评估的病灶扩大大于或等于20％，或其他病灶恶化、出现新病灶。

安全性评估：

在试验期间进行安全性评估时，试验相关研究人员负责定义和编制方案中的不良事件(评估方法参见《兽医合作肿瘤学组织-不良事件通用术语标准(VCOG-CTCAE)。

以下为实施方案2中脂肪瘤的治疗结果

中期功效(用电子游标卡尺测量)：

对于病灶(A)，其测量范围位于犬只的右肩胛骨的浸润性脂肪瘤。给药GWA101药物8次后，脂肪瘤的体积发生变化。脂肪瘤的体积在治疗前为91.80cm³，第8次给药前为89.31cm³，评估访视时(第8次给药后7周)为24.41cm³。比较首次给药前的脂肪瘤体积与评估访视时的体积，可测量或可评估的病灶缩小73.4％，结果为部分反应(PR)(参考下表2和图2)。

表2

	D1	D6	D8	D13	D15	D20	D22	D28	D35	D42	D63	D77
														T1	T2	T3	T4	T5	T6	T7	T8	RV	RV	RV	CV
a	4.00	3.00	3.50	3.50	3.70	3.50	4.20	3.00	2.31	1.72	0.82	1.62
													b	5.40	5.50	7.00	6.80	5.50	6.00	4.20	6.66	6.11	5.71	4.14	5.42
c	8.50	7.50	8.50	8.20	8.00	7.00	7.00	8.94	8.32	7.28	6.17	5.56
													体积	91.80	61.88	104.13	97.58	81.40	73.50	61.74	89.31	58.71	35.75	10.47	24.41

体积(cm³)＝a(cm)×b(cm)×c(cm)×1/2

D：天；T：给药次数；RV：随机访视；CV：总结访视

对于病灶(B)，其测量范围位于犬只背部的浸润性脂肪瘤。给药GWA101药物8次后，脂肪瘤的体积发生变化。脂肪瘤在治疗前的体积为135.00cm³，第8次给药前为65.66cm³，评估访视时(第8次给药后7周)为0.14cm³。比较首次给药前的脂肪瘤体积与评估访视时的体积相比，可测量或可评估的病灶缩小99.9％，结果为部分反应(PR)(参考下表3和图3)。

表3

	D1	D6	D8	D13	D15	D20	D22	D28	D35	D42	D63	D77
														T1	T2	T3	T4	T5	T6	T7	T8	RV	RV	RV	CV
a	4.50	2.60	3.50	2.20	3.50	3.00	4.20	3.00	1.25	0.88	0.66	0.01
													b	7.50	7.50	6.50	6.30	5.50	6.00	4.20	5.70	5.52	5.94	5.06	5.15
c	8.00	7.00	6.00	7.30	6.00	7.00	7.00	7.68	6.31	6.22	5.39	5.56
													体积	135.00	68.25	68.25	50.59	57.75	63.00	61.74	65.66	21.77	16.26	9.00	0.14

体积(cm³)＝a(cm)×b(cm)×c(cm)×1/2

D：天；T：给药次数；RV：随机访视；CV：总结访视

中期功效(电脑断层扫描)：

对于病灶(A+B)，其测量范围位于犬只的右肩胛骨和背部的浸润性脂肪瘤。

第一次给药前电脑断层扫描结果如下：在右侧颈部区域，从水平方向发现一个巨大、均质、减脂、囊性的纵向肿块(宽：5.40cm，高：8.50cm，长：22.20cm)，且具有中央多处局部模糊区域，介于右侧前锯肌与颈纵肌之间。肿块末端浸润右侧纵肌和菱形肌(图4A)。

总结访视时电脑断层扫描结果如下：右侧颈部及右侧前锯肌与颈纵肌之间发现大量均匀脂肪减少、低增强、囊性的纵向肿块，且具有中央多处局部模糊区域(宽：5.26cm，高：8.20cm，长：21.50cm)。肿块渗入右侧纵肌和菱形肌(图4B)。

根据上述电脑断层扫描结果，浸润性脂肪瘤体积略有缩小，治疗后脂肪瘤内部有大量脂肪流失。

不良反应：

没有观察到常见的副作用，诸如疼痛、恶心、呕吐或局部发红和发炎。治疗期间和治疗后肝肾功能稳定正常。

本实施方案结论：

本公开的药物组合物可以减少或消融脂肪，从而改善患有脂肪瘤的犬只的生活品质和临床症状。此外，在临床试验中没有观察到不良反应的显著增加。

实施方案3

临床试验中的病例于2020年3月在中国台湾省台北的Wellcare Vet进行。

对象动物：犬

犬只品种：拉布拉多

性别：雌性

年龄：14岁

重量：34千克至36千克

诊断：位于犬只右侧肩胛骨的囊性良性脂肪瘤。

治疗前的处置：无医疗处置。

脂肪瘤病史：2020年3月10日确诊为良性脂肪瘤，特征为皮下脂肪组织。

在本病例中，脂肪瘤有黏液瘤样间质和肺梭形细胞，怀疑为黏液瘤或黏液肉瘤。

本次临床试验的入选标准、排除标准、退出标准与实施方案2相同。

治疗方法：

在第1、3、5、8、10、12和15天以瘤内注射向犬只给药5.2mL的GWA101药物(每次约1,716mg对甲苯磺酰胺)。注射以单次、多点(4到5点)瘤内注射方式进行。

反应评估标准和不良反应标准与实施方案2相同。以下为实施方案3脂肪瘤的治疗结果。

中期功效(用电子游标卡尺测量)：

病灶的测量范围为靠近肩胛骨的脂肪瘤。GWA101药物给药7次后，脂肪瘤体积发生变化。脂肪瘤在治疗前的体积为1,122cm³，第7次给药前为393cm³，评估访视时(第7次给药后4周)为175cm³。比较首次给药前的脂肪瘤体积与评估访视时的体积，可测量或可评估的病灶缩小84.4％，结果为部分反应(PR)(参考下表4和图5)。

表4

	D1	D6	D8	D13	D15	D20	D22	D28	D35	D42	D63	D77
														T1	T2	T3	T4	T5	T6	T7	T8	RV	RV	RV	CV
a	5.80	6.35	8.89	7.36	7.62	8.89	5.08	5.08	6.35	2.60	5.80	6.35
													b	19.05	16.51	13.97	12.70	13.97	10.16	10.16	10.92	13.97	9.00	19.05	16.51
c	20.32	17.78	17.78	15.74	17.78	17.52	15.24	14.73	16.51	15.00	20.32	17.78
													体积	1122.58	932.01	1104.08	735.62	946.35	791.22	393.29	408.56	732.30	175.50	1122.58	932.01

体积(cm³)＝a(cm)×b(cm)×c(cm)×1/2

D：天；T：给药次数；RV：随机访视；CV：总结访视

中期功效(电脑断层扫描)：

病灶的测量范围为靠近犬肩胛骨的脂肪瘤。

第一次给药前电脑断层扫描结果如下：发现一个巨大、异质性、减脂的皮下肿块(宽：12cm，高：9cm，长：17cm)，中央软组织呈条纹状，以及其浸润区域为从水平右颈部到肩胛骨(参见图6A)。

总结访视时电脑断层扫描结果如下：在右颈部到肩胛骨的水平范围内发现一个巨大、异质性、减脂的皮下肿块(宽：12.60cm，高：10.64cm，长：16.08cm)，其中央条纹状软组织疑似坏死萎缩，且周围边缘模糊(参见图6B)。

根据上述电脑断层扫描的结果，脂肪瘤的体积几乎没有变化。然而，条状软组织坏死和萎缩的面积增加，其边缘出现模糊的边界。

中期功效(外观变化)：

给药GWA101药物7次后，该犬只脂肪瘤病灶处的皮肤发生明显变化，从紧绷无法拉起，到大面积松弛、能够拉起(图7)。

不良反应：

没有观察到常见的副作用，如疼痛、恶心、呕吐或局部发红和发炎。治疗期间和治疗后肝肾功能稳定正常。

本实施方案结论：

本公开的药物组合物可以消融脂肪并改善患有脂肪瘤的犬只的生活品质和临床症状。此外，在临床试验中没有观察到不良反应的显著增加。

本公开已经使用例示性实施方案描述。然而，应理解，本公开的范围不限于所公开的实施方案。相反，其意图在涵盖各种修饰和类似的重组。因此，权利要求应当与最广泛的解释相一致，以涵盖所有这些修饰和类似的重组。

Claims (15)

1.一种用于减少有其需要的受试者体内脂肪的组合物，其中所述组合物以有效量给药至所述受试者且所述组合物包含苯磺酰胺衍生物及其药学上或美容上可接受的载体，以及

其中所述苯磺酰胺衍生物由式(I)表示：

或其药学上或美容上可接受的盐，

其中R₁至R₇独立地选自由下列所组成的组：H、C₁-C₆直链或支链烷基、C₁-C₆直链或支链烷氧基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环杂烷基、氨基和卤素基团，或R₆与R₇相互连接以形成环，并且

其中R₁至R₇中的所述烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基和环独立地为未经取代或经一个或多个取代基取代。

2.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述取代基选自由下列所组成的组：苯基、卤素、氧代、醚、羟基、羧基、氨基、磺基和磺酰胺基。

3.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述苯磺酰胺衍生物或其药学上或美容上可接受的盐为选自由下列所组成的组的至少一种：对甲苯磺酰胺、邻甲苯磺酰胺、间甲苯磺酰胺、N-乙基-邻甲苯磺酰胺、N-乙基-对甲苯磺酰胺、N-环己基-对甲苯磺酰胺、

/>

/>

4.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述组合物引起所述受试者体内的脂肪消融或脂肪分解。

5.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述药学上或美容上可接受的载体选自由下列所组成的组：聚乙二醇、烷二醇、丙二醇、癸二酸、二甲基亚砜、乙醇及其任何组合。

6.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中，以重量计，所述组合物进一步包含10％至40％的聚乙二醇、5％至10％的丙二醇、1％至5％的癸二酸、0％至15％的对甲苯磺酸、10％至20％的2-乙基-1,3-己二醇、0％至10％的二甲基亚砜和0％至20％的无水乙醇中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中，以重量计，所述苯磺酰胺衍生物以1％至60％的量存在。

8.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述组合物为选自由以下所组成的组的形式：注射剂、干粉剂、片剂、口服液、薄片、膜剂、口含锭、胶囊、颗粒剂、丸剂、凝胶、乳液、软膏、乳化剂、糊剂和霜剂。

9.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述组合物通过瘤内、静脉内、皮下、皮内、鞘内、腹膜内、肌肉内、外用、口服、舌下或胸膜内给药至所述受试者。

10.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述待给药至所述受试者的有效量为每天约100mg至约26,400mg。

11.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中，所述待给药至所述受试者的有效量为每天约300mg至约7,000mg。

12.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其中所述组合物以每天1至4次、每周1至4次、或每月1至3次给药至所述受试者。

13.根据权利要求1所述的供使用的组合物，其进一步包含预防或治疗所述受试者的与脂肪蓄积相关的疾病或病症。

14.根据权利要求13所述的供使用的组合物，其中所述与脂肪蓄积相关的疾病或病症选自由下列所组成的组：脂肪瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤病、脂膜炎、脂织炎、脂质营养不良、抽脂后脂肪沉积、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、脂肪分布不均、代谢综合征及其任何组合。

15.根据权利要求14所述的供使用的组合物，其中所述与脂肪蓄积相关的疾病或病症选自由下列所组成的组：肥胖、脂肪分布不均、脂肪瘤及其任何组合。

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