CN111317732A - 一种预防ct造影剂肾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种预防CT造影剂肾病的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物以异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，并任选的包含选自抗氧化剂或利尿剂的第二活性成分。本发明所述药物组合物具有确切的预防CT造影剂肾病的效果，并明显优于现有的水化治疗或前列腺素E1，可有效降低CT造影剂肾病的发病率，具有广阔的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种预防CT造影剂肾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
CT(Computed Tomography)，即电子计算机断层扫描，具有扫描速度快、图像清晰等多种优点，目前已经广泛应用于多种疾病的检查。根据CT的扫描方式的不同，CT可分为平扫、CT增强扫描。其中CT增强扫描是指静脉注射造影剂，以增强病变器官的显示效果的CT扫描方式，一般应用于CT平扫不能确诊的情况。虽然CT增强扫描有效提高了疾病的检出率，但CT增强扫描中所使用的含碘造影剂可诱导造影剂肾病(contrast－induced nephropathy，CIN)，而造影剂肾病是导致肾功能衰竭的重要原因，其中造影剂肾病是指在排除其他肾脏损害因素后，使用造影剂48－72h内出现血肌酐升高大于44.2μmol/L或相对基线升高大于25％，造影剂肾病的发病率与患者的年龄、疾病状态、预防措施等密切相关，一般为1％－30％不等。
目前，造影剂肾病的发病机制尚未明确，其中慢性肾功能不全、心血管疾病、贫血、高龄、检查前肾毒性药物服用史均为造影剂肾病发生的危险因素。由于造影剂肾病的发病机制尚不明确，目前多以预防为主，仍然缺乏针对造影剂肾病的确切有效的治疗的方法。造影剂肾病的预防措施包括水化治疗、避免服用肾毒性药物等，另有报道称维生素C、N－乙酰半胱氨酸、前列腺素E1、川芎嗪、多巴胺、茶碱等具有一定的预防造影剂肾病的效果，但上述报道仅为一般性的研究报道，相应效果并未被广泛证实，也并未应用于临床造影剂肾病的预防。
异黄酮类化合物是指由3－苯基色原酮衍生的一类化合物，主要存在于豆科植物中，具有抗氧化、抗雌激素样作用、预防骨质疏松、预防心血管疾病等功效，但尚未见到将异黄酮类化合物应用于预防CT造影剂肾病的报道。本发明筛选验证了多种异黄酮类化合物对CT造影剂肾病的预防效果，意图提供一种具有确切预防CT造影剂肾病效果的药物组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种预防CT造影剂肾病的药物组合物及其制备方法。
一方面，本发明提供一种预防CT造影剂肾病的药物组合物，所述药物组合物以异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分。
优选的，所述异黄酮类化合物选自：4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、4’,7-二羟基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、3’,4’,7-三羟基异黄酮、3,4,7-三羟基异黄酮或其任意混合物；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐。
更优选的，所述异黄酮类化合物选自：4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、4’,7-二羟基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、3’,4’,7-三羟基异黄酮或其任意混合物；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐。
最优选的，所述异黄酮类化合物为4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐。
优选的，所述预防CT造影剂肾病的药物组合物还包含第二活性成分。
优选的，所述第二活性成分选自：抗氧化剂或利尿剂。
更优选的，所述第二活性成分选自抗氧化剂。
优选的，所述抗氧化剂选自：抗坏血酸、异抗坏血酸或其盐、N－乙酰半胱氨酸或其混合物。
更优选的，所述抗氧化剂选自N－乙酰半胱氨酸。
本发明提供一种预防CT造影剂肾病的药物组合物，所述药物组合物以4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮或其药学上可接受的盐和N－乙酰半胱氨酸的混合物为活性成分。
优选的，所述预防CT造影剂肾病的药物组合物中4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮或其药学上可接受的盐与N－乙酰半胱氨酸的重量比为4－10：1－5；更优选的，所述药物组合物中4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮或其药学上可接受的盐与N－乙酰半胱氨酸的重量比为7：3。
本发明所述预防CT造影剂肾病的药物组合物中异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐及任选的第二活性成分的含量占药物组合物总重量的0.1-20％；优选的，占药物组合物总重量的0.2-5％；
本发明所述预防CT造影剂肾病的药物组合物可经胃肠道或静脉施用，优选的，所述经胃肠道施用的药物组合物剂型为口服液、冲剂、泡腾片等；所述经静脉施用的药物组合物剂型选自：注射液、冻干粉针剂、大输液剂等。
另一方面，本发明提供了异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防CT造影剂肾病药物组合物中的用途；
优选的，所述异黄酮类化合物选自：4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、4’,7-二羟基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、3’,4’,7-三羟基异黄酮、3,4,7-三羟基异黄酮或其任意混合物；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐。
更优选的，所述异黄酮类化合物选自：4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、4’,7-二羟基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、3’,4’,7-三羟基异黄酮或其任意混合物；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐。
最优选的，所述异黄酮类化合物为4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐。
另一方面，本发明提供了异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐与第二活性成分的组合在制备预防CT造影剂肾病药物组合物中的用途；
优选的，所述异黄酮类化合物选自：4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、4’,7-二羟基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、3’,4’,7-三羟基异黄酮、3,4,7-三羟基异黄酮或其任意混合物；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐；所述第二活性成分选自：抗氧化剂或利尿剂。
更优选的，所述异黄酮类化合物选自：4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、4’,7-二羟基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、3’,4’,7-三羟基异黄酮或其任意混合物；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐；所述第二活性成分选自抗氧化剂。
最优选的，所述异黄酮类化合物为4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐；所述第二活性成分为N－乙酰半胱氨酸。
优选的，所述4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮或其药学上可接受的盐与N－乙酰半胱氨酸的重量比为4－10：1－5；更优选的，所述4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮或其药学上可接受的盐与N－乙酰半胱氨酸的重量比为7：3。
再一个方面，本发明提供了一种制备预防CT造影剂肾病药物组合物的方法，具体的：
本发明提供了一种制备预防CT造影剂肾病冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料：按照配方量称取各原料；
(2)溶解：取注射用水，加入配方量的异黄酮类化合物，使用氢氧化钠调节pH为7.5-8，添加任选的第二活性成分、药学上可接受的辅料，补足注射用水，搅拌均匀后无菌过滤；
(3)分装与冻干：将步骤(2)无菌过滤后的溶液分装后冷冻干燥，封口，即得本发明预防CT造影剂肾病的冻干粉针剂。
本发明提供了一种制备预防CT造影剂肾病输液剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料：按照配方量称取各原料；
(2)溶解：取注射用水，加入配方量的异黄酮类化合物，使用氢氧化钠调节pH为7.5-8，添加任选的第二活性成分，补足注射用水至1000mL，活性炭脱水搅拌均匀后，过滤至澄明；
(3)分装与灭菌：将步骤(2)过滤后的溶液分装后充入氮气，灭菌，即得本发明预防CT造影剂肾病的输液剂。
本发明提供了一种制备预防CT造影剂肾病口服液的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料：按照配方量称取各原料；
(2)溶解：取纯净水，加入配方量的异黄酮类化合物，使用氢氧化钠调节pH为7.5-8，添加任选的第二活性成分、药学上可接受的辅料，补足纯净水，搅拌均匀，过滤；
(3)分装与灭菌：将步骤(2)过滤后的溶液分装后灭菌，即得本发明预防CT造影剂肾病的口服液。
本发明提供了一种制备预防CT造影剂肾病冲剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)备料：按照配方量称取各原料；
(2)制粒：取配方量的异黄酮类化合物、任选的第二活性成分、药学上可接受的辅料，混合均匀后加入乙醇制软材，过14目筛制粒，干燥；
(3)整粒与分装：将步骤(2)所得颗粒过14目筛整粒，再使用65目筛去除细粉后分装，即得本发明预防CT造影剂肾病的冲剂。
本发明的有益效果：
本发明通过筛选确认了异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐，特别是4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮，更特别的是4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮与抗氧化剂N－乙酰半胱氨酸的组合具有确切的预防CT造影剂肾病的效果，并明显优于现有的水化治疗或前列腺素E1，可有效降低CT造影剂肾病的发病率，具有广阔的临床应用前景。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1：一种预防CT造影剂肾病的冻干粉针剂
4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮10g、葡萄糖酸钙20g、10％氢氧化钠适量，注射用水添加至100mL，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方量称取各原料；
(2)溶解：取注射用水90mL，加入配方量的4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮，使用氢氧化钠调节pH为7.5-8，添加葡萄糖酸钙，补足注射用水至100mL，搅拌均匀后无菌过滤；
(3)分装与冻干：将步骤(2)无菌过滤后的溶液分装后冷冻干燥，封口，即得本发明预防CT造影剂肾病的冻干粉针剂。
实施例2：一种预防CT造影剂肾病的输液剂
4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮14g、N－乙酰半胱氨酸6g、10％氢氧化钠适量，注射用水添加至1000mL，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方量称取各原料；
(2)溶解：取注射用水900mL，加入配方量的4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮，使用氢氧化钠调节pH为7.5-8，添加N－乙酰半胱氨酸，补足注射用水至1000mL，活性炭脱水搅拌均匀后，过滤至澄明；
(3)分装与灭菌：将步骤(2)过滤后的溶液分装后充入氮气，灭菌，即得本发明预防CT造影剂肾病的输液剂。
实施例3:一种预防CT造影剂肾病的口服液
4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮16g、N－乙酰半胱氨酸4g、对羟基苯甲酸甲酯0.2g、对羟基苯甲酸丙酯0.2g、10％氢氧化钠适量，纯净水添加至1000mL，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方量称取各原料；
(2)溶解：取纯净水900mL，加入配方量的4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮，使用氢氧化钠调节pH为7.5-8，添加N－乙酰半胱氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，补足纯净水至1000mL，搅拌均匀，过滤；
(3)分装与灭菌：将步骤(2)过滤后的溶液分装后灭菌，即得本发明预防CT造影剂肾病的口服液。
实施例4:一种预防CT造影剂肾病的冲剂
4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮12g、N－乙酰半胱氨酸15g、糖粉135g，按照以下方法制备：
(1)备料：按照配方量称取各原料；
(2)制粒：取4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、N－乙酰半胱氨酸、糖粉混合均匀后加入乙醇制软材，过14目筛制粒，干燥；
(3)整粒与分装：将步骤(2)所得颗粒过14目筛整粒，再使用65目筛去除细粉后分装，即得本发明预防CT造影剂肾病的冲剂。
效果例1：异黄酮类化合物对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用
1.1实验药物
(1)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、(2)4’,7-二羟基异黄酮、(3)5,7,4’-三羟基异黄酮、(4)3’,4’,7-三羟基异黄酮、(5)3,4,7-三羟基异黄酮、(6)维生素C、(7)N－乙酰半胱氨酸、(8)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝1：3、(9)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝3：3、(10)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝5：3、(11)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝7：3、(12)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝9：3、(13)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝10：1、(14)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：维生素C＝7：3；(15)前列腺素E1。
以上药物试验时均使用无菌PBS配制成100mg/100mL的液体制剂，并调整液体制剂pH为7.5-8，使用前混合均匀。
泛影葡胺注射液(鲁南贝特制药有限公司，1mL：0.3g)。
1.2实验方法
取对数生长期的人肾上皮细胞(HK-2，中国典型培养物保藏中心)，使用含10％胎牛血清的DMEM培养基调整细胞密度为5×104个/mL，接种于96孔板，每孔200μL，培养24h后弃去上清液，每孔加入含10％胎牛血清的DMEM培养基170μL，分为空白组、模型组、药物(1)－(15)组，每组3个复孔。空白组每孔加入无菌PBS溶液30μL，模型组每孔加入泛影葡胺注射液10μL、无菌PBS溶液20μL，药物(1)－(15)组每孔加入泛影葡胺注射液10μL、相应药物溶液20μL。继续培养48h后，每孔加入5g/L的MTT溶液20μL，继续培养4h，弃去上清，每孔加入DMSO150μL，置于摇床上振荡15min。使用酶标仪测定570nm处各孔的吸光度值，计算各组肾小管上皮细胞损伤率，具体实验结果见表1，其中
肾小管上皮细胞损伤率＝(空白组吸光度值－药物组吸光度值)、空白组吸光度值×100％。
1.3实验结果
应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析。
表1异黄酮类化合物对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用
| 组别 | 吸光度值 | 细胞损伤率 |
| 空白组 | 0.518±0.024 | |
| 模型组 | 0.285±0.019### | 44.98％ |
| 药物(1)组 | 0.407±0.031** | 21.43％ |
| 药物(2)组 | 0.327±0.020 | 36.87％ |
| 药物(3)组 | 0.369±0.045* | 28.76％ |
| 药物(4)组 | 0.316±0.037 | 39.00％ |
| 药物(5)组 | 0.304±0.023 | 41.31％ |
| 药物(6)组 | 0.296±0.028 | 42.86％ |
| 药物(7)组 | 0.325±0.036 | 37.26％ |
| 药物(8)组 | 0.362±0.047* | 30.12％ |
| 药物(9)组 | 0.384±0.039* | 25.87％ |
| 药物(10)组 | 0.427±0.042** | 17.57％ |
| 药物(11)组 | 0.443±0.051** | 14.48％ |
| 药物(12)组 | 0.406±0.043** | 21.62％ |
| 药物(13)组 | 0.386±0.029* | 25.48％ |
| 药物(14)组 | 0.369±0.017* | 28.76％ |
| 药物(15)组 | 0.357±0.026* | 31.08％ |
与空白组组比较，###P<0.001；与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01。
表1实验结果显示了模型组肾上皮细胞由于泛影葡胺注射液的加入呈现了明显的细胞损伤，相对于空白组，细胞损伤率超过了40％,实验药物(1)-(15)均显示了一定的对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用，其中尤其以单独的4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、前列腺素E1及4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮与N－乙酰半胱氨酸或维生素C的混合物的效果最为明显，显示了优异的对造影剂致肾小管上皮细胞损伤的保护作用，且相应保护作用呈现了一定的剂量依赖。
效果例2：异黄酮类化合物对造影剂致大鼠肾损伤的保护作用
2.1实验药物
(1)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、(2)3,4,7-三羟基异黄酮、(3)4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝7：3、(4)3,4,7-三羟基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝7：3，(5)前列腺素E1。
以上药物试验时均使用无菌PBS配制成100mg/100mL的液体制剂，并调整液体制剂pH为7.5-8，使用前混合均匀。
泛影葡胺注射液(鲁南贝特制药有限公司，20mL：12g)。
2.2实验方法
10周龄雄性SD大鼠，体重410±10g，适应性饲养1d后，禁水24h，随机分为空白组、模型组、水化组、药物(1)-(5)组，每组5只，除空白组外，其余大鼠均尾静脉注射泛影葡胺注射液(1mL/100g体重)，其中空白组注射等量无菌生理盐水。间隔15min后，各药物组大鼠经尾静脉注射相应药物(1mL/100g体重)，空白组、模型组与水化组注射等量生理盐水。水化组大鼠开放饮水，其他大鼠再次禁水24h，随后水化组大鼠再次尾静脉注射生理盐水1mL/100g体重，所有大鼠开放饮水，24h后各组大鼠眼眶取血，免疫光学法测定各组大鼠血清肌酐含量，计算各实验药物的血清肌酐抑制率，具体实验结果见表2，其中，
血清肌酐抑制率＝(模型组血清肌酐含量-药物组血清肌酐含量)/模型组血清肌酐含量×100％。
2.3实验结果
应用统计软件SPSS的多因素方差分析模块进行数据分析。
表2异黄酮类化合物对造影剂致大鼠肾损伤的保护作用
| 组别 | 血清肌酐含量(μmol/L) | 血清肌酐抑制率 |
| 空白组 | 26.49±9.64 | |
| 模型组 | 75.34±16.58## | |
| 药物(1)组 | 48.62±11.27** | 35.47％ |
| 药物(2)组 | 69.85±17.83 | 7.29％ |
| 药物(3)组 | 34.07±10.52** | 54.78％ |
| 药物(4)组 | 62.81±16.21 | 16.63％ |
| 药物(5)组 | 59.23±12.80** | 21.38％ |
| 水化组 | 53.16±15.29 | 29.44％ |
与空白组比较，##P<0.01；与模型组比较,**P<0.01。
表2实验结果显示了通过在尾静脉注射造影剂前后的禁水操作，模型大鼠的血清肌酐含量相对于空白组明显升高，反映了造影剂对模型组大鼠产生明显的肾损伤，水化组大鼠通过尾静脉注射生理盐水及开放饮水，血清肌酐含量相对于模型组大鼠明显降低，显示了水化疗法对造影剂致大鼠肾损伤具有一定的保护作用。药物(1)－(5)组均呈现了一定的降低大鼠血清肌酐含量的效果，其中尤其以药物(3)组(4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮：N－乙酰半胱氨酸＝7：3)的效果最为明显，其血清肌酐抑制率超过了50％，明显优于水化疗法及现有报道中的前列腺素E1的相应效果，对造影剂致大鼠肾损伤具有优异的保护作用。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种预防CT造影剂肾病的药物组合物，其特征在于，以异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分。。
2.根据权利要求1所述的预防CT造影剂肾病的药物组合物，其特征在于，所述异黄酮类化合物选自：4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、4’,7-二羟基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、3’,4’,7-三羟基异黄酮、3,4,7-三羟基异黄酮或其任意混合物；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐。
3.根据权利要求1或2所述的预防CT造影剂肾病的药物组合物，其特征在于，所述预防CT造影剂肾病的药物组合物还包含第二活性成分。
4.根据权利要求3所述的预防CT造影剂肾病的药物组合物，其特征在于，所述第二活性成分选自：抗氧化剂或利尿剂。
5.根据权利要求4所述的预防CT造影剂肾病的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂选自：抗坏血酸、异抗坏血酸或其盐、N－乙酰半胱氨酸或其混合物。
6.根据权利要求5所述的预防CT造影剂肾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮或其药学上可接受的盐和N－乙酰半胱氨酸的混合物为活性成分。
7.根据权利要求1－6任一项所述的预防CT造影剂肾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服液、冲剂、泡腾片、注射液、冻干粉针剂或大输液剂。
8.异黄酮类化合物或其药学上可接受的盐及任选的第二活性成分在制备预防CT造影剂肾病药物组合物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述异黄酮类化合物选自：4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮、4’,7-二羟基异黄酮、5,7,4’-三羟基异黄酮、3’,4’,7-三羟基异黄酮、3,4,7-三羟基异黄酮或其任意混合物；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐；所述第二活性成分选自：抗氧化剂或利尿剂。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述异黄酮类化合物为4’,7-二羟基-3’-甲氧基异黄酮；所述药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐；所述第二活性成分为N－乙酰半胱氨酸。
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