JPS63277621A - 悪性新生物細細胞の処置方法およびその組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、細胞膜を透過するグルコースを抑制する方法
および組成物に関し、具体的には、悪性新生物細胞の成
長を停止でき、これらの細胞が修復したり復活しなりし
ないようにする方法およびそのための組成物に関する０
本発明は、特に、本発明が無ければ致死量と成らない量
のエネルギと抗腫瘍剤へ悪性新生物が晒されて致命的損
傷を受けやすい組み合わせ治療に関する。

［発明の背景］ 研究者らは悪性新生物細胞を普通の細胞から識別できる
生物学的差異を長い間求めてきた。２０世紀の初期に、
Ｗａｒｂｕｒｇの研究（ＴｈｅＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ　
　ｏｆ　　Ｔｕｍｏｒｓ。

Ｒｉｃｈａｒｄ　　Ｒ，Ｓｍ１ｔｈ会社、ニューヨーク
、　１９３１）は、癌細胞がグルコースを代謝する方法
の相違に注目していた。Ｐａ５ｔｅｕｒが発展させた概
念を使って、Ｗａｒｂｕｒｇは癌細胞が醗酵するのに対
し、正常な細胞は呼吸すると考えた。Ｗａｒｂｕｒｇが
発展させた議論は、急速に発展する悪性新生物細胞の大
部分の特性を示す様であった。腫瘍の代謝がＷａｒｂｕ
ｒｇの基準に厳格に合わない事例は、カヘキシーと広い
転移による死を生じない極めて成長の遅い癌に限られる
。

しかし、細胞中のエネルギ代謝の規制に関し最近知得し
たところのものは、Ｗａｒｂｕｒｇに知られていなかっ
た０例えば、Ｃｒａｂｔｒｅｅ効果（解糖による呼吸の
抑制）が実際には全ての細胞に認められる（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍａ　　ｅｔ　　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　　Ａｃｔａ
　　５９１：２０９゜１９８０）。グルコースが欠乏し
ている悪性新生物細胞の嫌気性懸濁にグルコースを添加
すると、呼吸と解糖が激しく起きて、乳酸塩を生成し、
呼吸と解糖を抑制して、グルコースの添加前の値より低
い値にする。

細胞内に形成される乳酸塩の品質を制限するグルコース
代謝の速度制限因子は、グルコースが細胞膜を透過する
速度からは独立していることが分かった。これは、癌細
胞の生物学的欠陥が醗酵や呼吸にあるのではなく、−次
欠陥はグルコースが細胞膜を透過する速度の増大である
ことを示す。

これは、透過機構の強化あるいは細胞壁の膜内にあるグ
ルコース透過の受容器場の実際の強化のいずれかに関す
るに違いない、多数の受容器場に負うところが大きいと
いう後者の説明が極めて有力である。

グルコースが細胞を透過する速度は細胞の成長ポテンシ
ャルに深く関係していることが分かった。

グルコースは合成に関するエネルギ需要の要件であり、
またマクロ分子の合成の実際の構造要件でもある（Ｊ　
　Ｎａｔ　　Ｃａｎ　　Ｉｎｓ、３２：３゜１９７９年
１月）、悪性新生物細胞がグルコースの透過を著しく強
化するから、普通の細胞よりもグルコースの透過を妨げ
る薬剤に対し驚くほど敏感である。悪性新生物細胞の異
常な炭化水素代謝の大きさが、急速に成長する腫瘍と宿
主である正常な細胞との間で進展するグルコースの競争
を増加する。Ｗａｒｂｕｒｇは、腫瘍細胞の解糖が非常
に急速で糖尿病患者の血糖を減らすことがあると述べて
いる１例えば、急速に進展する肉腫のある鼠の血糖濃度
は、腫瘍／体の重量比率が約０゜１５に成るまでは正常
である。０．３１より大きくなると、低血糖症が起きる
。腫ｆｌｆＩ／体の重量比率が高いと、肝臓グリコーゲ
ンが減る。乳酸塩からの糖新生は内因性アラニンからの
自家糖新生の３０倍にもなる（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ
、　　４０：１６９９、１９８０）、急速に進展する悪
性新生物病患者から同様な傾向が見られた（Ｃａｎ’ｃ
ｅｒ　　Ｒｅｓ、　　３９：１９６８、　１９７９゜Ｃ
ａｎｃｅｒ　　１９７４）、明らかに、癌の隔離グルコ
ースと癌患者のグルコース利用は極めて高い、悪性新生
物腫瘍がグルコースを代謝する高い可能性はグルコース
トラップと言う呼称を生んだほどである（Ａｃｔａ　　
Ｃｈｉｒ　　５ｃａｎ［５ｕｐｐｌ］４９８：　１４１
．　１９８０）。

悪性新生物病患者の過剰なグルコースのターンオーバ（
ｔｕｒｎｏｖｅｒ）で、癌悪液質におけるグルコース代
謝の役割が脚光を浴びるようになっな、グルコースの嫌
気性代謝は、循環血液への乳酸塩の解放の原因になる。

循環血液で乳酸が肝臓に生体膜通過される。肝臓は、乳
酸をグルコースに変え、コリサイクルを完成する。乳酸
をグルコースに変えることは、エネルギの浪費となり、
エネルギ支出の１０％増大となると推定される（Ｃａｎ
ｃｅｒ　　Ｒｅｓ、３７：２３３６．　　１９７７）、
乳酸塩の生成は癌患者には過剰となり、肝臓生理機能の
損傷と共に、また広範囲な転移と共に、乳酸アシド−シ
スが起きる可能性がある。

（Ｃａｃｎｃｅｒ　　４７：２０２６．　　１９８１）
厳しい炭化水素排出で、過剰の糖新生が生じて患者の体
力を消耗する（ＳＡ　　Ｍｅｄ　　Ｊ、　　５９：５１
８、　　１９８１）（Ａｎｎ　　ＮＹ　　ＡｃａｄＳｃ
ｉ、　　７２：１０３．　　１９８０）。

グルコースから合成されるグリコーゲンは癌細胞に多量
に蓄積される（Ｃａｎｃｅｒ　　１９：９８、　１９８
０）；　　Ｌかし、組織成長の指数相の間、グリコーゲ
ンの量は減る６例えば、脳腫瘍のグリコーゲン含有量は
小型呻乳動物脳の５倍となる（Ｊ、　　　Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ、　　　２９：９５９．　　１９７７）、この事
は、グルコースの１体膜通過の増大が急速成長の癌細胞
の重要要件であるという概念の裏付けとなる。遅い成長
の腫瘍は、グルコースの使用速度が速い急成長の腫瘍よ
りグリコーゲン含有量が多い（Ｃａｎ、　　Ｒｅｓ。

４１：１１６５．　　１９８１）、これらのことが、癌
細胞は正常な細胞より速くグルコースを輸送すると言う
概念を裏付ける。

これらのエネルギ関連の発見で、成長する癌細胞のグル
コース代謝が癌成長の制御機構として注目された。ロニ
ダマイン（Ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）が尿腫瘍細胞内嫌気
性解糖の選択的抑制剤として発見された（Ｊ　　Ｎａｔ
　　Ｃａｎ　　Ｉｎｓ、　　６６：４９７．　１９８１
）、Ｄａｃｔｙｌｉｒｉｎが、悪性新生物細胞内で機能
するエネルギ放出炭化水素機構に影響するので、抗癌効
果を有する有力な抗生物質である（Ｃａｎ　　Ｒｅｓ、
　　３９：４２４２、　１９７９年１０月）。

及咀Ω脱朋 本発明では、悪性新生物細胞ヘグルコースが入らないよ
うにして、悪性新生物細胞が化学療法、放射線、熱、無
酸素症の損傷効果に対して敏感に成るように、細胞の修
復や成長を押さえる事により、哺乳動物の癌や肉腫のよ
うな悪性新生物細胞を処置する方法と組成物を提供する
。

グルコースが悪性新生物細胞に入ることは、有効量のフ
ロリジン（ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）、そのグルコナイド（
ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ　　ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）、４
−デキオシフロレチン（ｄｅｏｘｙｐｈｌｏｒｅｔｉｎ
）−２−Ｄ−グルコシド、フロレティン（ｐｈｌｏｒｅ
ｔｉｎ）、シトカラシン（ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ）
Ｂ、あるいはこれらの組み合わせ、あるいはこれらの組
み合わせとロニダマイン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）やブ
レオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）やミトマイシン（
ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）Ｃ等の化学療法剤との組み合わせ
の投薬で抑制される。フロレティンはフロリジン分子の
アグルコン（ａｇｕｌｃｏｎｅ）部分で、細胞中のグル
コースの生体膜通過を妨げる。フロリジンに比較してフ
ロレテインに対する組織の応答は異なる０例えば、フロ
リジンは、腎臓細管や腸粘膜を通る通過を強く妨げる点
では、フロリジンより有効である。一方、フロレティン
は、赤血球をグルコースが通過するのを妨げるのにはフ
ロリジンより有効である。フロレティンが非ナトリウム
依存グルコースの生体膜通過を妨げるのにはフロリジン
より有効であると仮定された。腎臓細管細胞と腸粘膜を
グルコースが通過することはナトリウムに依存する。ナ
トリウムの生体膜通過が阻止されると、グルコースの生
体膜通過はフロリジンによって阻止されない、多くの組
織が両方の受容器官を発揮する０例えば、血液脳バリヤ
（ｂａｒｒｉｅｒ）の毛細管内皮にはナトリウム依存お
よびナトリウム非依存の生体膜通過場がある０組織には
この様に受容器官の型が混合している０画成分ともグル
コースの生体膜通過を阻止するが、ナトリウム非依存の
場ではフロリジンの濃度が高い、有害性が低いこと、フ
ロリジンがより水溶性であるから、生体膜通過の点では
フロレティンが活性であるという事実があっても、フロ
リジンが選ばれていた。これは、また、腎臓のグルコー
ス生体膜通過の完全な阻止を示す量以上にフロリジンが
投薬された原因でもある。

フロレティンに関する研究では、フロレティンのもっと
水溶性の派生体の中に医学的効果を失わないで可能なも
のがあると言う研究がある。

これらの組成物は悪性新生物細胞の膜をグルコースが通
過するのを妨げるのに特に有効である。

従って、特に科学療法、放射線治療法、熱治療法、など
の技術と併用するとき癌の成長を抑制する。

本発明の医学組成物は、フロリジン、そのグルコナイド
、チトカラシンーＢ、４−デオキシクロレチン２−Ｄ−
グルコースからなり、特に医学的に受は入れられるキャ
リヤを含む、これらの組成物は固体でも液体でもよく、
錠剤、カプセル、シロップ、注射など最近に医学的に使
われている形態で利用できる。吸収されにくいから、本
発明の組成物は、１／２規定下剤用塩等の適当なキャリ
ヤに溶かして非経口的に投薬するのが良い、経口で可能
なキャリヤは炭酸カルシウム、澱粉、乳糖。

タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、水
溶性アルコールグリコール、あるいは、油溶液や懸濁液
である。

腫瘍細胞のグルコース束縛場を飽和するには十分な７０
リジンやその類似物が必要であるが、過剰に投薬しても
尿に排泄されるだけである。

癌成長を阻止するのに必要な量は患者がその生物検定と
して反応するから容易に決定できる。腫瘍細胞をグルコ
ースに対し不透過にする濃度は、体内の他の正常な細胞
も不透過にする。グルコースの生体膜通過が阻止される
程度は庫内のグルコースを測定して決定できる。尿は腎
糸球体の一過作用でできる。腎糸球体の済逸物は蛋白を
除いて全ての血液成分を有する。腎糸球体を逸物は腎臓
細管を通過するから、基部の細管はグルコースを再吸収
する。従って、正常な尿は再吸収に障害がでるまでは、
あるいはグルコースの血液濃度が糖尿病調合薬のように
グルコースを吸収する腎臓細管の能力を越えるまでは、
グルコースを含まない。

グルコースが細胞に入るのを防止するのに適当な量であ
れば、基部細管の細胞がグルコースを吸収することは無
く、従って、糖尿が出る。４ＩＩｌ胞内へのグルコース
の吸収が全体的に阻止されると、尿の水吸収の程度によ
って変わるが、血清中の濃度と同じグルコースが庫内に
現れる６本発明の組成物の正しい投薬量はグルコースの
クリアランスを測定して決められる。これは、１２５ｃ
ｃ／分に近く、キシロース（ｘｙ　Ｉ　ｏ　ｓ　ｅ　）
やイヌリン（ｉｎｕｌｉｎ）のクリアランスにほぼ等し
い。

クリアランスチ ランスよりわずかに高いだけであるから、良い等個物で
ある。

臨床実験によれば、本発明の組成物は、細胞内へのグル
コースの進入を完全に抑止するために７０リジン化の後
の維持投薬として１時間当たり体１キロに付き１ｍｇの
割合で連続的に滴下で投薬するのが良い、管状細胞がグ
ルコースを吸収出来ないことで分かるように患者の完全
なフロリジン化の為に、体１−１ｒロ当たり４〜６ｍｇ
の最初の投薬が通常は好ましい、これは、ｔｏ分毎に与
えるようにゆっくり行う、効果の持続は、静脈注射で一
回で投薬しなとき、１時間〜１時間半である。

経口治療では、投薬量が便中に多く現れる。腎臓へのグ
ルコースの再吸収が完全に阻止されることは、投薬後に
グルコースのクリアランスをキシロースのクリアランス
と比較すれば決定できる。

キシロースのグリアランスはキシロースの血液内濃度を
取って、時間内に分泌したキシロースの量を測定して、
プラズマ濃度と収集時間（分）で割って決められる。こ
れで、毎分どの位（ｃｃ）のキシロースが完全にクリア
ランスできるかが分かる。キシロースは非代謝砂糖で腎
臓細管に吸収されない、グルコースが細胞に入ることを
完全に阻止したら、グルコースとキシロースのクリアラ
ンスはほとんど等しくなる。イヌリンやソルビトール（
ｓｏｒｂ　ｉ　ｔｏ　１　）のような他の物質もキシロ
ースの代わりに使用できる。

患者が完全にフロリジン化したら、グルコースのクリア
ランスは毎分１２５ｃｃに近づく、これは、分泌したグ
ルコースの量を測定し、血清グルコースの濃度と尿を集
める時間（分）で割って、得られる。尿と血清のグルコ
ースの濃度は相互に近付くが、尿の濃度は常に高い、但
し、透過排尿過多が生じて、細管の透過作用が無くなっ
たためにグルコースの高い濃度で起きる可能性のある細
管からの水吸収の最低時には異なる。腎糸球体で一過さ
れて、分泌しないあるいは細管で吸収されない物質（イ
ヌリンやキシロース）にグルコースのクリアランスが同
じときは、グルコースの利用は完全に阻止される。　　
　゛ 一般に、フロリジンやその誘導体の投薬量が体の１キロ
当たり約２００〜１０００ｍｇの時多くの患者に適量で
あると分かった。この物質は非毒性で、急速に尿から排
出されるがら、過剰のフロリジンの使用も大丈夫な者も
いる。７０リジンの効果は、グルコースの受容器置場の
全てを阻止する細胞外流体の臨界濃度によってきまる。

組成物は化学療法あるいは熱や放射線の放射療法あるい
は化学治療薬の合間に一般に投薬される。

熱治療は放射周波数熱治療の形で与えられる。治療の前
２４時間にわたって完全にフロリジン化すると、細胞グ
リコーゲンレベルを下げ、治療法をもっと有効にする。

これは血液のグルコース濃度を低いレベルに下げ、細胞
グルコースの全部あるいは一部を消耗するのに十分であ
る。グルコースが癌細胞に入るのを防止することは、患
者に熱治療、化学療法、放射療法を２４時間続けると、
さらに有効になる。患者の塩分の消耗を注意深く観察す
る必要がある。何かの理由で治療を止めるときは、グル
コースの注入で補えば良い。

本発明による有効処置には必要ないが、フロリジンやそ
の誘導体あるいは類似物の有効性は、ロニダマイン（ｌ
ｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、プレマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃ
ｉｎ）、ミトマイシン（ｍｙｔｏｍｙｃ　ｉ　ｎ）など
の科学療法剤を患者の体の１キロ当たり５０〜５００ｍ
ｇ含有させると強化できる。

フロリジンのＩＶ注入では、９５％エチルアルコールの
２０ｃｃに１０グラムのフロリジンまたは指定類似物を
溶かして、９３０ｃｃの０．５規定塩化ナトリウムを暖
かいあるいは熱い状態で混ぜて、これに１アンプルのナ
トリウム炭酸水素塩（５０ｍｌのＨ２０中５０ｍｇ）を
加えた。この混合物はフロリジンが完全に溶けるように
暖かくするように加熱する必要があるかもしれない、最
初の一部を投薬しな後、体重により時間当たり１０〜１
５ｃｃのゆっくりした注入にする。

特定の治療に制限しないが、フロリジンやフロレティン
やそれらの類似物や誘導体は、生体膜通過場のグルコー
ス拘束場（ｂｉｎｄｉｎｇ　　５ｉｔｅ）へのグルコシ
ルユニットの取り付けで細胞に作用し、フロリジン化は
グルコース場の入口の近くの細胞拘束場への親和性が高
いと推定される０強い親和性を有する場にアグルコンユ
ニットが付くが、グルコースは酵素の場を占める（ＪＰ
ｈｙｓｉｌ　　１６９：２２９，１９６３）、フロリジ
ンは受容器置場から容易に解離し、そのグルコース生体
膜通過に対する効果は長続きしない。

グルコースの競争的抑制剤でもあるから、高濃度のグル
コースはフロリジンを拘束場から離す傾向にある０分子
のアグルコン部分は細胞の表面に付いて、細胞の内部よ
り表面に作用する（Ｈａｒｖｅｙ　　Ｌｅｃｔｕｒｅｓ
　　５９；５３．　　１９６１）。

インシュリンとグルコースは細胞膜を通過するグルコー
スの生体膜通過を強化する。これらの投薬で隔膜のよう
な筋肉組織のグリコーゲンの濃度を増大する。グリコー
ゲンのインシュリンやグルコースの刺激による増大は、
フロリジンの生体内あるいはガラス器内の投薬で防止で
きる　（Ｈａｒｖｅｙ　　Ｌｅｃｔｕｒｅ　　５６；６
３　１９６１）、これはフロリジンがグルコースの細胞
内侵入を妨げる強い証拠である。腎臓細管細胞への侵入
阻止はフロリジン化した動物や人のグルコスリア（ｇｕ
、１ｕｃｏｓｕｒｉａ）に至る０人のグルコースの排泄
に対するフロリジンの作用は他の低級動物のそれと同じ
である（Ｊ　　Ｃ１１ｎ　　Ｉｎｖｅｓｔ、　　　１２
：１０８３，１９３３）、フロリジンは相対的に非毒性
で、非口径であるいは水で口から投薬された０口からは
１５グラムもの高い投薬量であった（Ｊ　　Ｃ１１ｎ　
　Ｉｎｖｅｓｔ。

１３；７４９．　１９３４）、人には静脈注射であるい
は皮下注射投薬された。フロリジンがグルコースの腎臓
細管細胞への侵入を阻止すると、グルコスリア（ｇｕｌ
ｕｃｏｓｕｒｉａ）を生じるが、グルコースの腸の粘膜
細胞への侵入も阻止するので、腸からの吸収が妨げられ
、糖が便に存在する。

本発明では、フロリジン、５−チオ−デーグルコースと
ロニダマイン、あるいはそれらの混合物をスイスねずみ
の背中に移植されたＢｒ１ｉｃｈｄｅｎｏ癌での生体内
観察に研究が向けられた。

これらの腫瘍は前述の組み合わせで薬治療で観察した。

これに、局部腫瘍場の放射線周波数誘電体加熱での局部
的発熱療法を加えることらした。腫瘍の温度は治療中い
ろいろな時間で測定した。腫瘍の中心に熱な対を置いて
３９℃〜４４℃を測定しな、動物は２日にわたり処置し
て犠牲にしな。

腫瘍は後学のために切り取った。フロリジン単独で、そ
れがなければ非致命的な加熱能力を強められ、腫瘍の壊
死を可能とし、ロニダマインなどの化学療法剤の添加は
この効果をわずかに増大した。

熱と共に投薬するフロリジンは極めて破壊的で、フロリ
ジンがないときに動物の癌を殺すために必要な高い致命
的温度を得る必要はない、ロニダマインとフロリジン処
理の動物では腫瘍の破壊は低温で完了した。フロリジン
のみの処理の動物は放射周波数治療法による加熱で完全
な壊死を得た。

正常な筋肉組織に密接に浸透する腫瘍組織が完全に破壊
されたと言う事実にも拘らず、正常な組織の壊死は顕微
鏡検査で見られなかった。

フロリジンは、−次エネルギ源の腫瘍細胞を奪うから、
それ自体あるいは炭水化物代謝に影響する他の成分と組
み合わせて効果がある。この効果は温度の上昇と共に強
化される。５−チオ（ｔｈｔｏ）−グルコースはフロリ
ジンの組織壊死に対する効果を、熱があってもそれだけ
でも、強化しなかった。これは、フロリジンがグルコー
スの細胞内への侵入を阻止し、またチオ・グルコースの
細胞内侵入を阻止し、チオ・グルコースが完全に尿え排
泄されるという事実で説明できる。放射性金子オ・グル
コースが成長下の鼠に投薬されたとき、金子オ・グルコ
ースは脳の中心に濃縮し、動物はまるまると太った。こ
の中心の破壊で、鼠は食欲異状高進症と成った（Ａｍ　
　Ｊ　　Ｐｈｙｓｉｏ　　２２６；５７４．　１９７４
）、これらの動物にフロリジンを投薬したら、グルコー
スの生体膜通過が阻止され、金ヂオ・グルコースの視床
下部への致命的集中が阻止された。従って、フロリジン
は金チオ・グルコースの視床下部細胞への侵入を阻止す
る（Ｎｕｔｒｉ　　Ｒｅｖｉｅｗ　　３３；２３、　　
１９７５）。

動物テストに加えて、生体内で成長する腫瘍細胞（ｒｎ
ａｓｔｏｍａ）にテストを行った。グルコースの吸収が
阻止されると、組織培養内の細胞の成長は完全に阻止さ
れた。

栄養物なしで熱処理した細胞の生き残りは、栄養物あり
の時に比べて大幅に減り、熱損傷を修復する能力は改善
された。細胞サイクルの状態は栄養物補給と酸素の供給
にも依存する。癌の中心は合成和の細胞のみを有し、癌
組織の充血端は急速に成長し、生活力があった。中央の
高台期の細胞は増殖期の細胞よりも熱破壊に敏感である
（Ｒａｄｉｏｌ　　１１３；２０７．　　１９７４）、
低酸素症の細胞は熱に対しさらに敏感で、熱による細胞
破壊の改善における代謝の役割を示す（Ｒａｄｉｏｌ　
　１１７；４７７）。

グルコースはベントースリン酸回路によるＤＮＡの合成
に重要である（ＳＡ　　Ｍｅｄ　　Ｊ　　５１８頁　１
９８１年４月４日）、リボース−５−リン酸がＤＮＤ、
ＲＮＡ合成に重要であるから、放射や化学療法でＤＮＤ
を損傷したりすると、グルコースの細胞侵入を阻止して
も修復が出来ない。

好気性代謝より嫌気性代謝の効果が小さいから癌細胞へ
のグルコースの生体膜通過が増える。グルコースから引
き出された悪性新生物細胞がＡＴＰレベルを４時間以上
維持できないのに対し、正常な摩田胞はグルコースがな
くてもＡＴＰレベルの維持が容易であるから、悪性新生
物細胞は全体的にグルコース依存である（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ　　ｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ　　Ｂｅｓ　　Ｃｏｍ
ｍ　　８２；７８７、　　１９７８）、異状高温による
損傷の修復は、グルコースの代謝が重要な役割を演する
から、代謝プロセスに全体的に依存する。４４℃での１
時間加熱の２期間で悪性新生物細胞に生じた致命的熱損
傷が定量化された。

１時間の加熱期間に間隔を置かない時に加熱は最も致命
的であった。加熱期間の間の間隔が４時間以上になる（
加熱期間の間を３７℃に戻す）と、この４時間以上も期
間に細胞の代謝プロセスで熱損傷が完全に修復されるか
ら、単一の加熱期間で得られる以上の殺傷効果が得られ
なかった。それでも、加熱期間の間の温度が３７℃でな
く０℃にまで下げられると、熱損傷の修復が押さえられ
、殺傷が連続的２期間加熱と同じになる。これは、熱損
傷の修復に代謝が強く働くことを示す（Ｃａｎｃｅｒ　
　Ｒｅｓ　　３６；１０３５　１９７６）。

細胞に対する化学療法や放射線の損傷はＤＮＤ鎖の単一
または二重の破断で特徴づけられる。この損傷の修復も
グルコースの代謝を必要とする代謝プロセス（Ｒａｄｉ
ｏ　　１２３；４７５　１９７７）である。

フロリジンやその等個物は、グルコースの細胞内への侵
入を阻止して、生活力や代謝を改善し、外力で生じた細
胞の損傷を修復し、致命的に至らない細胞損傷を致命的
損傷に変え、化学療法、放射線療法、熱療法の効果を強
める。

以下の実施例が本発明の臨床効果をさらにはっきり示す
。

Ｘ旌皿１ やせた５７歳の女性が、３年前に切除した十二措腸の肉
種で入院した。患者は黄痕に掛かっており、総胆汁導管
の障害を有していた。腫瘍はボルタ肝臓の周りをデバル
ク（ｄｅｂｕ　Ｉｋ）していて、胆のう空腸造瘤術を施
した。患者は生涯量の放射線と化学療法を与えられた。

患者の病理学報告は平滑筋腫であった。１年の後、膀動
脈領域に腫瘍が再発しな、多量の腹部質量が切除したと
きさらにデバルクが必要であった。

腹部壁、結腸、肝炎領域からさらにデバルクを行った。

腫瘍は外科手術で完全に切除出来なかった。その度に障
害が広がった。患者は再び黄痕になり、デバルクと共に
側腹部切開が行われた。Ｔ管が総菅に置かれ、胃腸吻合
術が行われた。

患者は胆管炎と腹部壁傷の感染の抗生物質で処置された
。患者は、局部加熱で１２〜２４時間連続してフロリジ
ンを与えられた。系統的に４０℃に暖められた。ビンブ
ラスチン（ｖ　ｉ　ｎｂ　ｌ　ａｓｔｉｎ）とミトマイ
シンＣが少量ＩＶに与えられた。腫瘍全体が壊死状態に
なった。壊死した腫瘍が多量に液化され、感染され、Ｘ
線制御で放射線処置したカテーテルで多重の排出を必要
とした。

壊死した腫瘍組織で置き代わった腸壁は排出した大きな
腹腔アブセス（ａｂｃｅｓｓ）と接続していた。今では
、負血症が制御されている。ＣＴスキャナで腫瘍の液化
と六開けの多重領域が発見された。大きな壊死質量で患
者の生存は疑問であったが、患者は支えられて、負血症
制御可能である。

（実施例２） ５１歳の女性が直腸癌の低前部の切開を受けた。

手術のとき、肝炎転移が発見された０手術後、骨盤腔に
放射線を十分に当てた。５ＦＵ、ミトマイシンＣ、ノボ
トローム（ｎｏｖｏｔｒｏｍｅ）を与えられたが、反応
が無かった。フロリジンと化学療法剤が８〜１２時間与
えられた。腫瘍の後退の反応が直ぐにあり、腸の障害は
無かっな。

（実施例３） ５７歳の女性が右の肩甲骨の黒色腫を削除した。

局部的再発と、バラインシジョナル（ｐａｒａｉｎｃｉ
ｓｉｏｎａｌ）黒色腫の局部的感染があった。これはリ
ンパ節と共に除いた。病理学的診断はＣ１ａｒｋレベル
で２つの黒色腫であった。７年後、脳の再発が発見され
た。前菜のに２つの障害が、また頭頂に１つの障害があ
った。放射線処置をしたが反応がなかっな、全ての処置
を放棄して、患者に６０日の命と宣言された。

患者には少量のビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｅｓ　ｔ　
ｉｎ　ｅ　）　＋メチルＣＣＮＵ、フロリジンを５グラ
ム大型丸剤で与えた。ＲＦＴＴで頭に熱を与えた。ＮＭ
Ｒスキャンで障害に５０％の減少があった。脳のＮＭＲ
スキャンは陰性であった。再発があり、処置されたが、
化学療法は省略された。

障害の反応がなく、患者は死んだ。

（実施例４） ４６歳の女性が妊娠中に右足に黒色腫を煩った。

リンパ節切除で主部の切り出しを行った。病理学的報告
によれば、リンパ節は黒色腫に陽性であった。転移が頭
と肺に現れた。患者はビンクリスチンとプレ力ルビゾン
（ｐｒｅｃａｒｂｉｚｏｎｅ）に置かれた。激しい苦痛
が腹部にあり、これは肝臓メッツ（ｍｅ　ｔ　ｓ　）に
出血があったことによる。

フロリジンとデカドロン（ｄｅｃａｄｒｏｎ）の５グラ
ムの大型火剤で処置され、頭へ５０ワツトのＲＦＴＴを
あたえて壊死腫瘍組織からの刺激的反応を下げ、前には
効果のなかった化学療法を行った。ビンクリスチンメチ
ルＣＣＮＵとプロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂｏｚｉｎ
ｅ）を少量始めた。ＣＴスキャンで脳の障害は完全に無
くなった。

肝臓と腹部の病気は増大した。患者は脳の再発でなく肝
臓と腹部の病気で６月に死んだ。

（実施例５） ３８歳の女性の左の脇の下に黒色腫ができた。

それは隣のリンパ節と共に広く切り出しな４リンパ節は
転移には陰性であった。左の肺に多数の節と共に複数の
エフニージョンがあった。５０．０ｍｇ、５ＦＵ、およ
び５ｍｇのミトマイシンＣを胸膜腔内で受けた。１００
ワツトのＲＦＴＴで加熱した。９月に胸から排出した。

同じ処置と１２時間のフロリジンを受けた。過去１１月
腫瘍がない。

（実施例６） ３９歳の女性の胃に障害があり、以前の手術から大きい
腸の孔があった４口から食べ物をとれなかった。８時間
のフロリジン注入の後、障害領域にＲＦＴＴで処置を受
けな、少量の化学療法剤をＩＶで投与した。完全な胃出
口障害が消えた。

今は、十分な食事制限で、孔は自然に閉じた。

（実施例７） 患者は胸の癌で、乳房切開を前に受けていたが、脇の下
に大きい再発があった。−膜化された管（ｖａｓｃｕｒ
ｉｔｙ）の知識が無かったので科学療法を受けないでフ
ロリジンと熱療法のみを受けていた。フロリジンの２．
５ｍｇ大型丸剤を与えられ、脇の下にＲＦＴＴの７５ワ
ツトを受けな。

障害は乾燥し、ＣＴスキャンは陰性だった。

（実施例８） ３４歳の男性が結腸の癌のなめにＳ状結腸と下行結腸の
削除をした。病理学的報告では、血管周辺とリンパ節が
犯され、びまん性腹腔播種（Ｐｅｒｉｏｔｏｎｅａｌ　
　Ｓｅｅｄｉｎｇ）であった、全てのリンパ節を除けな
かった。５ＦＣミトマイシンとフロリジンの大型火剤で
処置した。今は肝臓と腹部ＣＥＡ２，８のＣＴスキャン
では正常である。１年の間腫瘍はない。

（実施例９） ５４歳の女性が胸の癌を切除しており、化学療法とトモ
キシフェン（ｔｏｍｏｘｉｆｅｎ）と局部加熱を受けな
、ＣＴスキャンで脳の４番目の脳室に転移があった。患
者は処置不能と告げられ、最終癌病棟へ送られた。

中庸の温度と、フロリジンとｄｅｃａｄｒｏｎを化学療
法なしで与えた。ＣＴスキャンは陰性で、患者は良好で
ある。

（実施例１０） ６２歳の重役が脳に転移があり胸に腺癌を有していた。

ＣＴおよびＮＭＲスキャンによると、３つの障害がべつ
べつに脳に現れた。脳に放射線を与えたが、反応が無か
った。５ＦＵのミトマイシンと７０リジンを与えた。Ｃ
ＥＡは８．２であった。スキャンは改善され、小さい障
害が１つだけ脳に見られ、２つが消えていた。肺の障害
が消えていた。他の軟質組織転移は無かった。

（実施例１１） 結腸の一次腫瘍が削除された。患者は右の肝炎転移結腸
癌で肝臓を削除した。他の腫瘍は無かった。腸の障害と
腹腔播種（ｐｅｒｉｏｔｏｎｅａｌ　　ｓｅｅｄｉｎｇ
）を再発した。化学療法とフロリジンの度に腸障害の反
応が繰り返された。側腹部切開術と結腸人工肛門造設術
で多量の腫瘍回帰を遅らせた。患者は長く生きている。

（実施例１２） ５６歳の男性が直腸癌を削除した。腹部に３年後に生じ
た再発は大型火剤と熱ミトマイシンと５ＦＵで処置した
。尿管障害から腎臓が停止した。

肝臓の転移と腹部の腫瘍があった。８〜１２時間のフロ
リジンと化学療法を加えて、腫瘍回帰に対処し、尿管障
害が無くなった。

（実施例１３） ７８歳の女性が直腸癌で前部の切開をした。放射線で１
年後に骨盤に再発があった。応答がなくて、腸障害とな
り、側腹部切開術を行った。最終の結腸人工肛門造設術
を行った。肝臓転移が発見された。結腸ぼうこう痩菅に
対し側腹部切開術と内臓削除を行った。内臓削除後のバ
イ第１シは癌陽性であった。フロリジンの投与を８時間
行った。

化学療法と熱が与えられた。バイオプシが陰性になり、
骨盤癌の証拠は見られ無くなった。骨盤バイオプシは陰
性だった。肝臓の転移は安定している。

（実施例１４） 鼻咽頭の癌を放射線と化学療法で処置した。病理学上は
分化の悪い鱗細胞癌であった。障害が首の両側に広がっ
ていた。化学療法が与えられた。

フロリジンが大型火剤で養生の為に与えられた。

極めてゆっくり処置された。化学療法と共に８時間のフ
ロリジンが投与された。腫瘍が８０％減った。

（実施例１５） ５８歳の女性が右の結腸を癌で削除した。癌で腸の壁に
孔が開き、ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　　ｓｅｅｄｔｎｇが
見られた。腫瘍の全てを削除できなかった。ＣＢＡは１
３．９であった０手術後に５ＦＵミトマイシンとフロリ
ジンを中庸の熱で投薬した。最後のＣＴスキャンが腫瘍
陰性で、ＣＢＡは３．０の低いレベルであった。

（実施例１６） ８０歳の女性が左の下脚部に大きな脂肪肉種を有してい
た。下脚部の腫瘍削除が繰り返された。

ミトマイシンＣとｖｉｎｂｌａｓｔｉｎとフロリジンの
投与が行われた。フロリジンが足すなかってので、障害
部内注入し、再吸収を防止するために止血器を適用した
。１＠害が消えて腫瘍の大きさが９０％減少した。熱Ｒ
ＦＴＴと化学療法を繰返す必要であったが、それ以上の
手術は必要でなかった。

（実施例１７） ４８歳の女性が上部ＧＩに不快感を有していた。

彼女は２０年間Ｘ線作業をしていた。調査の側腹部切開
で、腹膜に分化転移のある胃癌が発見された。患者は徐
々に悪くなり、部分的腸障害を起こした。障害部に８〜
１２時間のフロリジンと５ＦＵとミトマイシンＣとＲＦ
ＴＴを受けた。障害が無くなり、テキサスの家に帰った
。６週間後に、他の障害で入院した。処置を繰り返して
、障害が無くなった。処置に対する反応は良かっな。

（実施例１８） ５４歳の太った女性が脳、頭皮、肺に転移副腎層を有し
ていた。数年前に一次腫瘍が削除された。

化学療法が失敗して、死にそうであった。大型火剤で２
グラムのフロリジンがロニダマインＩＶと共に投与され
た。５０〜１００ワツトの誘導ＲＦＴＴで頭に熱を加え
た。腫瘍の壊死が直ちに起き、緊急の神経手術減圧法を
必要とする急性大脳水腫になった。壊死腫瘍が脳から取
り出された。病理学報告では、死んだ腫瘍組織は急性水
腫を起こしていた０頭皮の腫瘍も壊死し、消え、腫瘍の
ない傷跡バイオプシが残った。ＣＴスキャンで脳の腫瘍
が消えたことを確認した。患者は生存しており、良好で
ある。

（実施例１９） ３７歳の女性が大きな肝臓癌になっていた。バイオプシ
でカルチノイド（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ）腫瘍を発見した
が、−次腫瘍の検査では腸内−次腫瘍を発見しなかった
や手術で、腫瘍を完全に削除することは不可能とされた
０手術の前後で多量の化学療法剤が与えられたが、完全
に失敗であった。

患者はフロリジンを大型火剤で与えられ、同時に前に失
敗した化学療法剤とロニダマインが与えられな、しかし
、反応は遅かった、従って、同じ化学療法剤と熱養生で
１２〜２４時間の長期フロリジン投与に切り替えた。長
期のフロリジン投与に反応した。長期の投与はグリコー
ゲンの細胞を減らし、癌細胞の損傷を修復不能としな、
結果は、劇的で、著しい体重増加と強さが回復した。直
接触診とＣＴスキャンによれば、腫瘍の大きさが著しく
減った。

前述の実施例は、患者の処置を示す医学記録から取った
フロリジン処置に関する。好適な実施例を示したが、発
明の範囲内でいろいろな変化を付けられることは言うま
でもない、。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）フロリジン（ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）、フロレティ
   ン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）、フロリジングルコロナイド
   （ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ　ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）、４
   −ヂオキシフロレチン（ｄｅｏｘｙｐｈｌｏｒｅｔｉｎ
   ）−２−Ｄ−グルコース、及びシトカラシン（ｃｙｔｏ
   ｃｈａｌａｓｉｎ）−Ｂからなる群から選ばれた１種以
   上の化合物の有効量を投薬することからなる、悪性新生
   物細胞へのグルコース生体膜通過を阻止する方法 （２）フロリジン（ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）、フロレティ
   ン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）、フロリジングルコロナイド
   （ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ　ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）、４
   −ヂオキシフロレチン（ｄｅｏｘｙｐｈｌｏｒｅｔｉｎ
   ）−２−Ｄ−グルコース、及びシトカラシン（ｃｙｔｏ
   ｃｈａｌａｓｉｎ）−Ｂからなる群から選ばれた１種以
   上の化合物の有効量を投薬して、グルコースの細胞への
   生体膜通過を阻止することからなる、悪性新生物細胞の
   処置方法 （３）グルコースの細胞への生体膜通過を阻止するのに
   有効な１種以上の化合物を投薬し、同時に化学治療法、
   熱治療法や放射線治療法の形の補助治療法を細胞に適用
   することからなる、悪性新生物細胞の処置方法 （４）グルコースの細胞への生体膜通過を阻止するのに
   有効な１種以上の化合物からなる、悪性新生物細胞の処
   置の為の化合物 （５）フロリジン（ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）、フロレティ
   ン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）、フロリジングルコロナイド
   （ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ　ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）、４
   −ヂオキシフロレチン（ｄｅｏｘｙｐｈｌｏｒｅｔｉｎ
   ）−２−Ｄ−グルコース、及びシトカラシン（ｃｙｔｏ
   ｃｈａｌａｓｉｎ）−Ｂからなる群から選ばれた１種以
   上の化合物からなる、グルコースの細胞への生体膜通過
   を阻止する化合物 （６）前記化合物が、ロニダマイン（ｌｏｎｉｄａｍｉ
   ｎｅ）、ブレマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ミトマ
   イシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、５−フルオロウラシル
   （ｆｌｕｒｏｕｒｉｃｉｌ）、シスプラチヌム（ｃｙｓ
   ｐｌａｔｉｎｕｍ）からなる群から選ばれた化学療法剤
   と組み合わせて投薬される請求項４または５記載の化合
   物 （７）前記化合物が、人体のキログラム当たり２００〜
   １０００ｍｇの全体量で投薬される請求項４〜６のいず
   れかに記載の化合物 （８）前記化合物が点滴で投薬される請求項４〜７いず
   れかに記載の化合物 （９）前記化合物が、最初に細胞へのグルコースの生体
   膜通過を阻止するのに十分な量で投薬され、続いて連続
   的維持投薬を行う請求項４〜７のいずれかに記載の化合
   物 （１０）前記最初の投薬が人体のキログラム当たり約４
   〜６ｍｇで、前記維持投薬が人体のキログラム当たり約
   １ｍｇである請求項９記載の化合物（１１）前記化合物
   の投薬が、化学治療法、熱治療法や放射線治療法の形の
   補助治療法を細胞に適用するのと同時に行う請求項４〜
   １０のいずれかに記載の化合物 （１２）化学治療法、熱治療法や放射線治療法の形の補
   助治療法を細胞に適用しつつ、ロニダマイン（ｌｏｎｉ
   ｄａｍｉｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ
   ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）からなる群か
   ら選ばれた１種以上の補助化合物と組み合わせて、フロ
   リジン（ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ）とフロレティン（ｐｈｌ
   ｏｒｅｔｉｎ）からなる群から選ばれた１種以上の化合
   物を悪性新生物細胞へのグルコース生体膜通過を阻止す
   るの為の有効量を投薬するようにした、請求項４〜１１
   のいずれかに記載の化合物 （１３）前記化合物が人体のキログラム当たり２００〜
   １０００ｍｇ以上の有効量で投薬され、補助化合物が人
   の体のキログラム当たり５０〜５００ｍｇの量で投薬さ
   れるようになっている請求項１２記載の化合物 （１４）細胞へのグルコースの生体膜通過を阻止する有
   効量のフロレティンを投薬し、同時に細胞を熱治療する
   請求項４〜１１のいずれかに記載の化合物 （１５）フロレティンの投薬がロニダマイン（ｌｏｎｉ
   ｄａｍｉｎｅ）、ブレマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）
   、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、５−フルオロ
   ウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒｉｃｉｌ）、シスプラチヌム
   （ｃｙｓｐｌａｔｉｎｕｍ）からなる群から選ばれた化
   学療法剤と組み合わせて行われる請求項１４記載の化合
   物 （１６）１種以上の化合物を治療に有効な１種以上の補
   助的化合物と共に投薬し、同時に化学治療法、熱治療法
   や放射線治療法の形の補助治療法を細胞に適用するよう
   にした請求項４〜１５のいずれかに記載の化合物 （１７）悪性新生物細胞の処置のための医薬を製造する
   請求項４〜１６のいずれかに記載の化合物の使用法 （１８）請求項４〜１６のいずれかに記載の化合物から
   なる悪性新生物細胞の処置に使用する医薬