CN1138556C - 一种治疗直结肠癌的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种治疗直结肠癌的药物组合物及其制备方法。本治疗直结肠癌的药物组合物中含有卡铂、喃氟啶、阿托品、三七、云南白药、诺氟沙星和聚乙二醇；制备时先取聚乙二醇置水浴上加热熔化后降温，再加入其它药物并按栓剂热溶法制备。本发明为一种治疗直结肠癌的药物组合物专用于肛管、直、结肠癌患者，不仅具有粘膜吸收好，组织渗透力强，抗癌作用大，而且兼有止血、解痉镇痛作用。通过肛门介入给药，避免了口服后消化道酸硷及多种消化酶对药物的分解破坏，也避免了静脉给药对全身脏器的毒性作用。药物由肛肠粘膜吸收，直接作用于肿瘤组织，局部浓度高、疗效好、使用方便，经济可靠。

Description

一种治疗直结肠癌的药物组合物及其制备方法

本发明涉及抗癌药物，特别是一种治疗直结肠癌的药物组合物。

癌症是人类面临的共同威胁，全世界每年新患癌症人数900万，死亡700万。我国每年新发癌人数1600万，死亡100万。大肠癌是常见的恶性肿瘤之一。随着我国人民生活水平的不断提高，发病率逐年增加。其发病与死亡率均有上升趋势。上海市大肠癌的发病率从1966年的6.66人/10万增加到1983年的20人/10万，增加了3倍多。大肠癌的死亡率70年代与60年代相比，男性中上升75％，女性上升72％。在经济发达的国家如北美、西欧等国，大肠癌往往是第一、二位常见的恶性肿瘤，年发病率高达35-50/10万。因此，大肠癌是严重威胁人类健康的癌症之一，成为阻碍生产力的一大障碍。如何攻克癌症、征服癌症已成为我们医务工作者，特别是肿瘤专业工作者的历史使命。

多年来，大肠癌的治疗一直以手术为主，尽管医疗设备和外科技术逐年提高，但大肠癌的疗效却提高不大，尤其是中晚期病人，手术切除困难，如有淋巴结转移和血行转移，病人在短期内很容易复发。这些都是手术治疗不能解决的问题。放射治疗也是一种局部疗法，放射线对较小的肿瘤具有一定的杀灭作用，对较大肿瘤，尤其是腺癌细胞，放射敏感性较差。因此放射治疗大肠的疗效，就目前的医疗技术及治疗水平，还很不理想。化学治疗是一种发展潜力很大的治疗方法，尤其在治疗恶性淋巴瘤、白血病、小细胞肺癌等恶性肿瘤方面，疗效已取得了很大提高，但在治疗大肠癌中，口服给药后，消化道酸硷物及多种消化酶对药物的吸收有一定的影响，且消化道反应较重，静脉给药对全身各脏器的毒性很大，而且药物到达肿瘤组织的浓度较低、疗效甚差，目前，仅作为辅助治疗，如术前、术后、放疗前、放疗后用药，可能起到抑制复发或远处转移的作用。

有关治疗大肠癌的局部用药甚少，近年来有人试用5氟脲嘧啶溶液作直肠灌注，曾有一定疗效。但这种治疗方法每天都需要作直肠灌注，而且必须在医护人员指导下进行，治疗过程繁琐，病人较为痛苦，故大部分病人难以坚持。我国原有一种喃氟啶栓剂，用于治疗直肠、结肠癌。喃氟啶为5氟脲嘧啶的遮蔽物，在体内逐渐变为5氟脲嘧啶而起作用，能干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成，由于喃氟啶栓系单药而且药量及长度均不足，无法使瘤体表面及周围粘膜组织达到有效抑瘤浓度，加之不能准确的置于直、结肠癌灶处，影响了该药物的抗癌作用，降低疗效，限制了绝大多数肿瘤专科医师对该药的临床应用。到目前为止，我国还没有发现其他的适用于直、结肠癌的局部治疗的药物。

本发明的目的是提供一种可以放置在大肠肿瘤部位、使肿瘤部位的药物浓度高、比由口服或静脉给药的浓度高出20-30倍、对癌细胞的杀伤力大大增强而药物对全身的毒性反应则显著减少的治疗直结肠癌的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供一种上述治疗直结肠癌的药物组合物的制备方法。

本发明的治疗直结肠癌的药物组合物中含有卡铂、喃氟啶、阿托品、三七、云南白药、诺氟沙星、75％聚乙二醇1000和25％聚乙二醇4000，其中所述各成份的重量份数配比为：

卡铂     99.5-100.5份         喃氟啶      499-501份

阿托品   19.9-20.1份          诺氟沙星    199-201份

三七     400-600份            云南白药    400-600份

聚乙二醇1000(75％)  85-95份  聚乙二醇4000(25％)  85-95份

所述卡铂也称碳铂，是一种治疗直结肠癌的药物组合物的主要药物，属第二代金属铂络合物，抗肿瘤效果与第一代金属铂络合物顺氯氨铂基本一致，主要作用于DNA链间或链内交联，形成稳定的CBP-DNA复合物，干扰DNA的合成，是一种细胞周期非特异性药物。卡铂抗癌谱广，与多种抗癌药物有协同作用，毒性远低于顺铂，胃肠道反应少，且具有水溶性强，粘膜吸收较好，脏器蓄积量较低，主要为肾脏排出，半衰期是3-6小时，临床上主要用于消化道恶性肿瘤。

所述喃氟啶，全称为呋喃氟脲嘧啶，为本治疗直结肠癌的药物组合物的主要配伍药物，是(5氟尿嘧啶)5-Fu的遮蔽物质，在体内需要经过肝微粒体的药物代谢P450活化后被转变为5-Fu才起作用的“潜伏”型的药物。5-Fu主要在细胞内转化成5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸发挥作用，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧脲苷酸甲转换成脱氧胸苷酸从而影响DNA的合成；同时也可能转化为5-FuDR(5氟脲嘧啶核苷)后渗入RNA中干扰蛋白质合成，从而达到杀伤癌细胞作用。由于喃氟啶粘膜吸收良好，在体内缓慢放出5-Fu，于血液中药物浓度持续较久，半衰期为10-12小时且毒性较低。

所述阿托品系M-胆硷受体阻断药，能松驰胃肠道平滑机，尤其对痉挛状态的松驰作用尤为明显。

所述诺氟沙星主要作用于细菌的DNA促旋酶，使细菌DNA曲旋状开袭，从而干扰DNA的复制、转录、重组，迅速抑制细菌的生长、繁殖，杀死细菌，对大肠杆菌、痢疾杆菌，变形杆菌、绿脓杆菌等革兰氏阳性菌有高度抗菌活性，口服及粘膜吸收迅速，半衰期为4小时，在体内几乎不被代谢，80-90％以原形由尿排泄，10-20％粪便排泄，连续用药无毒、副作用，可用于预防和治疗肿瘤局部的感染。

所述云南白药主要成份是：三七、麝香、草乌，具有良好活血、消肿、止血、止痛之功效，主要用于控制肿瘤所致的疼痛，出血和周围组织肿胀。

所述三七有活血散淤、消肿止血、止痛之功效，尤其对瘀滞疼痛、止血功效颇为显著，具有“止血不留瘀”的特点，适用于肿瘤而致的便血。

本发明的治疗直结肠癌的药物组合物的制备方法包括取聚乙二醇1000和聚乙二醇4000，置水浴上加热熔化，搅拌均匀后将温度降至45-55℃，加入卡铂、喃氟啶、阿托品、诺氟沙星、三七、云南白药细粉，再进行灌模、凝固、刮平、脱模、包装、即得。

本发明的治疗直结肠癌的药物组合物是一种适宜局部高浓度复合抗癌药物，专用于肛管、直、结肠管，不仅具有粘膜吸收好，组织渗透力强，抗癌效果明显，而且兼有止血、解痉、镇痛、消炎功效，使病人的便血、腹痛，里急后重等症状得到缓解，在治疗癌症的同时，也改善了病人的生存质量；通过肛门介入给药，避免了口服后消化道酸硷及多种消化酶对药物的分解破坏，也避免了静脉给药对全身脏器的毒性作用。临床使用方便，制备方法科学合理，简单易行，经济可靠。

使用时，可以直接将具有强力杀伤癌细胞的抗癌药物放置在大肠肿瘤部位，使肿瘤部位的药物浓度很高，比由口服或静脉给药的浓度高出20-30倍，因此对癌细胞的杀伤力大大增强，而药物对全身的毒性反应则显著减少。

本治疗直结肠癌的药物组合物的临床疗效观察如下：

1996年4月-1997年3月，对100例中晚期直结肠癌进行了随机分组对照研究，其中50例使用一种治疗直结肠癌的药物组合物14天后行手术治疗，另外50例为单纯手术组，两组临床资料基本相同，无明显差异，有可比性。

药粒使用方法：对确认为直、结肠癌病人手术前每天用药一次，通过输送器介入将药粒准确放置在肿瘤部位，放置时间10-12小时，连续使用14天，再行直，结肠癌根治术。

结果：

1、用药后观察：放置药粒时，病人无任何不适感，当天晚上放置，次日早晨解便排泄，连续用药14天病人症状(便血、疼痛、下坠感)均有不同程度缓解，缓解率达86％，其中症状完全消失为48％。

2、药物毒性观察：主要观察用药前、后的肝肾功能，血、尿、常规变化，50例用药组病人在用药1周后，检查肝、肾功能、血、尿常规均无任何变化；用药2周后，仅有3例出现白细胞下降，范围在3.1-3.6×10⁹/L之间，其他检查同用药前，提示药物对机体无明显毒副作用。

3、手术切除率：用药组手术切除率为100％(50/50)，其中根治性切除90％，单纯手术组切除率96％(46/50)，其中根治切除70％(35/50)，P＜0.05，提高用药组的手术切除率高于单纯手术组。

4、术后病理检查：

①原发病灶缩小情况，用药组术后切除标本显示原发病灶显著缩小，缩小一半以上者占46％(23/50)；单纯手术组无变化0％(0/50)，结果说明用药组疗效显著提高，有明显差异，P＜0.001。

②显微镜检查：用药组肿瘤大部分变性坏死者占24％(12/50)，单纯手术组则无明显的癌细胞坏死现象，P＜0.01。肠系膜淋巴结转移率：用药组为12％(6/50)，而手术组高达36％(18/50)，P＜0.05；肠系膜血管受浸润率；用药组为6％(3/50)，而手术组为24％(12/50)，P＜0.05。

5生存率：用药组1、2、3年生存率分别为100％(50/50)，96％(48/50)和90％(45/50)；手术组分别为96％(47/50)，80％(40/50)和70％(35/50)，结果显示用药组1、2、3年生存率均高于手术组，其中3年生存率有统计学意义，P＜0.05。

长期生存率仍在继续观察随访中。

结论：

1、手术前使用一种治疗直结肠癌的药物组合物的中晚期直、结肠癌病人，手术切除率高于单纯手术组。

2、术后病理检查显示，用药组原发肿瘤均有不同程度缩小，其中缩小一半以上者占46％(37/50)，而手术组肿瘤无变化，P＜0.01，淋巴结转移率及血管受浸率用药组明显低于单纯手术组，提示用药后对肿瘤转移有抑制作用，P＜0.05。

3、3年生存率用药组高于手术组，P＜0.05，表明用药组生存率有较大提高。

下面结合实施例进一步描述本发明

实施例一种治疗直结肠癌的药物组合物，它含有卡铂、喃氟啶、阿托品、诺氟沙星、三七、云南白药、浓度为75％的聚乙二醇1000和浓度为25％的聚乙二醇4000，其中所述各成份的重量份数配比为：

卡铂                  100g   喃氟啶             500g

阿托品                20g    诺氟沙星           200g

三七                  500g   云南白药           500g

聚乙二醇1000(75％)    90g   聚乙二醇4000(25％)  90g

制备时，先取浓度为75％的聚乙二醇1000和浓度为25％的聚乙二醇4000，置水浴上加热熔化，搅拌均匀后将温度降至50℃，加入卡铂、喃氟啶、阿托品、诺氟沙星、三七、云南白药细粉，再按栓剂热溶法制成栓剂，即灌模、凝固、刮平、脱模、包装，即制成1000粒成品。

性状为黄色栓剂；用法与用量：直肠、结肠给药，每日一次，每次2g，总量14粒为一疗程。用药时注意定期查血象。

Claims (2)

1、一种治疗直结肠癌的药物组合物，其特征是由下列重量份数的成份配比组成：

卡铂             99.5-100.5份 喃氟啶         499-501份

阿托品           19.9-20.1份  诺氟沙星       199-201份

三七             400-600份    云南白药       400-600份

75％聚乙二醇1000 85-95份    25％聚乙二醇4000 85-95份。

2、如权利要求1所述的治疗直结肠癌的药物组合物的制备方法，其特征是包括取聚乙二醇置水浴上加热熔化后将温度降至45-55℃，加入卡铂、喃氟啶、阿托品、诺氟沙星、三七、云南白药细粉，再进行灌模、凝固、刮平、脱模、包装，即得。