CN115990166A - 一种预防ct造影剂肾病的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明一种预防CT造影剂肾病的药物组合物及其用途，所述药物组合物以2，3，5，6‑四甲基吡嗪和4’,7‑二羟基‑3’‑甲氧基异黄酮的组合作为活性成分以及还含有药学上可接受的辅料。本发明发现，以特定质量比范围的2，3，5，6‑四甲基吡嗪和4’,7‑二羟基‑3’‑甲氧基异黄酮的组合作为活性成分，可以显著协同地提高对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用，降低血清肌酐含量，可有效降低CT造影剂肾病的发病率，具有广阔的临床应用前景。

Description

一种预防CT造影剂肾病的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种预防CT造影剂肾病的药物组合物及其用途。

背景技术

CT(Computed Tomography)，即电子计算机断层扫描，具有扫描速度快、图像清晰等多种优点，目前已经广泛应用于多种疾病的检查。根据CT的扫描方式的不同，CT可分为平扫、CT增强扫描。其中CT增强扫描是指静脉注射造影剂，以增强病变器官的显示效果的CT扫描方式，一般应用于CT平扫不能确诊的情况。虽然CT增强扫描有效提高了疾病的检出率，但CT增强扫描中所使用的含碘造影剂可诱导造影剂肾病(contrast－induced nephropathy，CIN)，而造影剂肾病是导致肾功能衰竭的重要原因，其中造影剂肾病是指在排除其他肾脏损害因素后，使用造影剂48－72h内出现血肌酐升高大于44.2μmol/L或相对基线升高大于25％，造影剂肾病的发病率与患者的年龄、疾病状态、预防措施等密切相关，一般为1％－30％不等。

目前，造影剂肾病的发病机制尚未明确，其中慢性肾功能不全、心血管疾病、贫血、高龄、检查前肾毒性药物服用史均为造影剂肾病发生的危险因素。由于造影剂肾病的发病机制尚不明确，目前多以预防为主，仍然缺乏针对造影剂肾病的确切有效的治疗的方法。造影剂肾病的预防措施包括水化治疗、避免服用肾毒性药物等，另有报道称维生素C、N－乙酰半胱氨酸、前列腺素E1、川芎嗪、多巴胺、茶碱等具有一定的预防造影剂肾病的效果，但上述报道仅为一般性的研究报道，相应效果并未被广泛证实，也并未应用于临床造影剂肾病的预防。

在本申请发明人的前期研究工作中，提出了一种预防CT造影剂肾病的药物组合物及其制备方法，相关工作公开在中国发明专利申请CN111317732A中，所述药物组合物以异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，并任选的包含选自抗氧化剂或利尿剂的第二活性成分，所述药物组合物具有确切的预防CT造影剂肾病的效果，并明显优于现有的水化治疗或前列腺素E1，可有效降低CT造影剂肾病的发病率，具有广阔的临床应用前景。在该在先申请中，提出4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N-乙酰半胱氨酸以7：3比例进行组合使用，可以实现降低大鼠血清肌酐含量的效果，其血清肌酐抑制率超过了50％(具体为54.78％)，然而，上述药物组合物用于预防CT造影剂肾病的效果还有进一步的改善空间。本申请的发明人在上述前期研究工作的基础上，进一步研究发现本发明的药物组合物对于血清肌酐抑制率有更好的效果，据此完成了本发明。

发明内容

基于上述背景技术，本发明所要解决的技术问题在于提供一种预防CT造影剂肾病的药物组合物及其用途。为了实现本发明的发明目的，拟采用如下技术方案：

本发明一方面涉及一种预防CT造影剂肾病的药物组合物，其以2，3，5，6-四甲基吡嗪和4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的组合作为活性成分以及还含有药学上可接受的辅料。本发明的组合能够协同地保护造影剂致肾小管上皮细胞损伤以及降低大鼠血清肌酐含量，对于预防CT造影剂肾病具有较好的效果。

在本发明的一个优选实施方式中，所述2，3，5，6-四甲基吡嗪和4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的重量比为0.5-4：12；优选为1-3：12；特别优选为1.8-2.2：12。

在本发明的一个优选实施方式中，所述辅料包括β-环糊精。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物为注射制剂或者口服制剂。

本发明另一方面还涉及上述药物在制备预防CT造影剂肾病中的应用。

在本发明的一个优选实施方式中，所述应用包括抑制CT造影剂所致的血清肌酐含量上升。

在本发明的一个优选实施方式中，所述为CT造影剂为泛影葡胺。

有益效果

本发明发现，以特定质量比范围的2，3，5，6-四甲基吡嗪和4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的组合作为活性成分，可以显著协同地提高对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用，降低血清肌酐含量，可有效降低CT造影剂肾病的发病率，具有广阔的临床应用前景。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。本发明的2，3，5，6-四甲基吡嗪提取自土鳖虫挥发油。

实施例1：制备药物组合物

取4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮12g、2，3，5，6-四甲基吡嗪1g、β-环糊精10g，去离子水1000g，按照以下方法制备：

(1)备料：按照配方量称取各原料；

(2)溶解：将β-环糊精溶解于去离子水中，搅拌均匀之后再加入4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮和2，3，5，6-四甲基吡嗪，搅拌均匀之后，过滤；

(3)分装与灭菌：将步骤(2)过滤后的溶液分装后灭菌，即得本发明药物组合物。

实施例2：

与实施例1相同，区别在于2，3，5，6-四甲基吡嗪的量为2g。

实施例3：

与实施例1相同，区别在于2，3，5，6-四甲基吡嗪的量为3g。

比较例1：

与实施例1相同，区别在于4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的量为15g，不加入2，3，5，6-四甲基吡嗪。

比较例2：

与实施例1相同，区别在于2，3，5，6-四甲基吡嗪的量为3g，不加入4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮。

效果例1：异黄酮类化合物对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用

1.1实验方法

取对数生长期的人肾上皮细胞(HK-2，中国典型培养物保藏中心)，使用含10％胎牛血清的DMEM培养基调整细胞密度为5×10⁴个/mL，接种于96孔板，每孔200μL，培养24h后弃去上清液，每孔加入含10％胎牛血清的DMEM培养基170μL，分为空白组、模型组、治疗组1-3(分别使用实施例1-3所制备的药物组合物)，阳性对照组1-2(分别使用比较例1和2所制备的药物组合物)，每组3个复孔。空白组每孔加入无菌PBS溶液30μL，模型组每孔加入泛影葡胺注射液10μL、无菌PBS溶液20μL，治疗组和阳性对照组每孔加入泛影葡胺注射液10μL、相应药物溶液20μL。继续培养48h后，每孔加入5g/L的MTT溶液20μL，继续培养4h，弃去上清，每孔加入DMSO150μL，置于摇床上振荡15min。使用酶标仪测定570nm处各孔的吸光度值，计算各组肾小管上皮细胞损伤率，具体实验结果见表1，其中

肾小管上皮细胞损伤率＝(空白组吸光度值-吸光度值)/空白组吸光度值×100％。

1.2实验结果

应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析，实验结果如表1所示。

表1：实验药物对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用

组别	吸光度值	细胞损伤率
			空白组	0.523±0.038	-
模型组	0.271±0.022###	48.18％
			治疗组1	0.479±0.037**	8.41％
治疗组2	0.492±0.028**	5.93％
			治疗组3	0.468±0.025**	10.52％
对照组1	0.412±0.041**	21.22％
			对照组2	0.314±0.028*	39.96％

与空白组组比较，###P<0.001；与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01。

表1实验结果显示了模型组肾上皮细胞由于泛影葡胺注射液的加入呈现了明显的细胞损伤，相对于空白组，细胞损伤率超过了40％，治疗组和对照组的药物均显示了一定的对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用，单独使用2，3，5，6-四甲基吡嗪的对照组2对于造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用有限，治疗组的效果(特别是治疗组2)最为明显，显示了优异的对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用。

效果例2：药物组合物对造影剂致大鼠肾损伤的保护作用

2.1实验方法

10周龄雄性SD大鼠，体重410±12g，适应性饲养1d后，禁水24h，随机分为空白组、模型组、水化组、治疗组1-3和对照组1-2，每组5只，除空白组外，其余大鼠均尾静脉注射泛影葡胺注射液(1mL/100g体重)，其中空白组注射等量无菌生理盐水。间隔15min后，各治疗组和对照组大鼠经尾静脉注射相应药物(1mL/100g体重)，空白组、模型组与水化组注射等量生理盐水。水化组大鼠开放饮水，其他大鼠再次禁水24h，随后水化组大鼠再次尾静脉注射生理盐水1mL/100g体重，所有大鼠开放饮水，24h后各组大鼠眼眶取血，免疫光学法测定各组大鼠血清肌酐含量，计算各实验药物的血清肌酐抑制率，其中，

血清肌酐抑制率＝(模型组血清肌酐含量-血清肌酐含量)/模型组血清肌酐含量×100％。

2.2实验结果

应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析，具体实验结果见表2。

表2：药物组合物对造影剂致大鼠肾损伤的保护作用

与空白组比较，##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。

表2实验结果显示了通过在尾静脉注射造影剂前后的禁水操作，模型大鼠的血清肌酐含量相对于空白组明显升高，反映了造影剂对模型组大鼠产生明显的肾损伤，水化组大鼠通过尾静脉注射生理盐水及开放饮水，血清肌酐含量相对于模型组大鼠明显降低，显示了水化疗法对造影剂致大鼠肾损伤具有一定的保护作用。治疗组均呈现了明显的降低大鼠血清肌酐含量的效果，其中尤其以治疗组1和2的效果最为明显，其血清肌酐抑制率超过了60％，明显优于水化疗法及单独4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的相应效果，由此说明本发明的药物组合物对造影剂致大鼠肾损伤的保护作用具有协同作用。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (9)

1.一种预防CT造影剂肾病的药物组合物，其以2，3，5，6-四甲基吡嗪和4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的组合作为活性成分以及还含有药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述2，3，5，6-四甲基吡嗪和4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的重量比为0.5-4：12。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述2，3，5，6-四甲基吡嗪和4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的重量比为1-3：12。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，所述2，3，5，6-四甲基吡嗪和4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮的重量比为1.8-2.2：12。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，所述辅料包括β-环糊精。

6.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，所述药物为注射制剂或者口服制剂。

7.权利要求1-6任意一项所述的药物组合物在制备预防CT造影剂肾病的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，所述应用包括抑制CT造影剂所致的血清肌酐含量上升。

9.根据权利要求7或8所述的应用，所述为CT造影剂为泛影葡胺。