CN114288316B - 四面体框架核酸在制备治疗胰腺炎的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了四面体框架核酸在治疗胰腺炎的药物中的用途。所述四面体框架核酸由4条单链DNA经碱基互补配对形成；所述4条单链DNA的序列分别一对一地选自SEQ ID NO.1～4的所述序列。四面体框架核酸在重症急性胰腺炎的治疗中展现出出色的抗炎和抗细胞凋亡能力，减轻新发重症急性胰腺炎及其引起的多器官损伤，是一种安全、有效的临床选择，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及四面体框架核酸在治疗胰腺炎的药物中的用途。
背景技术
急性胰腺炎(AP)是胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应，是最常见的炎症性疾病之一，临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点，确诊患者死亡率超过5％。 AP多分为轻症和重症，轻症急性胰腺炎临床多见，以胰腺水肿为主，病情常呈自限性，预后良好。约20％的AP在短时间内会发展为重症急性胰腺炎 (SAP)，并伴有胰腺组织损伤和坏死。更糟糕的是，SAP最终导致人体多器官衰竭，主要影响肺、肝和肾，病死率高，严重威胁患者生命。
SAP病因不明，目前也尚无特效药物及规范指导性治疗方法，多采用综合治疗、因病施治、适时选择手术仍然是所首选的临床策略。具体地，SAP 患者需要禁食水，给予消炎、营养支持、胃肠减压、抑制胰酶分泌等对症支持治疗；如果情况恶化，患者需要在重症监护病房住院，并获得重要的生命支持。
然而，现有的治疗方法往往难以在抗炎症的同时治疗SAP造成的多器官损伤，而且部分药物例如抗生素类药物进行的治疗，往往副作用较大，可编辑性差，若出现耐药性，难以进一步调整升级。
因此，开发能够治疗SAP并同时治疗多器官损伤的，可编辑性强、灵活性高的新药物，具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供四面体框架核酸在治疗急性胰腺炎的药物中的用途。
本发明提供了四面体框架核酸在治疗胰腺炎的药物中的用途，所述四面体框架核酸由4条单链DNA经碱基互补配对形成；所述4条单链DNA的序列分别一对一地选自SEQ IDNO.1～4的所述序列。
进一步地，上述四面体框架核酸由如下方法制备而成：将四面体框架核酸的4条单链DNA置于足以使其变性的温度下维持10min以上，再将温度降低到2～8℃维持20min以上。
更进一步地，上述四面体框架核酸由如下方法制备而成：将DNA四面体的4条单链置于95℃下维持10min，再将温度降低到4℃维持20min以上。
进一步地，上述药物是治疗急性胰腺炎的药物。
更进一步地，上述药物是减轻胰腺炎症、出血和/或水肿的药物。
更进一步地，上述药物是治疗重症急性胰腺炎的药物。
更进一步地，上述药物是治疗重症急性胰腺炎并发的脏器损伤的药物。
更进一步地，上述药物是减轻治疗重症急性胰腺炎并发的肝脏、肾脏和/ 或肺的炎症、出血和/或水肿药物。
更进一步地，上述药物是抑制症急性胰腺炎导致的胰腺、肝脏、肾脏和/ 或肺细胞凋亡的药物。
本发明的有益效果：四面体框架核酸在重症急性胰腺炎的治疗中展现出出色的抗炎和抗细胞凋亡能力，能够有效减轻新发重症急性胰腺炎及其引起的多器官损伤，是一种安全、有效的临床选择，具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是四面体框架核酸及其单链的PAGE电泳图。
图2是四面体框架核酸及其单链的毛细管电泳图。
图3是四面体框架核酸的粒径图。
图4是四面体框架核酸的Zeta电位图。
图5是四面体框架核酸的透射电镜图。
图6是(a)本发明急性胰腺炎小鼠模型构建与给药示意图；(b)正常对照组小鼠(SO)、急性胰腺炎模型对照组小鼠(Saline)和给予本发明四面体框架核酸治疗组的小鼠(tFNAs)的存活率、死亡率统计。
图7是各组小鼠胰腺H&E(a)染色结果和(b)统计结果；胰腺细胞免疫荧光(c)染色结果和(d)统计结果。
图8是各组小鼠肺的H&E(a)染色结果和(b)统计结果；肝脏的H&E (c)染色结果和(d)统计结果；肾脏的H&E(e)染色结果和(f)统计结果。
图9是各组小鼠肺细胞免疫荧光的(a)染色结果和(b)统计结果；肝脏细胞免疫荧光的(c)染色结果和(d)统计结果；肾脏细胞免疫荧光的(e) 染色结果和(f)统计结果。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、四面体框架核酸的合成
将四条DNA单链(S1、S2、S3、S4)溶解于TM Buffer(10mM Tris-HCl, 50mM MgCl2,pH＝8.0)中，四条DNA单链的终浓度为1μM，充分混合，迅速加热至95℃保持10分钟，之后迅速降温至4℃并维持20分钟以上，即可得到四面体框架核酸tFNAs。
四条单链的序列如下：
合成后的四面体框架核酸，PAGE凝胶电泳(图1)和毛细管电泳(图2) 可见四面体骨架核酸大小约为180KD，可认为四面体框架核酸已成功合成。四面体粒径大小约为20.12nm(图3)，电位为-6.29mV(图4)。使用透射电镜观察，镜下可见特征的四面体结构(图5)。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、四面体框架核酸对急性胰腺炎模型的治疗效果
1、实验方法
(1)购入C57BL/6小鼠(雄性，6-8周，22±2g)，用标准饲料和无菌水喂养，并在实验室条件下饲养1周进行适应性喂养。
(2)实验开始前，小鼠禁食12小时。本采用微量泵将2％牛磺胆酸钠 (美国西格玛)注入胆胰管诱发SAP。
(3)21只小鼠随机分为生理盐水(Saline)组、tFNAs组和假手术(SO) 组。在tFNAs治疗组中，小鼠在SAP诱导后30分钟和60分钟分别通过尾部静脉注射两次tFNAs(125nM，100ul)。同时，在SAP诱导后30和60分钟，生理盐水组小鼠每次也给予等量的生理盐水溶液。假手术组小鼠只接受假手术，不进行任何额外治疗，作为阴性对照(示意图见图6a)。
(4)术后24h处死三组小鼠。采集血液样本，采集胰腺、肝脏、肺和肾脏等不同器官进行进一步分析。
(5)对胰腺、肝脏、肺和肾脏HE染色，和免疫荧光染色。
2、实验结果
(1)经过统计，注射了tFNAs治疗的小鼠，只有50％的死亡率，而Saline 组有100％的死亡率(图6b)，即tFNAs显著降低了SAP小鼠的死亡率。
(2)通过胰腺H&E染色结果，可以看出tFNAs组的胰腺出血、炎症和水肿等情况得到恢复(图7a,b)。根据免疫荧光结果，tFNAs组胰腺中凋亡细胞明显减少(图7c)。
(3)肝脏、肺和肾脏的H&E染色结果与胰腺类似，可以看出tFNAs治疗后肝脏、肺和肾脏等各个器官中的炎症、出血和水肿等情况都得到了恢复 (图8)。
(5)肝脏、肺和肾脏的免疫荧光结果表示，tFNAs治疗后，各个器官凋亡细胞减少(图9)。
综上，本发明提供了四面体框架核酸在治疗急性胰腺炎的药物中的新用途。四面体框架核酸在重症急性胰腺炎的治疗中展现出出色的抗炎和抗细胞凋亡能力，能够有效减轻新发重症急性胰腺炎及其引起的多器官损伤，是一种安全、有效的临床选择，具有很好的应用前景。
SEQUENCE LISTING
<110> 四川大学
<120> 四面体框架核酸在治疗胰腺炎的药物中的用途
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Claims (6)
1. 四面体框架核酸在制备治疗急性胰腺炎的药物中的用途，其特征在于，所述四面体框架核酸由4条单链DNA经碱基互补配对形成；所述4条单链DNA的序列分别一对一地选自SEQ ID NO.1~4的所述序列；所述四面体框架核酸由如下方法制备而成：
将四面体框架核酸的4条单链置于95℃下维持10min，再将温度降低到4℃维持20min以上。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物是减轻胰腺炎症、出血和/或水肿的药物。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物是治疗重症急性胰腺炎的药物。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物是治疗重症急性胰腺炎并发的脏器损伤的药物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物是减轻治疗重症急性胰腺炎并发的肝脏、肾脏和/或肺的炎症、出血和/或水肿药物。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物是抑制症急性胰腺炎导致的胰腺、肝脏、肾脏和/或肺细胞凋亡的药物。
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Non-Patent Citations (1)
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| "Anti-inflammatory and Antioxidative Effects of Tetrahedral DNA Nanostructures via the Modulation of Macrophage Responses";Qi Zhang等;《ACS Appl. Mater. Interfaces》;20180104;第10卷(第4期);3421-3430 * |
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